Upload
tranthien
View
270
Download
8
Embed Size (px)
Citation preview
FARMACOLOGIA SI ROLUL FICATULUI
Bogdan Ionel Tamba, M.D., PhD. Laboratorul Central de Testare a Medicamentului
UMF Gr.T.Popa Iasi 2012
Cateva defini@i… • Farmacocine@ca – studiul absorbţiei, transportului, distribuţiei,
metabolizării şi excreţiei medicamentelor.
• Farmacodinamia -‐ ansamblul fenomenelor care se produc în urma interacţiunii dintre agentul farmacologic şi organism.
• Farmacotoxicologia studiază manifestările produse de administrarea greşită sau accidentală a toxicelor şi de combaterea efectelor produse. Orice medicament poate produce efecte toxice dacă este administrat în doză excesivă.
• Farmacoterapia -‐ stabilirea condiţiilor în care un anumit medicament poate fi folosit în scopul prevenirii, vindecării sau ameliorării unei stări patologice.
Cercetare fundamentală
Studii In Vitro
Validarea Ţintei
Modele Animale
Studii faza II si II
Studii faza III
Cercetare Clinică
Modificat dupa [van Gool et al, Drug Disc. Today 2010]
Etapele cercetarii unui medicament
Cateva defini@i… • Farmacologia clinică -‐ etapa de evaluare clinică a unui
medicament; – se execută pe voluntari sănătoşi sau pe bolnavi, respectându-‐se
anumite principii e@ce şi reglementări legale care vizează evitarea oricărui efect nociv asupra subiecţilor supuşi experimentului.
• Farmacologia clinică -‐ aplică legile ce guvernează procesele farmacodinamice şi farmacocine@ce în prac@ca terapeu@că. – de ce trebuie administrată o anumită doză, – care este momentul la care trebuie repetată, – ce importanţă are calea de administrare în realizarea efectului dorit – ce influenţă au bolile asupra farmacologiei medicamentelor. – monitorizarea administrării unui medicament -‐ o serie de parametri
ce pot fi reprezentaţi matema@c.
Distribu@a medicamentului • Distribuţia unui medicament sau a metaboliţilor săi ac@vi
depinde de:
– Viteza şi nivelul de eliberare a substanţei ac@ve din produsul farmaceu@c şi absorbţia consecu@vă;
– „Efectul primului pasaj”, datorită căruia, în circulaţia sanguină ajunge numai o fracţiune intactă din medicamentul ce a fost absorbit la nivel gastrointes@nal şi a trecut bariera hepa@că, unde are loc o primă inac@vare;
– Procesul complex de legare cu proteinele plasma@ce, de fixare @sulară, de repar@ţie în diferitele lichide din organism, de metabolizare şi de eliminare diges@vă, urinară sau pulmonară.
Dozele unui medicament • sunt stabilite pe baza unor trialuri • efectuate pe voluntari sănătoşi/pacienţi • valoarea medie a dozelor testate la membrii loturilor
• la fiecare pacient dozele variază în funcţie de diferiţi factori: – procese fiziologice (gradul de maturare a funcţiilor
organelor principale implicate în procesele de epurare, gradul de maturare a barierelor fiziologice)
– patologice (insuficienţa cardiacă, insuficienţa hepatică, insuficienţa renală, etc)
– influenţează parametrii farmacocinetici
Parametri farmacocine@ci principali • Clearance-‐ul viteza de eliminare din org μg min-‐1
Cl = -‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐ = -‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐ = ml min-‐1 concentraţia plasmatică μg ml-‐1
– Deoarece eliminarea unui medicament din organism se poate realiza prin implicarea mai multor organe (rinichi, plămân sau ficat), clearence-‐ul are un caracter adi@v.
• Volumul de distribuţie cantitatea totală de medicament în organism
V = -‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐ concentraţia plasmatică
– variază cu vârsta, sexul, starea patologică şi este cu atât mai mare cu cât
afinitatea pentru proteinele @sulare excede afinitatea pentru proteinele plasma@ce.
