FARMACOLOGIA CLINICĂ A VÂRSTELOR EXTREME de Medicina... · Cap. 5 Farmacologia clinică a vârstelor extreme 61 c) Aspecte farmacodinamice în perioada sarcinii Efectul medicamentelor

57

Capitolul 5

FARMACOLOGIA CLINICĂ A VÂRSTELOR EXTREME

5.1. FARMACOLOGIA CLINICĂ PERINATALĂ

5.1.1. INTRODUCERE

Progresele importante în domeniul particularităţilor anatomice şi fiziologice ale organismului în perioada sarcinii, alăptării şi a creşterii rapide infantile au impus reexaminarea regulilor farmacologice la această perioadă a vieţii astfel încât să se limiteze până la dispariţie accidentele induse de administrarea medicamentelor. Pot exista mai multe categorii de circumstanţe în care este necesar să se cunoască dacă administrarea medicamentele este periculoasă pentru organism în aceste perioade biologice.

Una dintre ele este administrarea unui medicament cu potenţial teratogen la persoane care nu ştiu încă de existenţa unei sarcini în primele săptămâni.

O a doua situaţie este intenţia de a păstra o sarcină de către o femeie care suferă de o boală cronică pentru care primeşte o medicaţie de întreţinere şi trebuie să se decidă coexistenţa sarcinii cu medicaţia administrată cu riscuri minime asupra viitorului produs de concepţie.

O a treia situaţie este atunci când pe parcursul unei sarcini cunoscute şi declarate apare o afecţiune acută sau subacută pentru care trebuie să se decidă o medicaţie, uneori, salvatoare a vieţii mamei.

În perioada sarcinii medicamentele pot induce:

− malformaţii incompatibile cu viaţa; − malformaţii compatibile cu viaţa dar care fac ca produsul de concepţie să

fie un candidat pe viaţă la o invaliditate gravă care să necesite asistenţă medicală permanentă;

− malformaţii compatibile cu viaţa cu grad minim/neglijabil de invaliditate;

O problema practică importantă este dificultatea de explora şi identifica în timp util anomaliile induse de medicamente asupra produsului de concepţie. Din acest motiv, orice medicament poate fi considerat periculos pentru perioada gravidităţii până la proba contrarie. Substanţele consumate în scop de agrement, alcoolul, tutunul,

58 Elemente de Farmacologie clinică

sunt dovedite a fi dăunătoare produsului de concepţie şi se recomandă descurajarea celor doi parteneri în a le consuma pe perioada concepţiei sau a mamei pe toată perioada sarcinii.

La fel de important este să se cunoască efectele medicamentelor şi asupra etapei de fertilizare. Astfel, bărbaţii care utilizează agenţi antifungici (griseofulvina) trebuie să evite procreerea în următoarele 6 luni de la încetarea tratamentului iar cei care iau antiandrogeni (finasterid) pentru tratamentul adenomului benign de prostată riscă să conceapă un făt de sex masculin cu malformaţii.

5.1.2. PARTICULARITĂŢI FARMACO-CLINICE ÎN PERIOADA SARCINII a) Particularităţi farmacocinetice feto-placentare

Difuzia medicamentelor prin bariera placentară este mai intensă în primele luni de sarcină decât în ultimul trimestru. În mod obişnuit este vorba despre difuzie pasivă, care se realizează în sensul gradientului de concentraţie, şi foarte rar sunt cazuri de medicamente care traversează bariera placentară prin transport activ. Rata de difuzie depinde de concentraţia fracţiei libere a medicamentului de-o parte şi de alta a membranei placentare şi de capacitatea lui de a traversa fracţia lipidică a membranelor biologice (gradul de liposolubilitate, gradul de ionizare a moleculei de medicament, coeficientul de partiţie lipide/apă). De exemplu, anestezicul general utilizat frecvent în operaţia cezariană, thiopental, are un grad ridicat de liposolubilitate, traversează placenta aproape instantaneu şi poate produce sedare sau apnee la nou născut.

Tabel 5.1 Factorii care influenţează transportul placentar şi efectul medicamentelor asupra fătului

Factori care ţin de circulaţia şi membrana feto-placentară

Factori care ţin de organismul fetal

Factori care ţin de medicamentul administrat

Dinamica fluxului sanguin placentar

Durata de expunere la medicament

Gradul de dezvoltare şi maturizare a placentei

pH-ul sanguin în sângele matern şi fetal

Gradul de dezvoltare şi maturizare funcţională a organismului fetal

Particularităţile circulaţiei fetale

Viteza de difuzie prin placentă Greutatea moleculară a medicamentului Proprietăţi fizico-chimice ale medicamentelor Doza de medicament Gradul de legare de proteinele plasmatice Gradul de distribuţie a medicamentului în diverse ţesuturi (ex. ţesut adipos) Asocieri medicamentoase

Cap. 5 Farmacologia clinică a vârstelor extreme 59

Dimensiunea moleculei de medicament influenţează rata de traversare a membranei placentare. Molecule cu greutate moleculară mai mare de 500-1000 traversează greu placenta. De exemplu, comparativ cu anticoagulantele orale, heparina nu traversează bariera placentară de aceea se preferă atunci când se impune o medicaţie anticoagulantă la gravide.

Diferenţa de pH de cele două părţi ale membranei placentare influenţează traversarea. Sângele fetal este în mod obişnuit la un pH mai coborât decât sângele matern favorizând acumularea substanţelor bazice în partea fetală. Astfel, anestezicele care au în general un caracter bazic manifestă tendinţa de concentrare în sângele fetal. Deoarece lichidul amniotic are un pH de 6,9-7,0 în timp ce pH-ul sângelui matern este de 7,35-7,4 s-a observat o concentrare a substanţelor bazice în acest lichid de unde pot trece la făt crescând concentraţia în sângele şi ţesuturile acestuia.

Specificul circulaţiei fetale afectează nu numai rata de transfer prin placentă ci şi viteza cu care medicamentele ajung la diverse ţesuturi fetale. Astfel, în timpul fazei iniţiale a transferului prin placentă inima fătului va fi expusă la concentraţii ceva mai ridicate în comparaţie cu alte organe fetale. De asemenea, creierul şi extremităţile superioare primesc o concentraţie de oxigen superioară extremităţilor inferioare fapt care susţine ipoteza că la acest nivel se realizează şi o concentraţie iniţială de medicament mai mare decât în alte zone ale organismului fătului.

Placenta posedă o serie de enzime metabolizatoare pentru substanţe endogene cum ar fi hormonii steroizi. Au fost identificate mai multe tipuri de reacţii de oxidare aromatică (hidroxilare, N-dealkilare, demetilare). O parte din aceste enzime sunt implicate şi în metabolizarea şi clerance-ul unor medicamente. Există şi posibilitatea ca metabolizarea unor substanţe (de ex. alcool, benzpiren) la nivel placentar să ducă la formarea unor metabolici toxici/mai activi decât molecula iniţială. Posibilităţile de biotransformare ale placentei se manifestă abia după primul trimestru de sarcină.

Particularităţi ale circulaţiei feto-placentare pot duce la o metabolizare accentuată a medicamentului la nivelul placentei sau al ficatului fetal astfel încât să crească concentraţia metaboliţilor activi/toxici. Medicamentele care au traversat placenta ajung în circulaţia fetală prin vena ombilicală din care aproximativ 40-60% din fluxul sanguin al acestea intra în ficatul fetal (unde suferă un proces parţial de metabolizare) iar restul trece direct în circulaţia sistemică fetală. În plus, o mare cantitate de medicament prezentă în sângele din artera ombilicală ce se întoarce spre placentă poate şunta prin vena ombilicală revenind în ficatul fetal.

Modificări ale fluxului sanguin placentar de către medicamente, cum ar fi betablocantele, pot induce o greutate mică la naştere a produsului de concepţie.

Bariera hemato-encefalică se dezvoltă la produsul de concepţie începând cu al a doua jumătate a perioadei de sarcină. Din acest motiv, medicamentele care se


concentrează în neuroectoderm în prima parte a sarcinii pot induce efecte toxice asupra sistemului nervos fetal.

b) Particularităţi farmacocinetice materne

Efectul medicamentelor la femeia gravidă depinde în cea mai mare parte de modificările parametrilor farmacocinetici ca o consecinţă a modificărilor morfologice şi funcţionale ale organismului în această perioadă fiziologică. Din considerente etice, studiile de farmacocinetică sunt dificil de efectuat la femeia gravidă.

Absorbţia digestivă poate fi modificată la gravide, pe de-o parte, de prezenţa vărsăturilor, care fac aproape impracticabilă utilizarea acestei căi de administrare a medicamentelor şi, pe de altă parte, de reducerea motilităţii gastro-intestinale. Consecinţe notabile se înregistrează în cazul medicamentelor la care se doreşte o instalare rapidă a efectelor.

