51
FARMACOLOGIA SI ROLUL FICATULUI Bogdan Ionel Tamba, M.D., PhD. Laboratorul Central de Testare a Medicamentului UMF Gr.T.Popa Iasi 2012

FARMACOLOGIA SI ROLUL FICATULUI.pdf

Embed Size (px)

Citation preview

FARMACOLOGIA  SI  ROLUL  FICATULUI  

Bogdan  Ionel  Tamba,  M.D.,  PhD.  Laboratorul  Central  de  Testare  a  Medicamentului  

UMF  Gr.T.Popa  Iasi  2012  

Cateva  defini@i…  •  Farmacocine@ca  –  studiul  absorbţiei,  transportului,  distribuţiei,  

metabolizării  şi  excreţiei  medicamentelor.  

•  Farmacodinamia  -­‐  ansamblul  fenomenelor  care  se  produc  în  urma  interacţiunii  dintre  agentul  farmacologic  şi  organism.    

•  Farmacotoxicologia  studiază  manifestările  produse  de  administrarea  greşită  sau  accidentală  a  toxicelor  şi  de  combaterea  efectelor  produse.  Orice  medicament  poate  produce  efecte  toxice  dacă  este  administrat  în  doză  excesivă.  

•  Farmacoterapia  -­‐  stabilirea  condiţiilor  în  care  un  anumit  medicament  poate  fi  folosit  în  scopul  prevenirii,  vindecării  sau  ameliorării  unei  stări  patologice.  

Cercetare fundamentală

Studii In Vitro

Validarea Ţintei

Modele Animale

Studii faza II si II

Studii faza III

Cercetare Clinică

Modificat dupa [van Gool et al, Drug Disc. Today 2010]

Etapele  cercetarii  unui  medicament  

Cateva  defini@i…  •  Farmacologia  clinică  -­‐  etapa  de  evaluare  clinică  a  unui  

medicament;    –  se  execută  pe  voluntari  sănătoşi  sau  pe  bolnavi,  respectându-­‐se  

anumite  principii  e@ce  şi  reglementări  legale  care  vizează  evitarea  oricărui  efect  nociv  asupra  subiecţilor  supuşi  experimentului.    

•  Farmacologia  clinică  -­‐  aplică  legile  ce  guvernează  procesele  farmacodinamice  şi  farmacocine@ce  în  prac@ca  terapeu@că.    –  de  ce  trebuie  administrată  o  anumită  doză,    –  care  este  momentul  la  care  trebuie  repetată,    –  ce  importanţă  are  calea  de  administrare  în  realizarea  efectului  dorit    –  ce  influenţă  au  bolile  asupra  farmacologiei  medicamentelor.  –  monitorizarea  administrării  unui  medicament  -­‐  o  serie  de  parametri  

ce  pot  fi  reprezentaţi  matema@c.  

!

Etapele  farmacocine@ce  parcurse  de  un  medicament    

Distribu@a  medicamentului  •  Distribuţia  unui  medicament  sau  a  metaboliţilor  săi  ac@vi  

depinde  de:  

–  Viteza  şi  nivelul  de  eliberare  a  substanţei  ac@ve  din  produsul  farmaceu@c  şi  absorbţia  consecu@vă;  

–  „Efectul  primului  pasaj”,  datorită  căruia,  în  circulaţia  sanguină  ajunge  numai  o  fracţiune  intactă  din  medicamentul  ce  a  fost  absorbit  la  nivel  gastrointes@nal  şi  a  trecut  bariera  hepa@că,  unde  are  loc  o  primă  inac@vare;  

–  Procesul  complex  de  legare  cu  proteinele  plasma@ce,  de  fixare  @sulară,  de  repar@ţie  în  diferitele  lichide  din  organism,  de  metabolizare  şi  de  eliminare  diges@vă,  urinară  sau  pulmonară.  

