Farmacologia da Asma - Universidade Federal Fluminensefarmacoclinica.uff.br/.../237/2020/08/Aula__-_Farmacologia_da_Asm… · Farmacologia da Asma Denis Rangel Monitor de Farmacologia

Farmacologia da Asma

Denis RangelMonitor de Farmacologia

Niterói, RJ – Janeiro de 2017

Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança

Introdução -A asma é uma das doenças crônicas mais comuns do mundo;

-Prevalência estimada em 300 milhões;

-Uma das principais causas de absenteísmo no trabalho e naescola;

-Nos países desenvolvidos 1-2% do orçamento total em saúdesão gastos com a asma;

-O número de óbitos pela doença vem decaindo – No Brasil:1,52 óbitos para cada 100.000 habitantes.

-O número mundial de casos de asma vem aumentando nasúltimas década – em decorrência da urbanização.

Denis Rangel – Farmacologia da Asma


Internações por Asma no Brasil Denis Rangel – Farmacologia da Asma

-A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizadapela hiper-responsividade das vias aéreas inferiores e porlimitação variável ao fluxo aéreo (seja espontaneamente oucom tratamento);

-O principal fator de risco é a atopia – associação com outrasdoenças alérgicas;

-Pode ser, etiologicamente, classificada em: alérgica; nãoalérgica; criptogênica; induzida por aspirina/AINES e peloexercício.

Características fisiopatológicas da Asma


Características fisiopatológicas da Asma

Há um desequilíbrio entre resposta Th1 e resposta Th2 na Asma...


Rápido Comentário: Critérios diagnósticos de Asma

1) Prova Broncodilatadora Positiva: Espirometria comaumento absoluto de VEF1,0 > ou igual a 200mL e > ou iguala 12% do valor pré-broncodilataçãoOU> ou igual a 200mL e > ou igual a 7% do valor previsto;

2) Teste Provocativo (com agentes broncoconstritores) comqueda > 20% do VEF1,0;

3) Pico de Fluxo Expiratório (PFE) > ou igual a 20% apósinalação de um broncodilatador.


Rápido Comentário: Critérios diagnósticos de Asma


Terapia de Manutenção da Asma e sua Farmacologia

-Agonistas Beta 2 adrenérgicos de curta duração;-Agonistas Beta 2 adrenérgicos de longa duração;-Corticoides Inalatórios e Sistêmicos;-Xantinas;-Estabilizadores de Membrana de Mastócitos;-Antagonistas de Leucotrienos;-Anticorpos Monoclonais

Classes Utilizadas


-Drogas de Uso Inalatório:

*Beta 2 Agonistas de Curta e Longa Duração;*Corticoides Inalatórios;*Anticolinérgicos (Ipratrópio e Tiotrópio)*Estabilizadores de Membrana de Mastócitos (Cromoglicato desódio e Nedocromil sódico).

-Estratégias:

*Nebulização*Jato de aerossol com dose fixa ou dosimetrada (MDI – metereddose inhaling);*Inalação de pó seco (DPI – dry powder inhaling).

Estratégias para Administração de drogas Inalatórias


-Utilizado para a administração de B2 de Curta duração eAnticolinérgicos (Brometo de Ipratrópio);

-O aparelho produz gotas de 5-15um, atingindo as vias aéreasinferiores;

-Com o tempo os nebulizadores perdem sua eficácia – tamanhodas gotas inadequadas;

-Excelente método em situações de incapacidade de coordenar aadministração de medicamentos inalatórios: crianças < 5 anos,idosos, crise de asma.


Nebulização



Nebulização

-Use 3-5mL de SF0,9% - Risco de diluição do medicamento;

-NÃO usar Soro glicosado ou água destilada – risco debroncoespasmo grave/ alterações da medicação.


-Tempo de NBZ: a maioria da dose nebulizada é fornecida duranteos primeiros 5 minutos – pouco benefício com tempo prolongado;

-Atente para a distância da máscara : < 2cm é o ideal!

-Há 2 tipos de nebulizadores:1) De Jato – Mais baratos e grande eficácia clínica; utilizam umjato de ar comprimido ou O2 para produzir a dispersão daspartículas;

2)Ultrassônicos – Produzem partículas maiores, que se depositamna orofaringe e estimulam a tosse; utilizado na fisioterapiarespiratória para promover expectoração.