Volumul de distribuţie • este un indiciu privind cantitatea de medicament ce rămâne în sânge sau plasmă după distribuţie
• nu oferă nici o informaţie privind locul în care a ajuns medicamentul – Ex. -‐ volumul de distribuţie > 3l (volumul plasmatic) => acumulat
reversibil fie în ţesutul adipos/în ficat/ plămân -‐ legat în cantitate mare de proteinele tisulare -‐ volumul de distribuţie mic -‐ leagă în proporţia mare de proteinele plasmatice
– Volumul aparent de distribuţie + clearance -‐ determină timpul de injumătăţire (T1/2)
Clearance-‐ul plasma@c (Cl) • suma tuturor proceselor de clearance (Cl renal +Cl hepatic)
• volumul de plasmă epurată de medicament pe unitatea de timp.
• reprezintă cel mai bun indicator al activităţii proceselor de eliminare.
• caracteristică pentru fiecare medicament • este independent de doză şi concentraţia plasmatică
• viteza de eliminare (k) este proportionala cu concentraţia plasmatică
• viteza de eliminare este invers proporţională cu volumul aparent de distribuţie Cl k = -‐-‐-‐-‐-‐ V
Clearance-‐ul renal Măsurarea clerance-‐ului renal este utilă pentru: • compararea clearance-‐ului plasmatic cu
clearance-‐ul renal pentru estimarea rolului rinichiului în eliminarea unui medicament
• estimarea clearance-‐ului metabolic care reprezintă diferenţa dintre clearance-‐ul plasmatic şi clearance-‐ul renal şi care permite estimarea impactului bolilor hepatice asupra excreţiei medicamentelor
• compararea clearance-‐ului renal cu viteza de filtrare glomerulară care permite estimarea reabsorbţiei (clearance-‐ul<filtrarea) sau secreţiei (clearance-‐ul >filtrarea)
• estimarea funcţiei rinichiului
Timpul de înjumătăţire (T1/2) • timpul necesar pentru ca o cantitate de medicament
din organism să ajungă la jumătate pe parcursul eliminarii. 0,693 x Vd T1/2 = -‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐
Cl • constanta 0,693 reprezintă ln2 -‐ eliminarea
medicamentelor poate fi considerată ca un proces exponenţial.
• determinarea duratei de acţiune a unei singure doze, intervalul de timp după care se repetă următoarea doză
• potenţialul de acumulare a medicamentului în organism
• T1/2 este o caracteris@că a substanţei şi nu depinde de doza administrată, fiind u@l în stabilirea dozei parţiale, a intervalului dintre doze şi a @mpului de administrare pe o anumită cale.
Biodisponibilitatea • fracţia de medicament nemodificat care ajunge în circulaţia sistemică după administrarea pe una din căile de administrare (regimurile de dozare) – cantitatea de substanţă care s-‐a absorbit nemodificată în circulaţia generală
– viteza cu care acest proces de absorbţie • iv -‐ biodisponibilitatea este egală cu unitatea • alte căi-‐ procent din biodisponibilitatea iv • po -‐ întotdeauna < 100% datorită
– absorbţiei incomplete – efectului primului pasaj
Biodisponibilitatea orală Absorbţia parţiala • proprietăţile fizico-‐chimice ale medicamentului
– Ex. medicamentul prea hidrofilic nu poate traversa stratul bilipidic al membranei celulare
– medicamentul prea lipofilic nu este suficient de hidrosolubil să traverseze componenta apoasă a membranei celulare.
• sistemele de transportori activi (asociaţi cu glicoproteina P) din peretele intestinal
Metabolismul la primul pasaj – în lumenul intestinal, – în peretele intestinal, – în circulaţia portală şi în ficat.
Biodisponibilitatea
• Cel mai u@lizat factor de apreciere al biodisponibilităţii este aria de sub curba concentraţie – @mp (area under curve, AUC).
• Figura -‐ Aria de sub curbă apreciată pe graficul concentraţiei plasma@ce în funcţie de @mp. Cp=concentraţie plasma@că, Cmax=concentraţia maximă măsurată, Tmax=momentul la care se înregistrează concentraţia maximă, AUC=aria de sub curbă.
!
Es@marea dozei de întreţinere • tratamentul medicamentos este eficient când concentraţia plasma@că se menţine în intervalul de concentraţii eficiente terapeu@c.