Dozele  unui  medicament  •  sunt  stabilite  pe  baza  unor  trialuri    •  efectuate  pe  voluntari  sănătoşi/pacienţi    •  valoarea  medie  a  dozelor  testate  la  membrii  loturilor    

•  la  fiecare  pacient  dozele  variază  în  funcţie  de  diferiţi  factori:    –  procese  fiziologice  (gradul  de  maturare  a  funcţiilor  

organelor  principale  implicate  în  procesele  de  epurare,  gradul  de  maturare  a  barierelor  fiziologice)    

–  patologice  (insuficienţa  cardiacă,  insuficienţa  hepatică,  insuficienţa  renală,  etc)  

–  influenţează  parametrii  farmacocinetici      

Parametri  farmacocine@ci  principali    •  Clearance-­‐ul        viteza  de  eliminare  din  org                    μg  min-­‐1  

Cl    =  -­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐  =    -­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐    =      ml  min-­‐1      concentraţia  plasmatică                              μg  ml-­‐1  

–  Deoarece  eliminarea  unui  medicament  din  organism  se  poate  realiza  prin  implicarea  mai  multor  organe  (rinichi,  plămân  sau  ficat),  clearence-­‐ul  are  un  caracter  adi@v.    

•  Volumul  de  distribuţie                      cantitatea  totală  de  medicament  în  organism  

 V  =  -­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐                        concentraţia  plasmatică  

 –  variază  cu  vârsta,  sexul,  starea  patologică  şi  este  cu  atât  mai  mare  cu  cât  

afinitatea  pentru  proteinele  @sulare  excede  afinitatea  pentru  proteinele  plasma@ce.  

Volumul  de  distribuţie  •  este   un   indiciu   privind   cantitatea   de  medicament   ce   rămâne   în   sânge   sau   plasmă  după  distribuţie    

•  nu  oferă  nici  o  informaţie  privind  locul  în  care  a  ajuns  medicamentul    –  Ex.   -­‐   volumul   de   distribuţie   >   3l   (volumul   plasmatic)   =>   acumulat  

reversibil   fie   în   ţesutul   adipos/în   ficat/   plămân   -­‐   legat   în   cantitate  mare  de  proteinele  tisulare       -­‐   volumul   de   distribuţie   mic   -­‐   leagă   în   proporţia   mare   de   proteinele  plasmatice    

 

– Volumul   aparent   de   distribuţie   +   clearance   -­‐    determină  timpul  de  injumătăţire  (T1/2)  

Clearance-­‐ul  plasma@c  (Cl)    •  suma  tuturor  proceselor  de  clearance  (Cl  renal  +Cl  hepatic)  

•  volumul  de  plasmă  epurată  de  medicament  pe  unitatea  de  timp.    

•  reprezintă  cel  mai  bun  indicator  al  activităţii  proceselor  de  eliminare.  

•  caracteristică  pentru  fiecare  medicament    •  este  independent  de  doză  şi  concentraţia  plasmatică  

•  viteza  de  eliminare    (k)  este  proportionala  cu  concentraţia  plasmatică  

•  viteza  de  eliminare  este  invers  proporţională  cu  volumul  aparent  de  distribuţie              Cl            k    =        -­‐-­‐-­‐-­‐-­‐              V  

Clearance-­‐ul  renal  Măsurarea  clerance-­‐ului  renal  este  utilă  pentru:  •  compararea  clearance-­‐ului  plasmatic  cu  

clearance-­‐ul  renal  pentru  estimarea  rolului  rinichiului  în  eliminarea  unui  medicament  

•  estimarea  clearance-­‐ului  metabolic  care  reprezintă  diferenţa  dintre  clearance-­‐ul  plasmatic  şi  clearance-­‐ul  renal  şi  care  permite  estimarea  impactului  bolilor  hepatice  asupra  excreţiei  medicamentelor  