Nebulização


-Dispositivos capazes de expelir doses fixas do fármaco – jatode aerossol (puff);

-A otimização da inalação pode ser feita com a câmaraespaçadora – aumenta a concentração do aerossol;

-Como usar?


Aerossol Dosimetrado – MDI/ Nebulímetro





-O medicamento está na forma de pó;

-Não utiliza propelentes.


Inalador de Pó seco – DPI (Turbohaler, Aerolizer, Diskus, Pulvinal)







-Os fármacos simpaticomiméticos apresentam várias açõesfarmacológicas interessantes para o tratamento da asma:

1) Relaxam a musculatura lisa das vias respiratórias;2) Inibem a liberação de mediadores broncoconstritores pelosmastócitos;3) Aumentam o transporte mucociliar.

-Drogas como Adrenalina, Isoproterenol e efedrina podem serutilizadas para o tratamento da asma, entretanto agem deforma intensa sobre outros receptores, além dos B2.

Agonistas Beta 2 Adrenérgicos Denis Rangel – Farmacologia da Asma

Agonistas Beta 2 Adrenérgicos

Mecanismo de Ação

No músculo liso brônquico...

-Atuam nos receptores B2 acoplados à proteína G, estimulandoa Adenilato ciclase a formar AMPc ---> Diminuição do tônusmuscular;

-Aumentam condutância de K+ ---> Hiperpolarização erelaxamento muscular;

Nos mastócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos e linfócitos...

-Aumento de AMPc ---> Reduz liberação de citocinas ---> Efeitorapidamente dessensibilizado: ação apenas na inflamação aguda



Mecanismo de Ação


-Terbutalina (Sulfato de Terbutalina; Bricanyl®)-Fenoterol (Bromidrato de Fenoterol; Berotec®)-Salbutamol (Sulfato de Salbutamol; Aerolin®)

-São os broncodilatadores mais eficazes e mais utilizados naasma;

-Convenientes, uso fácil, início rápido e sem muitos efeitoscolaterais sistêmicos;

-Eficazes na proteção contra desafios como: exercício, ar frio ealérgenos.


Beta 2 de Curta Duração


-Terbutalina (Sulfato de Terbutalina; Bricanyl®)-Fenoterol (Bromidrato de Fenoterol; Berotec®)-Salbutamol (Sulfato de Salbutamol; Aerolin®)

-De escolha nas crises de asma – Nebulização: mais fácil esegura do que a parenteral e com a mesma eficácia;

-Início de ação: 1-5 min;

-Duração: 3-4h.


Beta 2 de Curta Duração


-Salmeterol (Serevent® - Puff: 25ug Apresentação: Aerossol com60 puffs; Dose média: 2 puff 12/12h)-Formoterol (Fluir® - Puff: 12ug Apresentação: Aerossol com 50puffs; Dose média: 1 puff 12/12h)

-Ação broncodilatadora e protetora contra broncoconstriçãopor 12h ou mais;

-Interessante no tratamento de manutenção da asma;

-Ação sinérgica com os corticoides – uso combinado.


Beta 2 de Longa Duração


-Tremores – é o efeito colateral mais comum;

-Taquicardia e palpitações – estimulação cardíaca reflexa àvasodilatação periférica e estímulo dos receptores B2 atriais;

-Hipocalemia – efeito direto sobre a captação de K+ namusculatura esquelética;

-Desequilíbrio ventilação-perfusão (Hipoxemia) –broncodilatação pulmonar em áreas mal ventiladas (antesvasoconstritas) – desvio de sangue para espaço morto.


Efeitos Colaterais


-Os efeitos estão relacionados à dose administrada;

-Causados por ação em receptores extrapulmonares;

-Comuns nas administrações oral e parenteral... INCOMUNSna inalatória.


Efeitos Colaterais



Outras apresentações...