• administrarea repetată a medicamentului, aşa încât can*tatea de medicament administrată la repetarea succesivă a dozei (doză de întreţinere) să fie suficientă pentru a înlocui can*tatea de medicament epurată în @mpul scurs de la administrarea dozei precendente.
• Intervalul dintre doze se stabileşte în funcţie de @mpul de înjumătăţire, iar valorile clearence-‐ului şi concentraţiilor plasma@ce eficace se obţin din tabele.
Transportul şi distribuţia • odată absorbit, medicamentul poate circula fie liber în plasmă, fie fixat în mod reversibil pe albuminele plasma@ce.
• medicamentul se eliberează fracţionat, acţionând numai în stare liberă. Substanţele liposolubile, acide şi cu greutate moleculară mică au tendinţa de a se fixa mai uşor.
• medicamentul fixat nu poate fi eliminat prin rinichi şi nici nu trece bariera hematoencefalică sau placentară.
• distribuţia în organism a medicamentelor poate fi uniformă sau selec@vă pentru anumite compar@mente.
Modele farmacocine@ce
!!
1) Model unicompar@mental. Distribuţia substanţei a)înainte de administrare, b)după administrare.
2) Model bicompar@mental. Distribuţia substanţei a)înainte de administrare, b)imediat după administrare, c)după realizarea echilibrului în distribuţie.
Transportul şi distribuţia
• ţesutul adipos sau alte locuri de depozit. Medicamentele liposolubile se acumulează în concentraţii înalte în ţesutul adipos (ex. @opentalul). Metalele grele se concentrează în oase, vitamina B12 în ficat etc.
• La locurile de excreţie şi metabolism. Medicamentele hidrosolubile se acumulează mai repede la locurile de metabolizare şi excreţie: de ex. în ficat, dacă acesta este locul de biotransformare.
• Placenta -‐ imensă suprafaţă de schimb şi o barieră (rela@v permeabilă) în calea unor medicamente (analgezicele, hipno@cele, narco@cele, hormonii şi an@bio@cele).
• Distribuţia în lapte. Medicamentele bazice se vor concentra cu predilecţie în lapte (ex. penicilina, streptomicina). În lapte pot trece şi alte toxice, precum alcoolul, nico@na, bromurile, heroina.
• SNC – medicamentele pătrund cu mai mare dificultate, datorită barierei hematoencefalice. Substanţele liposolubile difuzează mai uşor în SNC.
Biotransformările medicamentelor = reducerea până la dispariţie a ac@vităţii medicamentului şi grăbirea eliminării sale prin variate procese biochimice. • Biotransformarea poate modifica efectele unui medicament
în unul din următoarele moduri: – Formând un metabolit inac@v dintr-‐un medicament ac@v. – Formând un metabolit ac@v dintr-‐un medicament iniţial inac@v. – Formând un metabolit ac@v dintr-‐un medicament iniţial ac@v. – Formând un metabolit toxic dintr-‐un medicament iniţial netoxic (de ex.,
transformarea unui procent de fenace@nă în anilină care dă methemoglobinemie).
• ficatul – principalul organ care realizează metabolizarea medicamentelor
• alte locuri de metabolizare a medicamentelor: – rinichiul, -‐ tractul gastrointes@nal – tegumentele. -‐ plămânii
Primului pasaj hepa@c
• Consecu@v administrării orale, o parte dintre medicamentele absorbite din tractul GI şi transportate pe calea sistemului venos port la ficat suferă procese de biotransformare
• Limitează biodisponibilitatea orală a acestor medicamente.
• Efectul poartă denumirea de efectul primului pasaj hepa@c.
Metabolizarea medicamentului
• Metabolizarea -‐ rezultatul acţiunii asupra sa a unei enzime sau, mai des, a unui lanţ enzima@c care duce la apariţia unui metabolit final.
• enzime implicate în variate procese metabolice: pseudocolinesteraza, HIN-‐ace@laza sau glucuroniltransferaza.