În primul trimestru de sarcină există o creştere a volumului sanguin de la 2,5 l la 4 l fără o creştere proporţionată a masei eritrocitare, ceea ce face să scadă hematocritul. Concentraţia proteinele plasmatice (în mod special al albuminelor) scade şi, astfel, creşte gradul de competiţie a medicamentelor la situs-urile de legare în raport cu moleculele endogene (hormoni). Toţi aceşti factori modifică cantitatea totală de medicament legat şi volumul aparent de distribuţie.

Cu toate acestea, cantitatea totală de medicament liber rămâne aceeaşi deoarece un volum aparent de distribuţie mai mare se însoţeşte de o creştere a clearance-ului. Practic acest aspect poate avea semnificaţie doar în cazul monitorizării concentraţiei plasmatice a unor medicamente deoarece în aceste situaţii se măsoară cantitatea totală de medicament şi mai puţin cea liberă. De asemenea, există o creştere a cantităţii totale de apă, chiar peste 8 l de apa extravasculară (care poate determina edeme). Aceasta va duce la o creştere a timpului de înjumătăţire a medicamentelor hidrosolubile, care în general au un volum aparent de distribuţie mic.

În perioada sarcinii rata de metabolizare a medicamentelor creşte, probabil prin mecanism de inducţie enzimatică datorită nivelelor crescute de hormoni estrogeni. Implicaţii practice al acestui aspect vizează medicamentele cu indice terapeutic mic (cum ar teofilina) al cărei concentraţie plasmatică poate scade sub nivelul eficienţei clinice.

Nivelul plasmatic al unor medicamente cu indice terapeutic mic poate scade şi prin creşterea ratei de filtrare renală în timpul sarcinii. Sunt informaţii exacte legate de rata de filtrare glomerulară a digoxinului, litiului, ampicilinei şi gentamicinei.


c) Aspecte farmacodinamice în perioada sarcinii

Efectul medicamentelor asupra aparatului reproductiv al femeii gravide (glandă mamară, uter) poate varia în funcţie de contextul hormonal al fiecărei perioade a sarcinii. Efectele medicamentelor asupra altor ţesuturi materne (cardiac, pulmonar, renal, hepatic, nervos, etc.) sunt puţin modificate la femeia gravidă comparativ cu femeia negravidă. În schimb, condiţia fiziologică de graviditate poate influenţa unii parametri funcţionali ai organelor vitale, cum ar fi debitul cardiac, fluxul sanguin renal, secreţia pancreatică de insulină, care se pot decompensa, motiv pentru care se impune medicaţie corespunzătoare (glicozizi digitalici, diuretice, insulină, etc.) pe parcursul sarcinii.

Există situaţii când medicaţia administrată mamei vizează ca ţintă terapeutică fătul. Aşa este cazul administrării glucocorticosteroizilor pentru a stimula maturarea plămânului fetal sau administrarea de fenobarbital pentru inducerea enzimelor hepatice fetale cu scopul de a scădea incidenţa icterului la nou născut.

Acţiunea directă a unor medicamente asupra mamei poate determina indirect efecte asupra fătului. De exemplu, medicamente care reduc debitul cardiac, hipotensivele sau vasoconstrictoarele pot determina (prin mecanisme diferite) hipoxie fetală ca un rezultat al reducerii fluxului sanguin uterin.

O serie de medicamente/substanţe administrate cronic de către mamă pot induce efecte la nivelul fătului, uneori ireversibile. De exemplu opioizii utilizaţi cronic de către gravidă pot induce dependenţă la făt motiv pentru care întreruperea administrării lor odată cu naşterea poate declanşa un sindrom de abstinenţă la nou născut. Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei pot induce leziuni renale ireversibile la făt.

Este bine cunoscut faptul că administrarea de medicamente la femeia gravidă poate implica un risc mare teratogen. Termenul de agent teratogen se foloseşte pentru acei agenţi chimici care produc defecte anatomice majore cum ar fi deschizătura palatului osos, focomelie, anencefalie.

Agenţii dismorfogeni determină defecte morfologice sau funcţionale minore. Embrionul este un sistem biologic extrem de dinamic care se caracterizează prin procese active cum ar fi: diviziuni, diferenţieri şi migrări celulare. Substanţele necesare diferitelor sinteze embrionare sunt oferite de organismul matern prin intermediul schimburilor placentare.


Tabel 5.2 Tipuri de efecte asupra produsului de concepţie ale medicamentelor administrate de mamă în perioada fetală

Tipuri de efecte Exemple

Efect similar cu cel produs la mamă Anestezice generale Efecte obişnuite la mamă şi efecte exagerate la făt

Morfină – deprimarea centrului respirator la făt; Warfarină – hemoragii cerebrale la făt.

Efecte obişnuite la mamă şi efecte toxice la făt

Aminoglicozide – afectarea nervului VIII

Efecte obişnuite la mamă şi efecte teratogene/dismorfogene la făt Talidomida – determină focomelie la făt

Deprimarea unei hiperfuncţii de organ atât la mamă cât şi la făt Antitiroidiene – determină guşă la făt

Inhibarea creşterii osoase şi a dinţilor la făt Tetracicline Dezvoltarea unei dependenţe la făt după administrarea cronică a unor medicamente de către mamă

Opiacee – induc dependenţă la făt şi sindrom de abstinenţă la nou născut

Efecte obişnuite la mamă şi efecte idiosincratice la făt

Diazepam – induce hipotonie şi tulburări de termoreglare la făt

Hipodezvoltarea fătului după administrarea cronică a unor medicamente/substanţe de către mamă

Tutun, antagonişti de acid folic

În primele opt săptămâni de sarcină există o intensă activitate de sinteză proteică la nivel embrionar ceea ce corespunde procesului de organogeneză.

În această etapă embrionul nu posedă funcţii specifice organelor cum ar fi funcţia de eliminare, funcţia de metabolizare. Orice tip de agresiune chimică poate induce perturbări ale proceselor de sinteză proteică embrionare corespunzătoare dezvoltării organelor fetale şi, prin urmare, pot apare malformaţii. Ulterior, când embrionul devine făt acesta posedă totuşi o funcţie circulatorie şi una de excreţie renală, restul funcţiilor fiind încredinţate organismului matern.

Tabel 5.3. Mecanisme ce concură la producerea unor anomalii congenitale

Tipuri de mecanism Exemple

Mecanisme ce implică unitatea feto-placentară Privarea embrionului sau fătului de nutrienţi esenţiali

Mecanisme genetice Susceptibilitatea la un agent chimic depinde de anumite gene

Mecanisme ce vizează proliferarea celulară embrionară Medicamente citotoxice

Mecanisme ce interferă activităţile fiziologice de bază a celulelor embrionare

Interferarea sintezelor proteice celulare de către antibiotice


Agenţii dismorfogeni pot induce malformaţii la făt în următoarele circumstanţe:

− când se realizează concentraţii ridicate de substanţe la nivel embrionar datorită unei excreţii lente

− când sunt prezenţi şi alţi factori necesari pentru apariţia efectului dismorfogen

− când mecanismele de reparare celulară nu sunt eficiente

După primele opt săptămâni agenţii dismorfogeni nu mai pot determina modificări majore, cu excepţia afectării diferenţierii organelor genitale externe (care pot conduce la naştere la pseudo-hermafroditism) şi unele. După perioada organogenezei fătul parcurge o perioadă de dezvoltare şi maturare. Şi în această perioadă medicamentele pot induce efecte adverse importante (vezi tabelul 5.4).

Tabel 5.4 Principalele medicamente/substanţe cu efecte dismorfogene/teratogene la om

Substanţă Efecte

Citotoxice – metotrexat, aminopterină, etc. Moartea fătului, malformaţii cranio-faciale, mâini, membre

Hormoni sexuali – androgeni, estrogeni Fuziune labială, masculinizarea fătului, arteră ombilicală unică

Talidomida

Anomalii ale membrelor (focomelie), aparatului cardiovascular, urechi, ochi

Barbituraţi Anomalii ale craniului, SNC, cornee, hipospadias, deschizătură palatină, luxaţie congenitală

Fenitoina Anomalii ale membrelor, degetelor, coloanei, aparatului cardiovascular, craniu

Exces de vitamina D Stenoză aortică supravalvulară, întârziere mentală, malformaţii faciale

Alcool (cronic) Microcefalie, malformaţii cranio-faciale, aparatului cardio-vascular

5.1.3. CONSIDERENTE PRACTICE PRIVIND PRESCRIEREA DE MEDICAMENTE ÎN PERIOADA PERINATALĂ

Necesitatea administrării de medicamente femeii pentru o serie de afecţiuni acute sau cronice pe perioada sarcinii sau a naşterii face ca interesul pentru cunoaşterea riscului la care sunt expuşi fătul şi mama să crească în rândul medicilor practicieni.