-Aerolin Injetável® - Ampolas de 0,5mg/mL ou 500mcg/mL;Para broncoespasmo grave (SC e IM: 500mcg – 8mcg/kg

4/4h / IV: 250mcg – 4mcg/kg lentamente; 3-20mcg/min)

-Aerolin comprimido / Xarope® - comprimidos de 2 e 4mg /xarope de 2mg/5mL (> 12 anos e Adultos: 4mg 3-4x/dia; 6-12anos: 2mg 3-4x/dia)


SalbutamolDenis Rangel – Farmacologia da Asma

FenoterolDenis Rangel – Farmacologia da Asma

FormoterolDenis Rangel – Farmacologia da Asma

Corticoides Inalatórios

-Correspondem à terapia de manutenção de 1ª linha;

-Altera o prognóstica – modifica a história natural da doença:Remodelamento brônquico;

1)Parte atua localmente nas vias respiratórias;

2)Parte é absorvida pelas vias respiratórias e superfíciealveolar;

3)Parte é depositada na orofaringe e absorvida pelo TGI –metabolismo de 1ª passagem: metabolização hepática comredução dos efeitos sistêmicos



-Age na transcrição gênica:

1) Modulação da síntese de citocinas;

2) Inibição do acúmulo de basófilos, eosinófilos e outros leucócitosno tecido pulmonar;

3) Redução da permeabilidade vascular;

4) Potencialização dos efeitos dos Beta 2 agonistas;

5) Redução da produção de muco;

6) Controle da hiperreatividade brônquica

Mecanismo de Ação


Corticoides InalatóriosExcelente efeito anti-inflamatório;Não tem efeito sobre a musculatura lisa – pouco ação sobrebroncoconstrição...


Potência dos Corticoides Inalatórios

Corticoides InalatóriosDenis Rangel – Farmacologia da Asma

Corticoides InalatóriosComo manejar as doses?

-O determinante mais importante da dosagem diária é ojulgamento clínico da resposta do paciente ao tratamento...

-Os efeitos benéficos podem ser percebido na 1ª semana deuso;

-O uso contínuo dessas drogas em altas doses gera downregulation dos receptores B2 (manejo difícil nas crises) efavorece efeitos colaterais sistêmicos;

-Exemplo: Budesonida (Palmicort® Busonid®) Puff=200ug;Apresentação: Aerossol com 100 puffs / Dose baixa: 1 puff 12/12h;Dose média: 2 puffs 12/12h; Dose alta: 3 ou mais puffs 12/12h


-Candidíase Oral – minimizado com os espaçadores e lavagembucal;

-Disfonia – miopatia da musculatura laríngea (minimizadacom os espaçadores);

-Tosse e irritação da garganta – pode ocorrer pelo propelentesdos aerossóis dosimetrados; não costuma ocorrer com osinaladores de pó;

Corticoides InalatóriosEfeitos adversos locais


-Foraseq® (Cápsulas de pó seco - 60 cápsulas de 12ug deFormoterol + 60 cápsulas de 200 ou 400ug de budesonida);

-Alenia® (Cápsulas de Formoterol + Budesonida 6/100 ou2/200);

-Seretide spray® (Salmeterol + Fluticasona 25/50 ou 25/125 ou25/250)


Apresentações de CI + B2 de Longa Duração


-Usados na asma grave ourefratária e nas crises;

-Uso no menor tempo e dosepossível;

-As drogas usualmenteempregadas são prednisona eprednisolona;

-Uso prolongado exigeesquema de retirada.

Corticoides SistêmicosDenis Rangel – Farmacologia da Asma



-As Metilxantinas são representadas por:

*Cafeína*Teobromina*Teofilina (combinada ao composto etilenodiamina forma aaminofilina)*Bamifilina (xantina mais moderna)

-São drogas bastante antigas utilizadas no tratamento daasma;

-Baixo custo.

MetilxantinasDenis Rangel – Farmacologia da Asma

-Promovem inibição das fosfodiesterases que hidrolisam AMPce GMPc

Metilxantinas*Mecanismo de Ação

-Estimula função cardíaca;-Relaxamento da musculatura lisa-Imunomodulação e diminuição de atividadeinflamatória;

-Antagonistas dos receptores de adenosina

-Inibição do efeito broncoconstritor





-Discute-se o efeito broncodilatador das metilxantinas – efeitomenor do que os B2 agonistas;

-Grande ação IMUNOMODULADORA → Tratamento deManutenção;

Outros Efeitos...