Metabolizarea medicamentului Faza I-‐a Faza a II-‐a (Reacţii de oxidare cu implicarea (Reacţii de conjugare)
citocromilor P450) 1. Reacţii de oxidare „oxigenaze” NADPH–dependente 1.Formare de glucuronaţi dehidrogenaze 2.Me@lare oxidaze (MAO) 3.Ace@lare 2. Reacţii de reducere 4.Sulfoconjugare 3. Reacţii de hidroliză 5.Formare de acid mercapturic • enzime, al căror control gene@c a fost demonstrat: alcool dehidrogenaza,
G-‐6-‐PDH, pseudocolinesteraza, pentru faza I-‐a, şi enzime de glicuronoconjugare, pentru faza a-‐II-‐a.
Induc@a enzima@ca
Invitrogen Proprietary & Confidential6
Inhibition-Induction
Time
Con
cent
rati
on
Ineffective level
Therapeutic Window(drug efficacy)
Toxic / side-effect level
Peste 200 substanţe (fenobarbitalul, rifampicina, etc.) care administrate la animale, cresc ac@vitatea enzimelor microzomale şi asgel scad durata şi intensitatea acţiunii acestor substanţe şi a altor substanţe administrate concomitent. Procesul este cunoscut sub denumirea de inducţie enzima@că.
Serrum
triazolam (n
g/ml)
Efectul inductor al Rifampin asupra Triazolam
Villikka et al., Clin Pharmacol Ther 1997;61:8-‐14.
l Rifampin ¡ Placebo
Citocromul P-‐450 • Superfamilia Citocromului P450 (CYP) – un supergrup de enzime variate care catalizeaza reac@ile de oxidare ale substantelor organice.
• ~1000 @puri cunoscute din care aprox. 50 ac@vi la om.
• 17 familii
CytP450Oxidase-‐1OG2, Wikipedia
Citocromul P-450 � Adauga un atom de oxigen
� Cel mai frecvent la nivel hepatic
� Reactia chimica: � RH + NADPH + O2 + H+ à ROH + NADP+ +H2O
� Localizare in reticului endoplasmatic al hepatocitului
� Necesita NADH sau NADPH si O2 ca si cofactori
Citocrom P-450 si proteina Hem
Citocromul P-450, Hemoglobina, & Mioglobina – TOATE sunt proteine HEM
Cytochrome P-450 Heme protein
Excreţia medicamentelor din organism
• cea mai importantă -‐ calea renală.
• calea diges@vă cons@tuie o cale de eliminare pentru unele medicamente.
• se elimină în bilă, unde se concentrează, de aici trec prin intes@n, de unde pot fi reabsorbite (ciclul enterohepa6c) sau distruse.
Farmacologia clinică
• Farmacologul clinician – nu este un simplu observator – monitorizare pe criterii ştiinţifice – stabileşte doza – momentul la care trebuie repetată – alege calea de administrare optimă – gestionează modul in care bolile preexistente influenţează farmacologia medicamentelor
• procesul de fibroză induce o redirijare a sângelui din sistemul port direct în venele hepa@ce -‐ se prezinte o can@tate mai mică de sânge port la nivelul hepatocitului
• creşterea rezistentei vasculare hepa@ce -‐ hipertensiune portală şi deschiderea şunturilor către circulaţia sistemică -‐ medicamentele administrate pe cale orală vor ajunge în circulaţia sistemică într-‐o can@tate mai mare
• distrucţie hepatocelulară -‐ reducere dras@că a funcţiei de sinteză proteică, metabolizatoare şi detoxifiantă a ficatului.
PARTICULARITĂŢI ALE FARMACOCINETICII MEDICAMENTELOR LA PACIENŢII CU AFECŢIUNI HEPATICE
Protein NH3 Bacteria
Systemic Circulation
Collateral
Splanchnic Circulation
Urea Diseased Liver
Cirrhosis
Portal Hypertension
Drugs Portal systemic shunting
GIT
PARTICULARITĂŢI ALE FARMACOCINETICII MEDICAMENTELOR LA PACIENŢII CU AFECŢIUNI HEPATICE
• albumina serică -‐ index de apreciere a activităţii de metabolizare a medicamentelor -‐ reflecta sinteză proteică scăzută
• timpul de protrombină -‐ alt indicator ai functiei de sinteză proteică a ficatului
• atât albumina serică cât şi timpul de protrombină nu permit o corelare perfectă cu funcţia de clearace dar pot face distincţie între cazurile severe şi cele medii
Parametrii farmacocine@ci afectaţi de bolile hepa@ce cronice • absorbţia medicamentelor este modificată datorită
edemulului mucoasei intestinale secundar hipoalbuminemiei.