•  compararea  clearance-­‐ului  renal  cu  viteza  de  filtrare  glomerulară  care  permite  estimarea  reabsorbţiei  (clearance-­‐ul<filtrarea)  sau  secreţiei  (clearance-­‐ul  >filtrarea)  

•  estimarea  funcţiei  rinichiului  

Timpul  de  înjumătăţire  (T1/2)  •  timpul  necesar  pentru  ca  o  cantitate  de  medicament  

din  organism  să  ajungă  la  jumătate  pe  parcursul  eliminarii.        0,693  x  Vd      T1/2  =  -­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐                  

               Cl    •  constanta  0,693  reprezintă  ln2  -­‐  eliminarea  

medicamentelor  poate  fi  considerată  ca  un  proces  exponenţial.  

•  determinarea  duratei  de  acţiune  a  unei  singure  doze,  intervalul  de  timp  după  care  se  repetă  următoarea  doză    

•  potenţialul  de  acumulare  a  medicamentului  în  organism  

•  T1/2  este  o  caracteris@că  a  substanţei  şi  nu  depinde  de  doza  administrată,  fiind  u@l  în  stabilirea  dozei  parţiale,  a  intervalului  dintre  doze  şi  a  @mpului  de  administrare  pe  o  anumită  cale.    

Biodisponibilitatea  •  fracţia  de  medicament  nemodificat  care  ajunge  în  circulaţia  sistemică  după  administrarea  pe  una  din  căile  de  administrare  (regimurile  de  dozare)  – cantitatea  de  substanţă  care  s-­‐a  absorbit  nemodificată  în  circulaţia  generală    

– viteza  cu  care  acest  proces  de  absorbţie    •  iv  -­‐  biodisponibilitatea  este  egală  cu  unitatea  •  alte  căi-­‐  procent  din  biodisponibilitatea  iv  •  po  -­‐  întotdeauna  <    100%  datorită    

– absorbţiei  incomplete    – efectului  primului  pasaj    

Biodisponibilitatea  orală  Absorbţia  parţiala  •  proprietăţile  fizico-­‐chimice  ale  medicamentului  

–  Ex.  medicamentul  prea  hidrofilic  nu  poate  traversa  stratul  bilipidic  al  membranei  celulare    

–  medicamentul  prea  lipofilic  nu  este  suficient  de  hidrosolubil  să  traverseze  componenta  apoasă  a  membranei  celulare.  

•  sistemele  de  transportori  activi  (asociaţi  cu  glicoproteina  P)  din  peretele  intestinal    

Metabolismul  la  primul  pasaj    –  în  lumenul  intestinal,    –  în  peretele  intestinal,    –  în  circulaţia  portală  şi  în  ficat.      

 

Biodisponibilitatea  

•  Cel  mai  u@lizat  factor  de  apreciere  al  biodisponibilităţii  este  aria  de  sub  curba    concentraţie  –  @mp  (area  under  curve,  AUC).  

•  Figura  -­‐  Aria  de  sub  curbă  apreciată  pe  graficul  concentraţiei  plasma@ce  în  funcţie  de  @mp.  Cp=concentraţie  plasma@că,  Cmax=concentraţia  maximă  măsurată,  Tmax=momentul  la  care  se  înregistrează  concentraţia  maximă,  AUC=aria  de  sub  curbă.  

!

Es@marea  dozei  de  întreţinere  •  tratamentul  medicamentos  este  eficient  când  concentraţia  plasma@că  se  menţine  în  intervalul  de  concentraţii  eficiente  terapeu@c.    

•  administrarea  repetată  a  medicamentului,  aşa  încât  can*tatea  de  medicament  administrată  la  repetarea  succesivă  a  dozei  (doză  de  întreţinere)  să  fie  suficientă  pentru  a  înlocui  can*tatea  de  medicament  epurată  în  @mpul  scurs  de  la  administrarea  dozei  precendente.    

   •  Intervalul  dintre  doze  se  stabileşte  în  funcţie  de  @mpul  de  înjumătăţire,  iar  valorile  clearence-­‐ului  şi  concentraţiilor  plasma@ce  eficace  se  obţin  din  tabele.    