Pentru a reduce la maxim riscurile toxice se recomandă ca:


− medicul să se asigure că femeia ce urmează să primească medicaţie nu este gravidă

− să se limiteze prescrierile de medicamente la strictul necesar − dacă trebuie să se aleagă un medicament să se aleagă unul foarte bine

cunoscut la care proba timpului privind inocuitatea să fi fost făcută − să se folosească dozele minime eficace − să se evite primul trimestru de sarcină când consecinţele asupra

organogenezei sunt mari − să fie informată pacienta în legătură raportul risc/beneficiu al medicaţiei

ce urmează a fi administrată sau a altor substanţe pe care le consumă în mod frecvent (tutun, alcool, opioizi)

Dintre cele mai frecvente medicamente ce pot fi utilizate în perioada perinatală sunt: agenţii antimicrobieni, analgeticele, anestezicele, antiemeticele, prokineticele, antiulceroasele, anticonvulsivantele, anticoagulante, antihipertensive, hormonii estrogeni, antidepresivele şi sedativele.

Antibioticele se prescriu în mod curent la femeia gravidă. Cele mai sigure antibiotice sunt: penicilinele, cefalosporinele şi, probabil, eritromicina. Trebuiesc evitate aminoglicozidele datorită efectelor toxice pe perechea VIII de nervi cranieni şi a nefrotoxicităţii lor. Antagoniştii acidului folic, cum ar fi trimetoprimul, sunt teratogeni. Nu există dovezi că metronidazolul determină efecte teratogene la om şi de aceea reprezintă o alternativă salutară în infecţii anaerobe. Quinolonele trebuiesc evitate la gravide deoarece nu există dovezi privind inocuitatea lor la om în perioada sarcinii.

Dintre antimalarice numai chinina s-a dovedit a fi sigură la femeia gravidă, în timp ce clorochina, utilizată pentru tratamentul de fond al lupusului eritematos sistemic, induce pigmentare retiniană anormală şi pareză cohleovestibulară severă iar primaquina poate induce hemoliză la feţii cu deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Antiviralele trebuiesc evitate datorită riscului teratogen major.

Opioizii administraţi în timpul travaliului, cum ar fi petidina, traversează placenta şi pot induce la făt depresia centrului respirator şi vărsături. Vărsăturile induse de opioizi pot fi întâlnite şi la gravidă, cu risc major de aspiraţie. În această situaţie, se preferă ca antiemetic metoclopramidul pentru că nu antagonizează efectul analgetic precum proclorpromazina.

Naloxonul trebuie să fie disponibil oricând pentru antagonizarea efectului opioizilor la nevoie. Totuşi, nu se recomandă administrarea de rutină a metoclopramidului pentru combaterea greţurilor în timpul primului trimestru de sarcină. Nou născuţii mamelor dependente la opiacee instalează sindrom de abstinenţă după naştere, sindrom care se manifestă prin: tremor, iritabilitate, diaree şi vărsături.


Pentru tratamentul durerilor uşoare, dintre analgetice paracetamolul este permis şi de preferat în timpul sarcinii în raport cu aspirina. Dintre antiinflamatoarele nesteroidiene, în cazul unor afecţiuni inflamatorii cronice cum ar fi poliartrita reumatoidă, se preferă ibuprofenul.

În ceea ce priveşte anestezia la naştere se are în vedere efectele asupra fătului date de anestezicelor folosite. De aceea, anestezia se face de către specialist anestezist cu experienţă pentru această categorie de pacienţi. Anestezicele locale utilizate pentru anestezia regională traversează rapid placenta în timp ce cele utilizate pentru anestezia epidurală rămân mult timp în spaţiul epidural.

Dispepsia determinată de refluxul gastro-esofagian asociat frecvent ultimelor două trimestre de sarcină se controlează cu măsuri terapeutice non-farmacologice, respectiv, mese mici şi dese, ortostatism postprandial, vestimentaţie lejeră, iar în cazul neutralizării acidităţii gastrice se recomandă doar antiacidele neresorbabile, cum ar fi alginatul. Constipaţia se controlează numai cu regim igieno-dietetic evitându-se laxativele deoarece interferă şi motilitatea musculaturii uterine.

Pentru tratamentul episoadelor active ale bolii ulceroase la femeia gravidă medicaţia se rezumă doar la antiacide neresorbabile şi protectoare ale mucoasei gastrice cum ar fi sucralfatul. Antagoniştii receptorilor H2 (ranitidina), antagoniştii pompei de protoni (omeprazolul) şi prostaglandinele (misoprostol) nu oferă siguranţă fătului şi sarcinii propriu-zise.

O problemă medicală deosebită o poate ridica sarcina la o mamă cu epilepsie, atât prin riscul maternal/fetal pe care îl poate induce convulsia cât şi prin riscul teratogen pe care îl reprezintă medicaţia anticonvulsivantă. Totuşi, beneficiul unui bun control al convulsiilor depăşeşte riscul teratogen al medicaţiei anticonvulsivante. De aceea, înainte ca o mamă epileptică să îşi planifice o sarcină trebuie să fie informată de toate aceste riscuri. Cu toate acestea, mai mult de 90% din mamele epileptice nasc copii normali. Valproatul de sodiu şi carbamazepina pot indice spina bifida şi hipospadias iar fenitoinul anomalii congenitale cardiace şi deschizătură palatină.

Pentru a preveni incidenţa malformaţiilor fetale şi a evenimentelor materno-fetale în cazul medicaţiei anticonvulsivante se recomandă:

− pentru prevenirea incidenţei spina bifida la nou-născut se recomandă tratament profilactic prenatal cu doze mari de acid folic – 4-5 mg/zi;

− dat fiind particularităţile farmacocinetice ale femeii gravide, dozele de anticonvulsivant vor fi reajustate şi administrate o singură dată pe zi;

− pentru un control bun al convulsiilor se impune o monitorizare a concentraţiei plasmatice a medicamentului anticonvulsivant folosit;

− carbamazepina, fenitoinul şi fenobarbitalul sunt inductori enzimatici şi cresc rata de metabolizare a factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K crescând riscul hemoragiilor secundare neonatale; din acest


motiv, se face tratament profilactic cu vitamina K atât pre- cât şi posttravaliu;

− tratamentul convulsiilor eclamptice se face cu sulfat de magneziu;

O altă categorie de femei gravide care trebuiesc consiliate şi monitorizate este aceea a celor protezate valvular care primesc tratament cronic cu anticoagulante orale. În primul trimestru de sarcină anticoagulantele orale pot induce malformaţii precum hipoplazia, condrodistrofia iar în ultimul trimestru de sarcină anomalii ale sistemului nervos central şi riscuri hemoragice. Heparina nu traversează placenta şi, astfel, nu prezintă un risc fetal. Totuşi, administrarea heparinei pe toată perioada sarcinii poate induce la mamă osteoporoză şi trombocitopenie.

Atât pentru securitatea mamei cât al fătului se foloseşte următorul protocol:

− în primele 6-9 săptămâni de sarcină se administrează heparină cu stricta monitorizare a timpului parţial de tromboplastină activată (incidenţa efectelor adverse la mamă pe termen lung este mai mică la heparine cu moleculă mică)

− în următoarele două trimestre se reintroduce anticoagulantul oral cu stricta monitorizare a indicelui de protrombină şi INR

− în preajma săptămânii 36 se scoate anticoagulantul oral şi se reintroduce heparina

− după naştere se revine la anticoagulantul oral

Medicaţia antihipertensivă va fi reconsiderată la gravide hipertensive pentru a preveni efectele adverse la produsul de concepţie. Este demonstrată siguranţa în cazul utilizării metildopei, labetalolului (celelalte betablocante pot induce hipoplazie placentară, greutate mică la naştere), nifedipinei cu eliberare prelungită şi a hidralazinei (parenteral în tratamentul preeclamsiei). Diureticele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, blocanţii receptorilor angiotensinici trebuiesc evitaţi.

Administrarea de doze mari de progesteron poate induce masculinizarea fătului de sex feminin. Nu există dovezi că acest risc este prezent la cantităţile de progesteron existente în contraceptivele orale. Corticoterapia topică sau chiar sistemică administrată pe durate scurte de timp nu implică efecte adverse care să vizeze produsul de concepţie.

Benzodiazepinele determină la făt şi nou născut hipotonie, hipotermie, deprimarea centrului respirator. Nu au fost dovedite efectule teratogene la antidepresive precum fluoxetin, antidepresive triciclice, în schimb, este cert că litiul determină malformaţii cardiovasculare, guşă.