SNC: Estimulação cortical leve (alerta);Coração: Ino e Cronotropismo;TGI: Estimula secreções gástrica e intestinal;Rins: Diuréticos débeis (FG e Reabsorção);Músculo esquelético: Força diafragmática


-Teofilina é comercializada sob as formas de: Xarope,comprimidos e cápsulas de liberação lenta → passos 3 e 4 dotratamento de manutenção da Asma;

*Teofilina (Teolong xarope® 100mg/15mL Dose média: 15mL8/8h)

*Teofililina de liberação lenta (200mg/cápsula Dose média: 200mg12/12h)

Apresentação e usos clínicosDenis Rangel – Farmacologia da Asma

-AMINOFILINA: 80%Teofilina + Etilenodiamina

*Aminofilina – comprimidos de 100mg e 200mg

*Aminofilina Injetável – ampolas de 240mg/10mLUso muito discutível nas crises de asma... Não recomendado no

Consenso Brasileiro e não presente no GINA 2015.1-2 ampolas até 2x/dia

-BAMIFILINA: Menos tóxica do que a teofilina e não exerceefeito estimulante no SNC; tem ½ vida mais longa – feita de12/12h; preço elevado.

*Bamifilina (Bamifix® 600mg/dg Dose média: 600mg 12/12h)

Apresentação e usos clínicosDenis Rangel – Farmacologia da Asma

Farmacocinética e Segurança

Monitorar níveis séricos de teofilina e aminofilina: 10-20mg/mL


Farmacocinética e Segurança

ATENÇÃO!!!

-Monitorar níveis séricos de teofilina e aminofilina: 10-20mg/mL;

-Não recomendados em gestantes;

-O GINA 2015 recomenda a teofilina de liberação lenta apenaspara > 11 anos.



Antagonistas dos Leucotrienos

-Drogas interessantes aprovadas para uso na terapia demanutenção da asma e como adjuvantes na rinite alérgica;

-Baseiam-se no papel dos leucotrienos na fisiopatologia daasma: efeito broncoconstritor; dano microvascular einflamação eosinofílica;

-São utilizadas como substitutas dos B2 agonistas e comodroga adicional aos CI na asma mal controlada.


*Mecanismo de Ação

Antagonistas dos LeucotrienosDenis Rangel – Farmacologia da Asma

*Usos Clínicos

Antagonistas dos LeucotrienosHipóteses osmótica e térmica


Antagonistas dos Leucotrienos*Usos Clínicos

-Monoterapia na Asma induzida pelo AAS/AINEs


Antagonistas dos Leucotrienos*Farmacocinética


-Montelucaste (Singulair® 10mg/comprimido Dose média:10mg/dia);

-Zafirlucaste (Accolate® 20mg/comprimido Dose média: 20mg/dia);

-Zileuton (Zyflo XR® 1200mg/comprimido Dose média: 1200mg2x/dia).

*Apresentação e doses


-Poucos efeitos colaterais → bem tolerados;

-Há mais relatos de toxicidade hepática com o Zileuton → Osantagonistas dos receptores são menos tóxicos;

-Associação com a síndrome de Churg-Strauss → Corticoidesmascarando a síndrome? - Associação discutível na literatura;

-Montelucaste: Uso em crianças < 6 meses e gestantes nãoestabelecido-Zafirlucaste e Zileuton: Uso em crianças < 5 anos e gestantes nãoestabelecido

*Segurança



-Representados por 2 medicamentos:*Cromoglicato de sódio*Nedocromil sódico

-São alternativas na terapia de manutenção da asma e notratamento da rinoconjuntivite alérgica;

-Menos eficazes no tratamento da asma do que os CI e os B2agonistas;

-Utilizados na profilaxia de crises de asma antes da realizaçãode exercícios e antes da exposição à alérgenos → menoseficazes do que B2 agonistas (1ª escolha).

Estabilizadores da Membrana de MastócitosDenis Rangel – Farmacologia da Asma

Estabilizadores da Membrana de Mastócitos

-Podem ser usados no tratamento da asma induzida peloexercício e pela aspirina/AINEs → eficácia menor do que os CI eB2 agonistas e os antagonistas dos leucotrienos;

-Em nosso meio, apenas o Cromoglicato sódico está disponível;

-Embora possa ser utilizado para profilaxia de crises de asma,NÃO trata crises de asma.


-São inibidores da degranulação mastocitária pelaestabilização dos canais de cloreto da membrana dosmastócitos...

*Mecanismo de Ação


-Os canais de cloreto abrem-se com a ativaçãocelular para a degranulação mastocitária

-As cromonas aumentam o limitarde abertura

Há modesta ação sobre o tônus da musculatura lisa... SEMação nas crises agudas...