Absorbţia  medicamentelor  

variabilă  în  funcţie  de  calea  de  administrare.    

Transportul  şi  distribuţia    •  odată  absorbit,  medicamentul  poate  circula  fie  liber  în  plasmă,  fie  fixat  în  mod  reversibil  pe  albuminele  plasma@ce.    

•  medicamentul  se  eliberează  fracţionat,  acţionând  numai  în  stare  liberă.  Substanţele  liposolubile,  acide  şi  cu  greutate  moleculară  mică  au  tendinţa  de  a  se  fixa  mai  uşor.    

•  medicamentul  fixat  nu  poate  fi  eliminat  prin  rinichi  şi  nici  nu  trece  bariera  hematoencefalică  sau  placentară.    

•  distribuţia  în  organism  a  medicamentelor  poate  fi  uniformă  sau  selec@vă  pentru  anumite  compar@mente.  

Modele  farmacocine@ce  

!!

1)  Model  unicompar@mental.  Distribuţia  substanţei  a)înainte  de  administrare,  b)după  administrare.    

2)  Model  bicompar@mental.  Distribuţia  substanţei  a)înainte  de  administrare,  b)imediat  după  administrare,  c)după  realizarea  echilibrului  în  distribuţie.  

Transportul  şi  distribuţia  

•  ţesutul  adipos  sau  alte  locuri  de  depozit.  Medicamentele  liposolubile  se  acumulează  în  concentraţii  înalte  în  ţesutul  adipos  (ex.  @opentalul).  Metalele  grele  se  concentrează  în  oase,  vitamina  B12  în  ficat  etc.  

•  La  locurile  de  excreţie  şi  metabolism.  Medicamentele  hidrosolubile  se  acumulează  mai  repede  la  locurile  de  metabolizare  şi  excreţie:  de  ex.  în  ficat,  dacă  acesta  este  locul  de  biotransformare.    

•  Placenta  -­‐  imensă  suprafaţă  de  schimb  şi  o  barieră  (rela@v  permeabilă)  în  calea  unor  medicamente  (analgezicele,  hipno@cele,  narco@cele,  hormonii  şi  an@bio@cele).    

•  Distribuţia  în  lapte.  Medicamentele  bazice  se  vor  concentra  cu  predilecţie  în  lapte  (ex.  penicilina,  streptomicina).  În  lapte  pot  trece  şi  alte  toxice,  precum  alcoolul,  nico@na,  bromurile,  heroina.  

•  SNC  –  medicamentele  pătrund  cu  mai  mare  dificultate,  datorită  barierei  hematoencefalice.  Substanţele  liposolubile  difuzează  mai  uşor  în  SNC.  

 

Biotransformările  medicamentelor  =  reducerea  până  la  dispariţie  a  ac@vităţii  medicamentului  şi  grăbirea  eliminării  sale  prin  variate  procese  biochimice.  •  Biotransformarea  poate  modifica  efectele  unui  medicament  

în  unul  din  următoarele  moduri:  –  Formând  un  metabolit  inac@v  dintr-­‐un  medicament  ac@v.  –  Formând  un  metabolit  ac@v  dintr-­‐un  medicament  iniţial  inac@v.  –  Formând  un  metabolit  ac@v  dintr-­‐un  medicament  iniţial  ac@v.  –  Formând  un  metabolit  toxic  dintr-­‐un  medicament  iniţial  netoxic  (de  ex.,  

transformarea  unui  procent  de  fenace@nă  în  anilină  care  dă  methemoglobinemie).  