Substanţele consumate de femeia gravidă cu scopuri nemedicale pot induse o serie de efecte serioase asupra fătului.


Copii născuţi din mame alcoolice pot fi cu: microcefalie, retard mental, anomalii cardiovasculare.

Tabagismul la mame se asociază cu o frecvenţă crescută de avorturi spontane, naşteri premature, greutate mică la naştere, mortalitate perinatală.

Cocaina poate determina: anomalii congenitale ale sistemului nervos central, greutate mică la naştere.

5.1.4. PARTICULARITĂŢI FARMACO-CLINICE LA NOU NĂSCUT ŞI SUGARUL MIC

Copilul nu poate fi considerat o miniatură a adultului. Există o serie de particularităţi farmacocinetice şi farmacodinamice la copil care ridică probleme privind alegerea medicamentelor la aceştia precum şi stabilirea dozelor. În perioada de sugar sau copil mic administrarea medicamentelor poate induce risc toxic datorită imaturităţii organelor implicate în epurarea medicamentelor sau prin particularităţile în distribuţia medicamentelor.

a) Particularităţi farmacocinetice la nou născut şi sugarul mic

Absorbţia medicamentelor la copil este variabilă şi depinde de particularităţile anatomice ale diferitelor căi de administrare. La nou-născuţi secreţia acidă gastrică este timpul de golire a stomacului este alungit după naştere (până la 6-8 ore) iar la nou-născuţii cu sindrom de detresă respiratorie sau malformaţiile congenitale cardiac timpul de golire al stomacului creşte şi mai mult. În cazul medicamentelor care au o absorbţie importantă la nivel gastric se pot absorbi în proporţie mai mare decât am anticipa, în timp ce pentru medicamentele la care absorbţia intestinală este principală efectul terapeutic poate fi întârziat. Activitatea enzimelor digestive (amilaze, lipaze, etc.) precum şi concentraţia acizilor biliari este mai redusă la nou născut decât la adult ceea ce poate influenţa absorbţia unor medicamente liposolubile. De aceea, se preferă calea parenterală atunci când se doreşte asigurarea unei concentraţii plasmatice eficiente a medicamentelor la nou născut şi sugarul mic.

Cele mai frecvente forme medicamentoasă ce se administrează la copilul mic sunt soluţiile orale. Avantajele sunt uşurinţa administrării şi absorbţia digestivă bună. Cu toate acestea, nu se pot administra sub aceasta formă de condiţionare decât medicamentele care au un interval terapeutic mare deoarece mijloacele de dozare sunt aproximative iar procentul de pierderi din măsura administrată poate fi important. Pentru medicamentele la care este necesară o foarte strânsă corelaţie între concentraţia plasmatică şi efectul obţinut (teofilina, anticonvulsivantele) poate fi o problemă utilizarea acestei modalităţi de administrare a medicamentelor.


Proporţia de medicament absorbit în cazul administrării cutanate la copil poate atinge valori superioare celor întâlnite la adult. De aceea, incidenţa efectelor adverse/toxice sistemice creşte (ex. topice cortizonice).

În cazul administrării medicamentelor pe cale intramusculară sau subcutanată absorbţia depinde strâns de gradul de irigare şi fluxul sanguin al teritoriului în care se face injectarea. Variaţii ale fluxului sanguin induse de diverse condiţii fiziologice/ patologice (vasoconstricţia din şoc, insuficienţa cardiacă) sau medicamente (simpaticomimetice) precum şi masa musculară redusă la această categorie de pacienţi determină reducerea perfuziei în acest teritoriu şi, respectiv, o reducere a absorbţiei medicamentelor.

Distribuţia medicamentelor la copil depinde de conţinutul scăzut de ţesut adipos (medicamentele liposolubile au volum mic de distribuţie la nou-născut), de volumul crescut al apei totale din organism raportat la greutatea corporală (70-75%), volumul crescut al apei extracelulare raportat la greutatea corporală (40%), de nivelul scăzut al albuminelor plasmatice şi gradul de imaturitate anatomică a barierelor biologice. Pentru medicamentele hidrosolubile (ex. aminoglicozidele) care sunt distribuite în proporţie mare în compartimentul extracelular pot exista variaţii importante ale concentraţiei la nivelul receptorului. Datorită concentraţiei scăzute a albuminelor plasmatice la nou-născut fracţia liberă a unor medicamente (diazepam, anestezice locale, fenitoin, ampicilină) creşte deşi concentraţia plasmatică totală este normală sau chiar scăzută. Consecinţa este o creştere a efectelor toxice. Unele medicamente competiţionează cu legarea bilirubinei la albuminele plasmatice şi, astfel, o dislocuieşte crescându-i concentraţia fracţiei libere.

Deoarece bariera hemato-encefalică este incomplet maturizată la nou născut, bilirubina şi unele medicamente (ex. morfina, barbituricele) o traversează cu uşurinţă, fapt ce creează posibilitatea cumulării lor în sistemul nervos central (în cazul bilirubinei determinând icter nuclear). Invers, nivelul crescut al bilirubinei (icter fiziologic, incompatibilităţi sanguine) poate dislocui medicamente de pe albuminele plasmatice (fenitoin) crescându-le fracţia liberă.

La naştere sistemul enzimatic hepatic este incomplet dezvoltat dar după 4 săptămâni are loc un proces rapid de maturizare al acestuia. Cele mai evident imature sunt procese enzimatice care implică reacţiile de glucuronoconjugare. Administrarea unor medicamente care sunt metabolizate predominent prin reacţii de conjugare poate duce la creşteri periculoase ale concentraţiei lor plasmatice (ex. „sindromul cenuşiu” după administrarea de cloramfenicol la nou născut). Metabolizarea hepatică a medicamentelor la nou născut poate fi influenţată de inductori enzimatici administraţi la mamă (ex. fenobarbital). Anumite stări patologice pot influenţa, de asemenea, metabolismul medicamentelor la nou născut. De exemplu, acidoza metabolică determină creşterea toxicităţii aspirinei deoarece creşte traversarea barierei hemato-encefalice de către aceasta. Starea de hidratare, febra pot modifica ritmul de metabolizare a unor medicamente. De obicei, primele enzimopatii sunt depistate în această perioadă de viaţă.


Excreţia renală este şi ea deficitară la naştere şi sunt necesare câteva luni pentru ca filtrarea glomerulară şi apoi funcţia tubulară să atingă capacităţile de la adult. La nou născut şi sugarul mic, medicamentele se elimină în principal prin filtrare glomerulară. Secreţia tubulară are o contribuţie mult mai mică în excreţia renală a medicamentelor la nou născut comparativ cu adultul. Din acest motiv, dozarea medicamentelor la nou născuţi se face ţinându-se cont de această particulatitate farmacocinetică.

b) Particularităţi farmacodinamice la nou născut şi sugarul mic

Utilizarea corectă a medicamentelor la nou născuţi şi sugarul mic ţinând cont de toate particularităţile anatomice şi funcţionale legate de această vârstă poate fi un mijloc de a salva viaţa unor copii născuţi cu anomalii severe. De exemplu, administrarea indometacinului la nou născuţi facilitează închiderea rapidă a canalului arterial în contextul unui cord normal, evitând cura chirurgicală, în timp ce administrarea de prostaglandină E1 facilitează menţinerea deschiderii canalului arterial la nou născuţi cu transpoziţie de vase mari sau tetralogie Fallot. Au fost semnalate situaţii în care medicamentele au determinat efecte paradoxale neexplicate la nou–născut şi sugarul mic: hiperkinezie după fenobarbital, sedare după amfetamine.

O problemă particulară se ridică în cazul administrării medicamentelor la mamele care alăptează. Teoretic toate medicamente care ajung în circulaţia sistemică a mamei se pot elimina prin lapte, dar în mod special medicamentele liposolubile, neionizate şi cu greutate moleculară mică. Laptele este un mediu slab acid si de aceea medicamentele slab bazice se concentrează în laptele matern putând realiza la copil concentraţii responsabile de efecte farmacologice. Dar, uneori chiar la concentraţii plasmatice mici medicamentele pot determina efecte nedorite la copil, cum ar fi hipersensibizarea la peniciline.

Dacă mama ce alăptează trebuie să ia medicaţie şi medicamentul este unul fără riscuri toxice, atunci ea trebuie să optimizeze astfel încât să îl ia cu 30-60 minute după momentul suptului sau cu 3-4 ore înainte de momentul suptului. În acest fel se evită nivele ridicate ale medicamentului în lapte. În tabelul 5.5. sunt trecute în revistă medicamente care eliminate prin lapte pot induce efecte nedorite la sugar şi care se recomandă a fi evitate. Se recomandă evitarea alăptării în cazul mamelor care iau chimioterapice anticanceroase sau medicaţie imunosupresivă pentru o boală de colagen/transplant de organ.