• biodisponibilitatea medicamentelor creşte datorită trecerii sângelui din circulaţia portă direct în circulaţia sistemică -‐ dozele medicamentelor cu care se încep tratamentele trebuie să fie mici si se cresc progresiv
• sinteza scăzută de proteine -‐ afectează transportul plasmatic al medicamentelor
• nivelele crescute de molecule endogene acumulate în bolile hepatice (bilirubina) – vor competiţiona pentru aceeaşi proteină de transport cu medicamentele – Ex. În cazul fenitoinului (medicament cu IT mic) fracţia liberă
creşte la bolnavii cirotici până la 40% -‐ creşte toxicitatea.
Parametrii farmacocine@ci afectaţi de bolile hepa@ce cronice • creştere a volumul aparent de distribuţie
(scăderea proteinelor plasmatice) • modificarea timpului de injumătăţire a unor
medicamente, -‐Ex. cum ar diazepamul, lidocaina, teofilină.
• scăderea clearance-‐ului hepatic al medicamentelor -‐influenţează timpul de înjumătăţire
• metabolismul medicamentelor nu este afectat proporţional cu severitatea bolii -‐existenţa unor multiple isoforme de citocrom P450
Ce să aibă în vedere medicul prac@cian la un pacient cu boală severă de ficat ? • o apreciere exactă a riscurilor şi beneficiilor în cazul
administrării unor medicamente
• Pe cât posibil, să evite medicamentele care au ca principală cale de epurare metabolizarea hepatică
• Dozele şi intervalele între doze vor fi ajustate şi adaptate în funcţie de efectele terapeutice
• Medicamentele hepatotoxice vor fi utilizate numai dacă indicaţia lor clinică este absolută şi numai cu o atentă supraveghere a parametrilor clinici şi biochimici
Ce să aibă în vedere medicul prac@cian la un pacient cu boală severă de ficat ? • se ia în considerare şi posibilitatea că medicamentele pot agrava
evoluţia bolii – Ex. sedativele hipnotice şi analgeticele opioide pot precipita coma
hepatică. – Medicamentele care încetinesc tranzitul intestinal, cum ar fi
blocanţii canalelor de calciu, antidepresivele triciclice, facilitează constipaţia şi dezvoltatea bacteriilor producătoare de falşi neurotransmitători activatori în intestin agravând encefalopatia portală.
– Diureticele kaliuretice provoacă dezechilibre electrolitice şi precipită encefalopatia portală.
– Medicamentele care reţin sodiu şi apă, cum ar antiinflamatoarele nesteroidiene sau steroidiene, sau medicamentele care conţin sodiu facilitează retenţia de lichide şi acumularea de ascită.
– Medicamentele anticoagulate, antiagregante sau fibrinolitice agravează tulburările de hemostază preexistente la un pacient cirotic.
Fluxul sanguin hepatic Scade in: • Insuficienta cardiaca • ciroza • Obstructia venoasa hepatica • Tromboza venei porte • Scadere brusca a tensiunii arteriale (ex. in soc)
REDUCEREA MASEI HEPATICE
Apare atat in boala hepatica acuta cat si cronica • Scade primul pasaj hepatic – creste biodisponibilitatea
• Scade eliminarea medicamentelor cu cresterea timpului de injumatatire.
SUNTAREA SISTEMULUI PORT
• 80% din sangele hepatic – vena porta • Creste biodisponibilitatea • Creste concentratia plasmatica maxima • Creste timpul de injumatatire • Scade eliminarea – toxicitate
COLESTAZA
Afecteaza direct functiile epatocelulare • Reducerea bilei – scade absorbtia
medicamentelor lipidice • Scade legarea de proteinele
plasmatice – competitie cu sarurile biliare.
SCADEREA LEGARII DE PROTEINE
• Majoritatea proteinelor plasmatice sunt sintetizate in ficat • Scaderea sintezei proteice hepatice – scade potentialul de
legare al medicamentului – creste concentratia de medicament nelegata (libera)