•  ficatul  –  principalul  organ  care  realizează  metabolizarea  medicamentelor  

•  alte  locuri  de  metabolizare  a  medicamentelor:    –  rinichiul,      -­‐  tractul  gastrointes@nal  –  tegumentele.      -­‐    plămânii  

Primului  pasaj  hepa@c  

•  Consecu@v  administrării  orale,  o  parte  dintre  medicamentele  absorbite  din  tractul  GI  şi  transportate  pe  calea  sistemului  venos  port  la  ficat  suferă  procese  de  biotransformare    

•  Limitează  biodisponibilitatea  orală  a  acestor  medicamente.    

•  Efectul  poartă  denumirea  de  efectul  primului  pasaj  hepa@c.      

Metabolizarea  medicamentului  

•  Metabolizarea  -­‐  rezultatul  acţiunii  asupra  sa  a  unei  enzime  sau,  mai  des,  a  unui  lanţ  enzima@c  care  duce  la  apariţia  unui  metabolit  final.    

•  enzime  implicate  în  variate  procese  metabolice:  pseudocolinesteraza,  HIN-­‐ace@laza  sau  glucuroniltransferaza.  

 

Fazele  metabolizarii  hepa@ce  

!

Metabolizarea  medicamentului  Faza  I-­‐a              Faza  a  II-­‐a  (Reacţii  de  oxidare  cu  implicarea    (Reacţii  de  conjugare)  

 citocromilor  P450)              1.  Reacţii  de  oxidare              „oxigenaze”  NADPH–dependente    1.Formare  de  glucuronaţi  dehidrogenaze        2.Me@lare  oxidaze  (MAO)        3.Ace@lare  2.  Reacţii  de  reducere      4.Sulfoconjugare  3.  Reacţii  de  hidroliză      5.Formare  de  acid  mercapturic    •  enzime,  al  căror  control  gene@c  a  fost  demonstrat:  alcool  dehidrogenaza,  

G-­‐6-­‐PDH,  pseudocolinesteraza,  pentru  faza  I-­‐a,  şi  enzime  de  glicuronoconjugare,  pentru  faza  a-­‐II-­‐a.  

Induc@a  enzima@ca  

Invitrogen Proprietary & Confidential6

Inhibition-Induction

Time

Con

cent

rati

on

Ineffective level

Therapeutic Window(drug efficacy)

Toxic / side-effect level

Peste  200  substanţe  (fenobarbitalul,  rifampicina,  etc.)  care  administrate  la  animale,  cresc  ac@vitatea  enzimelor  microzomale  şi  asgel  scad  durata  şi  intensitatea  acţiunii  acestor  substanţe  şi  a  altor  substanţe  administrate  concomitent.  Procesul  este  cunoscut  sub  denumirea  de  inducţie  enzima@că.  

Serrum

 triazolam  (n

g/ml)  

Efectul  inductor  al  Rifampin  asupra  Triazolam  

Villikka  et  al.,  Clin  Pharmacol  Ther  1997;61:8-­‐14.  

l Rifampin ¡ Placebo

Citocromul  P-­‐450  •  Superfamilia  Citocromului  P450  (CYP)  –  un  supergrup  de  enzime  variate  care  catalizeaza  reac@ile  de  oxidare  ale  substantelor  organice.    

•  ~1000  @puri  cunoscute  din  care  aprox.  50  ac@vi  la  om.  

•  17  familii      

CytP450Oxidase-­‐1OG2,  Wikipedia  

Citocromul P-450 �  Adauga un atom de oxigen

�  Cel mai frecvent la nivel hepatic

�  Reactia chimica: � RH + NADPH + O2 + H+ à ROH + NADP+ +H2O

�  Localizare in reticului endoplasmatic al hepatocitului

�  Necesita NADH sau NADPH si O2 ca si cofactori

Citocrom P-450 si proteina Hem

Citocromul P-450, Hemoglobina, & Mioglobina – TOATE sunt proteine HEM

Cytochrome P-450 Heme protein

Excreţia  medicamentelor  din  organism  

•  cea  mai  importantă  -­‐  calea  renală.  

•  calea  diges@vă  cons@tuie  o  cale  de  eliminare  pentru  unele  medicamente.    