Tabel 5.5. Efectul unor medicamente eliminate prin lapte

Substanţă Efecte

Ampicilina Sensibilizare, diaree Aspirina La doze mari realizează concentraţii semnificative în lapte,

sindrom Reyes, trombocitopenie Atropină Efecte anticolinergice Aminoglicozide

Dismicrobism digestiv

Beta-blocante Bradicardie (rar) Cloramfenicol Depresia măduvei hematogene Diazepam Sedare, cumulare la benzodiazepinele cu T1/2 lung Dicumarol Nu sunt raportate efecte la sugar dar se impune controlul

timpului de protrombină Etanol Ingestia de cantităţi mari determină efecte specifice ale

alcoolului la sugar Efedrină, Pseudoefedrină Iritabilitate, somn agitat

Ergotamina Ergotism (vomă, diaree, tulburări circulatorii, convulsii) Fenobarbital Sedare, letargie, diminuarea reflexului de supt Fluoxetină Cumulare Fluoroquinolone Atinge concentraţii crescute în lapte, leziuni ale cartilagiilor Heroina Dependenţă Iodul radioactiv Hipotiroidie

Isiniazida Dezvoltarea unui deficit de piridoxină la sugar(convulsii, neuropatie)

Litiu Intoxicaţie cu litiu, hipotonie, letargie Metadona Sindrom de abstinenţă la întreruperea bruscă a alăptării Metronidazol Gust neplăcut al laptelui Prednison Efectele adverse apar la doze mai mari de 15mg/zi Propiltiouracil Hipotiroidie la sugar Sulfasalazină Anemie hemolitică (la sugari cu deficitG6PDH) Tetracicline Tulburări de creştere şi colorare a dinţilor Vitamina A Hipervitaminoză A Vitamina D Hipercalcemie

Dacă mama ce alăptează trebuie să ia medicaţie şi medicamentul este unul fără riscuri toxice, atunci ea trebuie să optimizeze astfel încât să îl ia cu 30-60 minute după momentul suptului sau cu 3-4 ore înainte de momentul suptului. În acest fel se evită nivele ridicate ale medicamentului în lapte. În tabelul 5.5. sunt trecute în revistă medicamente care eliminate prin lapte pot induce efecte nedorite la sugar şi care se recomandă a fi evitate. Se recomandă evitarea alăptării în cazul mamelor care iau chimioterapice anticanceroase sau medicaţie imunosupresivă pentru o boală de colagen/transplant de organ.


5.1.5 CONSIDERENTE PRACTICE PRIVIND PRESCRIEREA DE MEDICAMENTE LA NOU NĂSCUT ŞI SUGARUL MIC

Pentru a conduce corect o farmacoterapie la nou născut sau sugarul mic se recomandă să se ţină seama de o serie de aspecte practice:

calea intravenoasă este cea mai sigură din punct de vedere al acurateţei dozelor administrate (necesită aplicarea unui cateter venos temporar) dar mai puţin confortabilă pentru pacient, în special perfuziile;

calea intramusculară se va folosi numai dacă este absolut necesar;

pentru o complianţă bună, la sugar şi copilul mic se preferă formele medicamentoase lichide orale, cu gust plăcut (administrarea cronică a medicamentelor îndulcite cu sirop pot induce formarea cariilor!);

formele medicamentoase destinate căii inhalatorii se administrează utilizând o cameră intermediară de inhalare şi mască;

calea rectală este o alternativă foarte convenabilă (diazepam administrat intrarectal în statusul epileptic atunci când calea intravenoasă este greu de accesat);

se vor informa părinţii de necesitatea administrării unei medicaţii, modalitatea de administrare, durata de tratament şi posibilele efecte adverse;

în stabilirea dozelor în raport cu greutatea sau suprafaţa corporală se va ţine cont în primele 4 luni de viaţă de particularităţile farmacocinetice discutate mai sus (volum de distribuţie mare, imaturitate enzimatică, funcţie renală redusă);

Tabel 5.6 Efecte adverse ale medicamentelor administrate la copii

Substanţă Efecte

Fluoroquinolone Leziuni ale cartilagiilor

Metoclopramid Distonie

Valproat de sodiu Insuficienţă cardiacă

Tetracicline Hipoplazie dentară, colorare dinţilor

Aspirină Sindrom Reye, necroză hepatică, encefalopatie (sub 12 ani)


5.2 FARMACOLOGIA CLINICĂ GERIATRICĂ 5.2.1 INTRODUCERE

Deşi în limbajul colocvial se consideră persoană în vârstă orice persoană peste 65 de ani, instituţiile abilitate legislative şi executive au definit că geriatria este domeniul care vizează persoanele peste 75 ani.

Necesitatea abordării acestei teme a farmacologiei geriatrice este argumentată de creşterea duratei de viaţă şi creşterea în paralel a consumului de medicamente la persoanele de vârsta a treia, consum ce nu numai că rezolvă unele probleme, dar pune şi altele noi.

Concepţia după care oamenii, şi nu numai cei în vârstă, caută remedii farmacologice pentru probleme personale a câştigat teren în ultimele decenii, astfel că în mintea multora şi-a făcut loc convingerea de a apela la medicamente când viaţa devine ceva mai complicată.

Statisticele care demonstrează că odată cu creşterea în vârstă tot mai multe medicamente se prescriu acestor pacienţi, faţă de grupele de vârstă mai tinere, prezintă importanţă nu numai economică, ci şi medicală, deoarece studii de referinţă demonstrează creşterea riscului de a prezenta efecte adverse, fapt de aşteptat în condiţii de polipragmazie.

Astfel, Lew şi Chalers, urmărind pacienţi în vârstă de peste 75 ani, găsesc că 87% dintre aceştia urmau un tratament continuu cu medicamente, 34% luând cel puţin 3-4 medicamente pe zi. Williamson, într-un studiu ce a cuprins peste 2000 de pacienţi peste 65 de ani, găseşte o cifră asemănătoare, 81,3% care luau medicamente, dintre care aproximativ 26% consumau între 4 şi 6 substanţe active zilnic. Cel mai adesea erau folosite diureticele, urmate de analgezice-antipiretice, tranchilizante, hipnotice, sedative, anticonvulsivante şi digitalice.

Modificările farmacocinetice apărute odată cu înaintarea în vârstă şi prezenţa concomitentă a unor boli ale principalelor organe implicate în metabolizarea şi eliminarea medicamentelor duc la creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor cu risc de toxicitate (efecte adverse).

La această categorie de vârstă mecanismele homeostatice devin ineficiente cu posibilităţi minime de a compensa unele efecte adverse ale medicamentelor, cum ar fi de exemplu hipotensiunea ortostatică a antihipertensivelor (IECA, alfa-blocante). De asemenea, la aceste persoane răspunsul sistemului nervos central sau a sistemului imun la medicamente se modifică, astfel încât devin mult mai sensibili la acţiunea sedativelor sau al unor molecule alergene.

Numărul semnificativ crescut de efecte adverse (la grupa de vârstă 70 – 80 de ani se observă de trei ori mai multe efecte adverse decât sub 50 ani) a pus în discuţie necesitatea unei abordări diferenţiate a farmacoterapeuticii la vârsta a treia. Aşa a apărut şi a câştigat teren ideea necesităţii obiective a gerontofarmacologiei şi gerontoterapeuticii.


Considerăm util a menţiona că în sfera geronto-farmacologiei se înscriu nu numai efectele particulare la bătrân a medicaţiei din bolile cunoscute ci, în primul rând, influenţarea farmacologică cu agenţi activi a fenomenelor de senescenţă.

Din datele fiziologice se cunoaşte că odată cu înaintarea în vârstă apar schimbări în fiziologie şi patologie care duc la deteriorarea unor sisteme enzimatice şi a funcţiilor unor organe şi aparate. Este indubitabil că această deteriorare va avea consecinţe în modul de a reacţiona la medicamente.

Reactivitatea la medicamente, deosebită la vârsta a treia, nu poate fi însă uşor cuantificată, deoarece sunt cunoscute variaţiile individuale mari (genetice şi biochimice) care diferenţiază între ei indivizii de aceeaşi vârstă.

De aceea, cu această rezervă vom descrie în continuare unele aspecte de farmacologie generală şi farmacoterapie la vârstnici, cu sublinierea în finalul materialului a particularităţilor de prescriere şi administrare a medicamentelor.

5.2.2 ASPECTE FARMACOCINETICE ŞI FARMACOBIOCHIMICE LA VÂRSTNICI

Se consideră că producerea mai frecventă a reacţiilor adverse la vârsta a treia se datorează, pe de o parte, unei homeostazii mai fragile la această vârstă (cu posibilităţi mai slabe a refacerii echilibrelor) iar, pe de altă parte, unor modificări ce apar în farmacocinetica medicamentelor.