Estabilizadores da Membrana de Mastócitos*Mecanismo de Ação


*Apresentação e formas de administração


-Cromoglicato sódico (Puff=5mg Aerossol com 112 puffs Dosemédia: 2 puffs 6/6h

Nebulização – solução com 24 doses – cada dose com 20mg – 1dose 6/6h)

-Rilan 2% ou 4% nasal® (2-4 doses por dia)-Intal 2% ou 4% nasal®-Maxicrom® 2 ou 4% colírio


*Segurança


-São mais comuns os sintomas locais, como irritação faríngea,tosse e sensação de boca seca;

-Efeitos adversos raros são graves (dermatite, miosite);

-A baixa toxicidade justifica seu uso seguro nas crianças;

-Seu uso no tratamento da asma é limitado – uso maisimportante nasal e ocular.



-Omalizumabe (Xolair®);

-Anticorpo monoclonal que neutraliza IgE circulante,impedindo a ligação desses nos receptores;

-Uso em > 12 anos com asma alérgica de difícil controle;

-Uso SC;

-Reduz as crises agudas e a dose de corticoide sistêmico

Anticorpos MonoclonaisDenis Rangel – Farmacologia da Asma

Anticorpos Monoclonais

Dose e frequência de aplicaçãosão estabelecidos de acordocom os níveis de IgE...


Abordagem às crises

Os corticoides sistêmicos devem ser mantidos por 7-10 dias – usar prednisona (VO)ou metilprednisolona ou equivalente com dose de 1-2mg/kg/dia – máx: 60mg

Crise Aguda de Asma...

1) Nebulização com: SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol 2,5mg 10gotas + Ipratrópio 250ug (20 gotas)

Crianças: NBZ com: SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol 2,5mg (1gota/3kg) + (Associe Ipratrópio 20 gotas, se grave)

2) O2 6L/min

3) Prednisona 1-2mg/kg/dia (máx: 60mg/dia) por 7-10 dias

4) Se grave, metilprednisolona ou equivalente por IV.


-Representados por:*Brometo de ipratrópio*Tiotrópio

Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos

Mecanismo de ação

-Inibem competitivamente o efeito da Ach nos receptoresmuscarínicos

-Relaxamento da musculatura brônquica (Tônusparassimpático);-Diminuição da secreção brônquica


Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicosDenis Rangel – Farmacologia da Asma

-São drogas menos eficazes e que demoram mais para agir(30-60min) na promoção de broncodilatação em comparaçãoaos B2 agonistas;

-Podem ser adicionadas de forma adjuvante nas crisesmoderadas-graves de asma ou pouco responsivas àterapêutica inicial;

-Tratamento de escolha nos pacientes com broncoespasmopor Betabloqueadores;

-Eficácia discutida no tratamento de manutenção da asma.

*Usos Clínicos

Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicosDenis Rangel – Farmacologia da Asma

-USO EXTREMAMENTE INTERESSSANTE NO DPOC!





*Apresentação

-BROMETO DE IPRATRÓPIO (Atrovent® NBZ Dose média=250ug = 20gotas / MDI (puff= 20ug) Dose média= 3 puffs) –Anticolinérgico de curta ação

-TIOTRÓPIO (Spiriva® 18mcg em cada cápsula – Inalar 1cápsula 1x/dia) – Anticolinérgico de longa ação


1) Alteração do padrão do escarro?

2) Uso de ATB

3) Broncodilatadores: NBZ com SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol2,5mg 10-20 gotas + Ipratrópio 20-40 gotas 6/6h ou 4/4h

4) Prednisona 40mg/dia por 3-5 dias, seguidos de 20mg/diapor mais 3-5 dias

5) Se grave, use metilprednisolona ou equivalente por IV

6) O2 2-3L/min (SatO2 entre 88-92%)

Tratamento da Descompensação do DPOCDenis Rangel – Farmacologia da Asma

-Boca seca;

-Retenção urinária;

-Precipitação de glaucoma;

-Broncoespasmo paradoxal;

-Gosto amargo na boca.


*Efeitos adversos



Sulfato de MagnésioDenis Rangel – Farmacologia da Asma

Bibliografia

-1. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicasda Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill;

2. Katzung, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio deJaneiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010;

3. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson,G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.


Documents

Farmacologia da Asma - Universidade Federal Fluminensefarmacoclinica.uff.br/.../237/2020/08/Aula__-_Farmacologia_da_Asm… · Farmacologia da Asma Denis Rangel Monitor de Farmacologia