•  se  elimină  în  bilă,  unde  se  concentrează,  de  aici  trec  prin  intes@n,  de  unde  pot  fi  reabsorbite  (ciclul  enterohepa6c)  sau  distruse.    

Farmacologia  clinică  

•  Farmacologul  clinician    – nu  este  un  simplu  observator  – monitorizare  pe  criterii  ştiinţifice  – stabileşte    doza  – momentul  la  care  trebuie  repetată    – alege  calea  de  administrare  optimă      – gestionează  modul  in  care  bolile  preexistente  influenţează    farmacologia  medicamentelor    

•  procesul  de  fibroză  induce  o  redirijare  a  sângelui  din  sistemul  port  direct  în  venele  hepa@ce  -­‐  se  prezinte  o  can@tate  mai  mică  de  sânge  port  la  nivelul  hepatocitului  

•  creşterea  rezistentei  vasculare  hepa@ce  -­‐  hipertensiune  portală  şi  deschiderea  şunturilor  către  circulaţia  sistemică  -­‐  medicamentele  administrate  pe  cale  orală  vor  ajunge  în  circulaţia  sistemică  într-­‐o  can@tate  mai  mare    

•  distrucţie  hepatocelulară  -­‐  reducere  dras@că  a  funcţiei  de  sinteză  proteică,  metabolizatoare  şi  detoxifiantă  a  ficatului.    

 

PARTICULARITĂŢI  ALE  FARMACOCINETICII  MEDICAMENTELOR  LA  PACIENŢII  CU  AFECŢIUNI  HEPATICE  

Protein NH3 Bacteria

Systemic Circulation

Collateral

Splanchnic Circulation

Urea Diseased Liver

Cirrhosis

Portal Hypertension

Drugs Portal systemic shunting

GIT

PARTICULARITĂŢI  ALE  FARMACOCINETICII  MEDICAMENTELOR  LA  PACIENŢII  CU  AFECŢIUNI  HEPATICE  

•  albumina  serică  -­‐  index  de  apreciere  a  activităţii  de  metabolizare  a  medicamentelor    -­‐  reflecta  sinteză  proteică  scăzută  

•  timpul  de  protrombină  -­‐  alt  indicator  ai  functiei  de  sinteză  proteică  a  ficatului    

•  atât  albumina  serică  cât  şi  timpul  de  protrombină  nu  permit  o  corelare  perfectă  cu  funcţia  de  clearace  dar  pot  face  distincţie  între  cazurile  severe  şi  cele  medii  

Parametrii  farmacocine@ci  afectaţi  de  bolile  hepa@ce  cronice      •  absorbţia  medicamentelor  este  modificată  datorită  

edemulului  mucoasei  intestinale  secundar  hipoalbuminemiei.    

•  biodisponibilitatea  medicamentelor  creşte  datorită  trecerii  sângelui  din  circulaţia  portă  direct  în  circulaţia  sistemică  -­‐  dozele  medicamentelor  cu  care  se  încep  tratamentele  trebuie  să  fie  mici  si  se  cresc  progresiv  

•  sinteza  scăzută  de  proteine  -­‐  afectează  transportul  plasmatic  al  medicamentelor  

•  nivelele  crescute  de  molecule  endogene  acumulate  în  bolile  hepatice  (bilirubina)  –  vor  competiţiona  pentru  aceeaşi  proteină  de  transport  cu  medicamentele  –  Ex.  În  cazul  fenitoinului  (medicament  cu  IT  mic)  fracţia  liberă  

creşte  la  bolnavii  cirotici  până  la  40%  -­‐  creşte  toxicitatea.    

Parametrii  farmacocine@ci  afectaţi  de  bolile  hepa@ce  cronice      •  creştere  a  volumul  aparent    de  distribuţie  

(scăderea  proteinelor  plasmatice)  •  modificarea  timpului  de  injumătăţire  a  unor  

medicamente,  -­‐Ex.  cum  ar  diazepamul,  lidocaina,  teofilină.    