Astfel, unii autori scot în evidenţă particularităţi structurale biochimice şi fiziopatologice la nivel digestiv, ca o consecinţă a senescenţei. Se evidenţiază astfel o reducere a parenchimului funcţional, concomitent cu reducerea sintezelor enzimatice. Cercetări contradictorii apar cu privire la acid clorhidric, unii autori semnalând scăderea, alţii creşterea pH-ului sucului gastric. Această modificare, concomitent cu reducerea numărului de celule absorbante, o întârziere în evacuarea gastrică şi o creştere a motilităţii intestinale sunt factori de natură să modifice absorbţia unor substanţe active. Se consideră că cele mai multe medicamente absorbindu-se prin difuzie pasivă, absorbţia lor nu pare afectată, dar studiile în această privinţă sunt foarte rare, iar interferenţele la acest nivel puţin studiate. Fluxul sanguin intestinal este redus la jumătate la vârstnici iar motilitatea gastrică este crescută datorită tendinţei la reducerea secreţiei acide gastrice. De aceea, la aceste persoane absorbţia fierului, galactozei, calciului şi tiaminei sunt reduse. Cu toate acestea, în absenţa unor leziuni organice ale tractului gastrointestinal îmbătrânirea nu reprezintă un factor care să afecteaze semnificativ absorbţia medicamentelor. Biodisponibilitatea, însă, poate creşte prin reducerea efectului primului pasaj hepatic al medicamentelor.

Distribuţia medicamentelor este afectată ca o consecinţă a schimbărilor ce apar în organism odată cu îmbătrânirea. Astfel, în cazul obezităţii creşte volumul de distribuţie pentru substanţele liposolubile, ţesutul gras va constitui un biorezervor semnificativ pentru medicamente cum ar fi lidocaina, diazepamul. Eliminarea lor din


organism va fi, din acest motiv, mai lentă. Medicamentele polare, hidrosolubile, cum ar fi digoxinul, vor avea un volum de distribuţie mai redus comparativ cu persoanele mai tinere. De aceea, pentru medicamentele cu indice terapeutic mic se impune necesitatea ajustării dozelor în funcţie de masa corporală.

Pe de altă parte, cum subnutriţia este mai frecventă peste 70 de ani, se pune problema gradului de legare de proteinele plasmatice, deoarece după această vârstă serumalbuminele (care leagă molecule slab acide) scad semnificativ, lucru deosebit de important la administrarea concomitenţă a 2-3 medicamente ce pot concura pe aceleaşi locuri de fixare de proteină, şi care se pot dezlocui reciproc, uneori cu consecinţe grave pentru pacient. Defectul este doar cantitativ, deoarece capacitatea de legare (afinitate) de proteină nu este modificată. Asemănător poate creşte competiţia pentru α-acid glicoproteine, molecule care leagă multe medicamente bazice.

Metabolismul medicamentelor se face în special în ficat şi greutatea acestui organ scade cu aproximativ 30% la bătrân faţă de adultul tânăr. Concomitent au loc procese de scădere a activităţii enzimatice microsomale a fluxului sanguin hepatic şi a capacităţii de conjugare cu substanţe endogene. Nu toate medicamentele au un metabolism influenţat de vârstă (tabel 5.7.).

Tabel 5.7 Efectele vârstei asupra clearance-ului hepatic a unor medicamente

Fără relaţie cu vârsta Influenţate de vârstă

ALCOOOLUL ETILIC WARFARINA ISONIAZIDA LIDOCAINA PRAZOSIN NITRAZEPAM OXAZEPAM LORAZEPAM

PROPRANOLOL TEOFILINA TOLBUTAMIDA FENILBUTAZONA BARBITURICE MEPERIDINA NORTRIPTILINA ALPRAZOLAM DIAZEPAM FLURAZEPAM

Pentru medicamentele a căror metabolism este afectat de vârstă cercetările au arătat că modificările apar mai ales la reacţiile privind faza I de metabolizare, adică acelea realizate de sistemul oxidazic microsomal şi mult mai puţin în faza II de conjugare. Această modificare este importantă pentru medicamentele liposolubile cum ar fi nifedipina sau propranololul care sunt supuse intens efectului primului pasaj hepatic. Modificările vitezei clearance-ului hepatic al medicamentelor au consecinţe practice deosebite deoarece creşte timpul lor de înjumătăţire şi acumularea lentă a medicamentului sau a metabolitului lor activ poate duce la creşteri ale incidenţei reacţiilor adverse ce apar după mai multe zile sau săptămâni de la iniţierea tratamentului.


Trebuie ţinut seama şi de scăderea cu vârsta a capacităţii ficatului de a se recupera după leziunile cauzate de infecţiile virale sau de consumul cronic de alcool.

Excreţia este considerată a fi punctul nevralgic al farmacocineticii medicamentelor administrate pacienţilor de vârsta a treia, deoarece se ştie de mai bine de trei decenii că aceasta este redusă la pacienţii în vârstă. Astfel, filtrarea glomerulară scade cu 46% şi fluxul sanguin renal cu 53%, fapt care influenţează indubitabil eliminarea majorităţii substanţelor exogene administrate. La pacienţii în vârstă peste 80 ani filtrarea glomerulară este mai mică de 60 – 70 ml/min, iar afecţiunile aparatului urinar asociate vârstei înaintate, cum ar fi adenomul periuretral, pot reduce şi mai mult funcţia renală. Filtrarea glomerulară scade cu 1ml/min/1,73m2 pentru fiecare an peste vârsta de 20 ani. Deşi filtrarea renală scade cu vârsta acest lucru nu se reflectă proporţional şi în valorile creatininei plasmatice care rămân în limite normale. Explicaţia constă în reducerea producţiei creatininei endogene datorită scăderii masei musculare odată cu înaintarea în vârstă.

Deoarece multe medicamente se elimină prin filtrare glomerulară, ca de exemplu digoxina şi antibioticele glicozidice, unele studii arată clar niveluri ridicate de substanţă activă la pacienţii vârstnici faţă de loturile martor. Chiar dacă originea acestor niveluri mai poate fi discutabilă, este cert că pentru pacient ele pot avea consecinţe dramatice datorită efectelor adverse provocate de creşterea concentraţiei în sânge. Astfel, streptomicina în concentraţii înalte va determina leziuni vestibulare sau auditive, iar tetraciclina poate produce insuficienţă renală, uneori fatală, când se administrează la un pacient deshidratat cu o insuficienţă renală funcţională preexistentă, însă inaparentă clinic. În tabelul 5.8. sunt menţionate medicamentele care necesită ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici, ca urmare a reducerii excreţiei renale şi/sau reducerii crearace-ului hepatic.

Nu este mai puţin adevărat că, pe de altă parte, reducerea excreţiei pentru unele antibiotice, cum ar fi penicilina, poate fi un fapt util deoarece determină niveluri plasmatice şi tisulare mai ridicate şi deci mai eficiente, substanţa având o toxicitate remarcabil de scăzută.

Tabel 5.8 Exemple de medicamente la care se impune ajustarea dozelor la vârstnici

Medicament

AMINOGLICOZIDE ATENOLOL CIMETIDINA DIAZEPAM DIGOXIN ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE HIPOGLICEMIANTE ORALE WARFARINA


Pentru a calcula dozele pentru pacientul vârstnic în relaţia cu eliminarea renală s-a utilizează o formulă ce se aplică la pacienţii cuprinşi între vârsta de 40 ani şi până la 80 ani (formula Cockcroft-Gault). La femei rezultatul trebuie înmulţit cu 0,85. Formula aceasta este orientativă şi trebuie adaptată în funcţie de starea pacientului şi de parametrii săi biochimici.

[140 – V (ani)] x G (Kg) Clearance-ul creatininei (ml/min) = ---------------------------------------- 72 x Creatinina plasmatică (mg/dl)

5.2.3 MODIFICĂRI FARMACODINAMICE LA VÂRSTNICI

Răspunsul la medicamente poate fi influenţat de vârstă. Explicaţia modificărilor farmacodinamice la această categorie de pacienţi poate consta în:

• scăderea numărului de receptori - de exemplu scăderea numărului de receptori betaadrenergici, dopaminergici – prin reducerea producţiei de receptori sau prin procese de degenerare celulară;

• modificări conformaţionale ale receptorilor şi, respectiv, de afinitate a medicamentelor la receptori - creşterea susceptibilităţii la hipnotice benzodiazepine;

• modificări morfologice şi funcţionale ale barierelor naturale - modificarea permeabilităţii barierei hematoencefalice creşte susceptibilitatea vârstnicilor la hipnotice;

• alterarea morfologică şi funcţională a organului ţintă - modificări ale baroreceptorilor determină hipotensiune posturală la medicaţia vasodilatatoare; creşterea rezistenţei vasculare periferice duce la un răspuns scăzut la vasodilatatoare;

• reducerea sintezelor proteice hepatice - reducerea sintezei factorilor de coagulare la bătrâni necesită doze mai mici de warfarină decât la tineri;

Toate aceste modificări reflectă procesul de îmbătrânire însuşi la care se adaugă prezenţa unor procese patologice cronice şi a unor factori de mediu.