•  scăderea  clearance-­‐ului  hepatic  al  medicamentelor  -­‐influenţează  timpul  de  înjumătăţire    

•  metabolismul  medicamentelor  nu  este  afectat  proporţional  cu  severitatea  bolii  -­‐existenţa  unor  multiple  isoforme  de  citocrom  P450  

   

Ce  să  aibă  în  vedere  medicul  prac@cian  la  un  pacient  cu  boală  severă  de  ficat  ?  •  o  apreciere  exactă  a  riscurilor  şi  beneficiilor  în  cazul  

administrării  unor  medicamente  

•  Pe  cât  posibil,  să  evite  medicamentele  care  au  ca  principală  cale  de  epurare  metabolizarea  hepatică  

•  Dozele  şi  intervalele  între  doze  vor  fi  ajustate  şi  adaptate  în  funcţie  de  efectele  terapeutice    

•  Medicamentele  hepatotoxice  vor  fi  utilizate  numai  dacă  indicaţia  lor  clinică  este  absolută  şi  numai  cu  o  atentă  supraveghere  a  parametrilor  clinici  şi  biochimici  

 

Ce  să  aibă  în  vedere  medicul  prac@cian  la  un  pacient  cu  boală  severă  de  ficat  ?  •  se  ia  în  considerare  şi  posibilitatea  că  medicamentele  pot  agrava  

evoluţia  bolii  –  Ex.  sedativele  hipnotice  şi  analgeticele  opioide  pot  precipita  coma  

hepatică.  –  Medicamentele  care  încetinesc  tranzitul  intestinal,  cum  ar  fi  

blocanţii  canalelor  de  calciu,  antidepresivele  triciclice,  facilitează  constipaţia  şi  dezvoltatea  bacteriilor  producătoare  de  falşi  neurotransmitători  activatori  în  intestin  agravând  encefalopatia  portală.  

–  Diureticele  kaliuretice  provoacă  dezechilibre  electrolitice  şi  precipită  encefalopatia  portală.    

–  Medicamentele  care  reţin  sodiu  şi  apă,  cum  ar  antiinflamatoarele  nesteroidiene  sau  steroidiene,  sau  medicamentele  care  conţin  sodiu  facilitează  retenţia  de  lichide  şi  acumularea  de  ascită.    

–  Medicamentele  anticoagulate,  antiagregante  sau  fibrinolitice  agravează  tulburările  de  hemostază  preexistente  la  un  pacient  cirotic.  

 

Fluxul sanguin hepatic Scade in: •  Insuficienta cardiaca •  ciroza •  Obstructia venoasa hepatica •  Tromboza venei porte •  Scadere brusca a tensiunii arteriale (ex. in soc)

REDUCEREA MASEI HEPATICE

Apare atat in boala hepatica acuta cat si cronica •  Scade primul pasaj hepatic – creste biodisponibilitatea

•  Scade eliminarea medicamentelor cu cresterea timpului de injumatatire.

SUNTAREA SISTEMULUI PORT

•  80% din sangele hepatic – vena porta •  Creste biodisponibilitatea •  Creste concentratia plasmatica maxima •  Creste timpul de injumatatire •  Scade eliminarea – toxicitate

COLESTAZA

Afecteaza direct functiile epatocelulare •  Reducerea bilei – scade absorbtia

medicamentelor lipidice •  Scade legarea de proteinele

plasmatice – competitie cu sarurile biliare.

SCADEREA LEGARII DE PROTEINE

•  Majoritatea proteinelor plasmatice sunt sintetizate in ficat •  Scaderea sintezei proteice hepatice – scade potentialul de

legare al medicamentului – creste concentratia de medicament nelegata (libera)

Contact  

Bogdan  Ionel  Tamba   [email protected]    

Bibliografia  se  gaseste  la  autor.    

ÎNTREBĂRI?