Administrarea simultană a mai multor medicamente creşte riscul efectelor adverse. Din acest motiv, este important să se iniţieze tratamentul la pacienţii în vârstă cu doze mici şi, pe cât posibil, cu un număr cât mai mic de medicamente.


5.2.4 EFECTELE UNOR MEDICAMENTE FRECVENT UTILIZATE LA VÂRSTNICI

În condiţiile în care la vârsta a treia se suferă de mai multe boli şi, aşa cum s-a arătat, se iau concomitent mai multe substanţe active, este posibil ca prin interacţiune să apară atât efecte benefice cât şi efecte adverse generatoare de patologie iatrogenă.

Dacă aceste interacţiuni nu pot fi întotdeauna previzibile nu este mai puţin adevărat că medicul trebuie să cunoască bine farmacologia fiecărei substanţe administrate pentru a discerne efectele noi de efectele cunoscute.

a) Medicamente active pe sistemul nervos central

La pacienţii în vârstă funcţia cerebrală este uşor modificată datorită proceselor de degenerescenţă neuronală, manifestată prin dezorientare şi confuzie. La aceasta se adaugă şi o serie de medicamente sedative şi hipnotice pe care le iau pacienţii în vârstă, medicamente care pot precipita pierderea în diferite grade a stării de conştienţă. Unele medicamente vasodilatatoare pot induce scăderi importante a presiunii sanguine cerebrale şi instalarea unor stări de ischemie cerebrală şi confuzie.

Pacienţii vârstnici au frecvent probleme cu somnul, în sensul că adorm greu, durata somnului este scurtă şi se trezesc uşor la stimuli banali. De cele mai multe ori somnul pacienţilor vârstnici este tulburat de o serie de cauze cum ar fi: durerea, disconfortul rectal datorită unei constipaţii cronice, tulburările micţionale nocturne, dispneea din insuficienţa cardiacă, depresia, anxietatea, demenţa. Prescrierea hipnoticelor trebuie făcută cu prudenţă şi discernământ la vârstnici.

Dintre sedative, cel mai utilizat este nitrazepamul, cu menţiunea că la pacienţii vârstnici doza trebuie coborâtă până la 2,5 mg deoarece o doză de 10 mg este generatoare de efecte secundare şi somnolenţă reziduală. Bezodiazepinele se prescriu des şi de multe ori pacienţii continuă tratamentul cu ele fără a fi necesar. Diazepamul se prescrie des în doza zilnică de 6 mg divizată în trei prize, deoarece doze mai mari determină ameţeli şi instabilitate. Deoarece numărul de tranchilizante este destul de mare, se recomandă medicului să urmărească pe termen lung efectele a 1-2 preparate şi dacă este mulţumit de rezultat să nu se grăbească să le schimbe pentru orice preparat nou apărut.

Neliniştea, agitaţia şi depresia întâlnite frecvent la pacienţii cu demenţă sunt ameliorate de fenotiazine (tioridazina). Acestea se asociază frecvent cu reacţii adverse specifice neurolepticelor: sindrom extrapiramidal (pseudoparkinsonism) manifestat prin rigiditate musculară, hipotensiune ortostatică, hipotermie.

La pacienţii în vârstă, depresia este un simptom comun care necesită, de cele mai multe ori tratament. Dintre antidepresive mai utilizate la vârsta a treia sunt


derivaţii triciclici ca imipramina şi amitriptilina, de la care se produc însă frecvent efecte de tip atropinic: uscăciunea gurii, vedere tulbure, atac de glaucom, constipaţie şi atonie vezicală, retenţie acută de urină la pacienţii cu adenom periuretral, ameţeală, confuzie, hipotensiune posturală şi tulburări de ritm cardiac (efecte parasimpaticolitice). Antidepresivele triciclice pot fi generatoare de hipotensiune posturală atât prin efecte parasimpaticolitice cât şi prin interacţiunea cu alte medicamente. Doza terapeutică la vârstnici se va stabili plecând de la doza minimă terapeutică şi urcând treptat până la apariţia efectelor terapeutice. Lofepramina este o medicaţie antidepresivă alternativă care are mai puţine efecte anticolinergice decât derivaţii triciclici. Inhibitorii selectivi de recaptare de 5-hidroxitriptamină (serotonină), cum ar fi fluoxetina, sunt la fel de eficienţi ca antidepresive precum derivaţii triciclici dar au foarte puţine efecte antimuscarinice, dau mai puţină sedare şi nu sunt cardiotoxici.

Dintre medicamentele antiparkinsoniene anticolinergicele (benzhexol, orfenadrina, trihexifenidil) dau foarte frecvent efecte adverse la pacienţii în vârstă. Retenţia urinară este cel mai frecvent efect advers la bărbaţi. Glaucomul poate fi precipitat chiar la doze foarte mici. Vârstnicii răspund mai bine la levodopa, dar aceasta trebuie administrată începând cu 50 mg zilnic şi crescând cu aceeaşi cantitate până la doze cuprinse între 110 – 250 mg de trei ori pe zi. Doze mai mari pot determina greţuri, hipotensiune posturală şi diskinezie. La pacienţii cu demenţă utilizarea anticolinergicelor, levodopei sau amantadinei poate produce efecte adverse de stimulare cerebrală şi (sau halucinaţii putând duce la decompensarea funcţiei cerebrale.

Analgeticele opioide prezintă variaţii mari ale farmacocineticii la pacienţii în vârstă. Vârstnicii au o sensibilitate mult mai mare la efectele pe centrul respirator a acestor medicamente datorită modificărilor funcţiei acestui centru nervos. Din acest motiv, opioidele trebuie date cu mare grijă la pacienţii în vârstă utilizându-se doze minime care se cresc treptat până la atingerea efectului dorit.

b) Medicamente active pe aparatul cardiovascular

Medicaţia antihipertensivă reprezintă una dintre cele mai frecvent utilizate la pacienţii în vârstă, cunoscut fiind rolul lor în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la această categorie de vârstă. Hipotensivele sunt de multe ori generatoare de efecte adverse. Se recomandă diureticele, blocanţii de canale de calciu, inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei.

Efectele adverse date frecvent de diureticele la vârstnici sunt: hipotensiunea posturală, intoleranţa la glucoză, tulburări electrolitice. La pacienţii cu adenom periuretral, o diureză drastică, poate inducere retenţie acută de urină care necesită cateterizare uretrală. La pacienţii cu tulburări mentale sau dificultăţi de mobilitate, diureticele pot determina incontinenţă urinară, o serioasă problemă de alterare a


calităţii vieţii atât pentru pacient cât şi pentru membrii familiei. Cele mai potrivite diuretice pentru pacienţii vârstnici sunt diureticele tiazidice sau analogii tiazidici (indapamida). Diureticele de ansă ar fi indicate mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută sau în doze mici pentru tratamentul de întreţinere în insuficienţa cardiacă cronică. Hipopotasemia este un efect advers ce poate induce la această categorie de pacienţi serioase tulburări de ritm cardiac. Din acest motiv, se urmăreşte periodic potasemia. Monitorizarea potasemiei la pacienţii vârstnici trebuie făcută mai ales atunci când există şi o disfuncţie renală iar în schema de tratament a insuficienţei cardiace există inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei, care pot induce hiperpotasemii. Prezenţa unor antiinflamatoare nesteroidiene în medicaţia vârstnicului poate anula efectele diuretice.

Toxicitatea Digoxinului la pacienţii vârstnici se datoreşte afectării funcţiei renale şi a reducerii volumului aparent de distribuţie. Cele mai frecvente manifestări ale toxicităţii digitalei sunt: confuzia, greaţa, vărsăturile, tulburări vizuale, dureri abdominale care pot mima un abdomen acut. Cel mai frecvent, toxicitatea digoxinului este indusă de: utilizarea diureticelor kaliuretice sau de existenţa unei disfuncţii renale. Dat fiind prezenţa acestor efecte adverse serioase, este necesar să se reconsidere indicaţia digitalicelor la vârstnic; vor fi rezervate numai pentru cazurile cu fibrilaţie atrială cu frecvenţă mare sau cu insuficienţa cardiacă congestivă.

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA) reprezintă o categorie de medicamente frecvent întâlnită la pacienţii vârstnici în tratamentul hipertensiunii arteriale sau insuficienţei cardiace cronice. În general sunt bine tolerate de pacienţi. Cele mai frecvente efecte adverse specifice acestui grup de medicamente sunt: hiperpotasemia, hipotensiunea ortostatică, insuficienţa renală (la cei cu stenoză de arteră renală). Monitorizarea creatininei plasmatice şi a potasemiei la vârstnicii care au în medicaţie IECA trebuie să fie un reflex al medicului practician.

Medicaţia antiaritmică administrată la pacienţii vârstnici este o adevărată provocare din cauza frecventelor tulburări electrolitice şi a incidenţei crescute a bolii coronariene cronice severe întâlnite la această categorie de pacienţi. Quinidina şi procainamida au un clearance scăzut la vârstnici şi din acest motiv se impune prudenţă în stabilirea dozelor şi a intervalelor între doze. Datorită toxicităţii sale ridicate (efecte antimuscarinice, efecte inotrop negativ), disopiramida se evită la această vârstă. Lidocaina are un timp de înjumătăţire prelungit la vârstnici datorită volumului de distribuţie crescut. Cu toate acestea, se impune prudenţă în administrarea dozelor de încărcare la bătrâni datorită sensibilităţii mari la acest medicament şi a riscului de toxicitate.

c) Medicamente antibacteriene

Datorită existenţei multiplelor cauze ce duc scăderea imunităţii organismului, vârstnicii se confruntă frecvent cu infecţii severe sau chiar cu cancer. Aparatul respirator şi urinar sunt cele mai frecvente localizări ale infecţiilor la vârstnici datorită:


− scăderii clearance-ului sistemului mucociliar al aparatului respirator (boli inflamatorii cronice, tabagism)

− retenţie urinară cronică

− cateterizare uretrală permanentă

Modificări ale excreţiei medicamentelor pe cale urinară sau prin metabolizare hepatică odată cu înaintarea în vârstă vizează şi principalele antibiotice administrate la vârstnic: antibiotice betalactamice, fluoroquinolone, aminoglicozide (gentamicina, kanamicina, netilmicina, tobramicina). Acestea atrag după sine creşteri ale timpului de înjumătăţire şi a riscului de toxicitate. În mod deosebit, se impune monitorizarea concentraţiei plasmatice la aminoglicozide şi ajustarea dozelor. În acest sens, fie se vor mări intervale între doze fie se va reduce doza parţială. Se recomandă mărirea intervalelor între administrări deoarece este nevoie să se realizeze o concentraţie plasmatică prag pentru a se obţine efectul terapeutic dar nu este necesar să rămână acest nivel plasmatic pe tot parcursul intervalului între doze.

d) Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Vârstnicii sunt în mod deosebit susceptibili la AINS putând prezenta: ulcer peptic, iritaţii gastro-intestinale, sângerări, retenţie hidro-salină, leziuni renale. Deoarece la vârstnici funcţia renală este redusă iar principalele AINS se elimină predominent pe cale renală, există tendinţa la cumularea rapidă a acestor medicamente. De aici decurg şi consecinţele negative asupra principalelor organe afectate (tract digestiv, rinichi) realizându-se un cerc vicios. Pacienţii vârstnici care primesc AINS trebuiesc monitorizaţi din punct de vedere al funcţiei renale.

Foarte frecvent se recomandă AINS în osteoartrite înainte să se fi încercat tratamentul durerii cu paracetamol. Dacă este necesară administrarea AINS se recomandă a se iniţia tratamentul cu doze mici, ajustate ulterior în funcţie de efectul clinic obţinut. Dintre AINS, ibuprofenul are efecte minime gastro-intestinale şi, de aceea, şi-a câştigat locul primei alegeri. AINS selective, inhibitori de ciclooxigenază 2 (COX2), prezintă o siguranţă mai bună în ceea ce priveşte efectele pe tractul gastro-intestinal. Pentru limitarea efectelor gastro-intestinale induse de AINS, se recomandă la pacienţii în vârstă asocierea de Misoprostol. Ranitidina se prescrie frecvent pentru ulcerul duodenal şi dispepsia gastrică.

e) Medicamente utilizate în boala Alzheimer

Boala Alzheimer se caracterizează printr-o afectare progresivă a memoriei şi funcţiilor cognitive care are ca substrat chimic posibil scăderea activităţii unor neuroni colinergi, precum şi a unor neuroni dopaminergici, serotoninergici, noradrenergici,


glutamat şi somatostatin. Medicamentele utilizate în boala Altzheimer prescrise mai frecvent cuprind:

− tacrina – inhibitor de colinesterază şi modulator muscarinic (pe receptorii M1 şi M2). Determină reacţii adverse de tip colinergic şi necroză hepatocelulară

− donepezil, rivastigmina şi gallamina – sunt inhibitori colinesterazici moderni, mai selectivi decât tacrina cu efecte superioare acesteia.

5.2.5 PRINCIPII DE PRESCRIERE A MEDICAMENTELOR LA VÂRSTNICI

În ultima parte a acestei prezentări considerăm necesar, pe baza celor subliniate anterior, a contura câteva principii de prescriere utile pentru cei care lucrează cu pacienţi vârstnici. Aceste principii cuprind patru aspecte fundamentale, şi anume:

1. Este necesară terapia cu medicamente?

Medicul trebuie să ştie că multe din afecţiunile de care suferă un om în vârstă nu necesită tratamentul cu medicamente, dar dacă este convins că suferinţele pacientului vor fi sensibil atenuate sau îndepărtate atunci va alege numai acele medicamente care sunt strict necesare.

2. Ce tip de preparat trebuie ales?

Deoarece vârstnicii au deseori dificultăţi de înghiţire şi de vedere atunci trebuie evitate tabletele şi pastilele mari şi uniform colorate. De câte ori este posibil se vor utiliza forme medicamentoase lichide, preparate efervescente sau supozitoare. Dacă se folosesc forme solide, acestea trebuie să fie de dimensiuni mici şi viu colorate pentru ca pacientul, care de obicei ia mai mult decât un medicament zilnic, să le poată distinge.

3. Cum se va alege doza?

Se recomandă a se explica pacientului importanţa medicaţiei ce i se administrează, se recomandă ca eticheta flacoanelor să cuprindă clar denumirea medicamentului şi doza, iar flacoanele să fie uşor manevrabile. Uneori, când este cazul, aceste instrucţiuni vor fi date unei persoane care se însărcinează cu supravegherea sa.

Ţinând seama de prudenţa care trebuie manifestată în administrarea medicamentelor la vârstnici şi de tendinţa de a se combate polipragmazia, medicii nu trebuie în nici un caz să cadă în nihilism terapeutic, dimpotrivă, un optimism prudent trebuie să-i conducă în alegerea şi utilizarea substanţelor active la vârstnici pentru a face din aceştia beneficiarii remediilor terapeutice moderne. Acest optimism poate fi


generat însă numai de o bună cunoaştere a farmacologiei medicamentului din surse ştiinţifice independente şi nu numai din prospecte, la care se adaugă acel capitol care este experienţa proprie.

Bibliografie selectivă

[1] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutic, Eleven edition. McGraw-Hill, New York, 2006.

[2] Cristea Aurelia, Tratat de farmacologie, Editura Medicală,Bucureşti, 2005. [3] Oniga O., Ionescu C., Reacţii adverseşi interacţiuni medicamentoase, Editura

Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj Napoca, 2004. [4] Hurjui I., Geriatrie, Editura Edict.Vol.1-2, Iaşi 2002. [5] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Nineth edition, Lange Medical

Book/McGraw-Hill, New York, 2004. [6] Mungiu O.C., Farmacologie clinică-elemente farmacografice şi terapeutice. Editura

IMF Iaşi, 1985. [7] Mungiu O.C., Opioizii de la clasic la moder, Editura Almateea, Bucureşti, 2006. [8] Mungiu O.C., Tratat de algeziologie, Editura Polirom, Iaşi, 2002. [9] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology,. Fourth

edition, Oxford University Press Inc., New York, 1999. [10] Stroiescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale, vol I, Editura medicală,

1988, pp. 146 – 148. [11] Tica A., Voicu V.A., Farmacologie, Editura Medicală Universitară, Craiova, 2004. [12] Waller D.G., Renwick A.G., Hillier K., Medical Pharmacology and Therapeutics.,

W.B.Saunde

Documents

FARMACOLOGIA CLINICĂ A VÂRSTELOR EXTREME de Medicina... · Cap. 5 Farmacologia clinică a vârstelor extreme 61 c) Aspecte farmacodinamice în perioada sarcinii Efectul medicamentelor