FARMACODINAMIA

I. ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL MOLECULAR

II. ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL CELULAR

III. FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR

I. ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL MOLECULAR

Medicamentele acţionează:

• specific → asupra unor structuri macromoleculare – farmacoreceptori

• nespecific→prin intervenţia unor mecanisme fizice sau fizico-chimice

1. Acţiuni specifice

Farmacoreceptorii sunt macromolecule proteice capabile să lege specific substanţe active cu moleculă relativ mică, formȃnd cu acestea complexe care comandă anumite acţiuni biologice.

Ei pot:• avea funcţii enzimatice • interveni ca mecanisme transportoare prin membrane• să reprezinte componente structurale importante pentru

biologia celulară

Structura chimică a receptorilor este puţin cunoscută.

Formarea complexului medicament – receptor se realizează prin stabilirea unor legături între molecula de medicament şi suprafaţa activă a macromoleculei receptoare. Majoritatea medicamentelor conţin grupări acide sau bazice slabe, iar farmacoreceptorii, grupări ionice de suprafaţă, accesibile. Cele 2 componente se atrag electrostatic, formȃndu-se legături între ionii cu sarcini contrare. Legăturile ionice sunt întărite prin punţi de hidrogen şi forţe van der Waals, care consolidează mai mult sau mai puţin complexul.

În unele cazuri intervine legarea covalentă, puternică, care duce la formarea de complexe stabile. În cazul substanţelor agoniste fixarea moleculei de medicament pe receptor declanşează o secvenţă de procese fizico-chimice şi biochimice cu repercursiuni funcţionale.

Se produc modificări conformaţionale ale macromoleculei receptoare, care determină direct sau indirect:

• modificări de activitate enzimatică• modificări de permeabilitate a membranei• modificări ale unor transportori activi

Medicamentele care se fixează pe receptori şi îi acţionează, provocȃnd efecte specifice, sunt de tip agonist.

Cele care se fixează de receptori, dar nu îi acţionează, sunt de tip antagonist.

În cazul agoniştilor cuplarea de receptori se traduce prin efect şi conform teoriei ocupaţionale, efectul este proporţional cu numărul receptorilor ocupaţi.

E = Cm . Cr . Ka

Cm = cantitatea de medicamentCr = cantitatea de receptori disponibilika = constanta de afinitate

Efectul este deci direct proporţional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor disponibili şi afinitatea pentru receptori. Atunci cȃnd o substanţă se cuplează cu toţi receptorii disponibili şi îi acţionează, efectul este maximal.

2. Acţiuni nespecifice

Anumite substanţe au acţiuni nespecifice asupra macromoleculelor receptoare, de natură chimică sau fizico-chimică.

Efectul se poate datora: • reacţiei acide sau bazice→antiacidele gastrice• moleculelor osmotic active→manitolul, purgativele saline,

substituenţii coloidali de plasmă• blocării transmisiei impulsului nervos→anestezicele locale• împiedecarea funcţiei unor enzime esenţiale pentru viaţa

celulară→dezinfectantele

II. ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL CELULAR

Interacţiunea medicamentelor cu moleculele endogene se poate exercita:

• în afara celulei• la nivelul membranei celulare• în interiorul celulelor

1. Acţiunea în afara celuleiMedicamentele îşi exercită acţiunea în mediul extracelular sau în rezervoarele de lichide trascelulare (sucuri digestive, lichid cefalorahidian, lichid articular):

• antiacidele gastrice, enzimele digestive → tractul intestinal• heparina → sȃnge• antibioticele → lichidul cefalorahidian

2. Acţiunile asupra membranei celulare

Acţiunea asupra membranei celulare, directă sau prin intermediul unor receptori specifici, determină:

• modificări de permeabilitate• modificarea funcţiei unor enzime membranare• dezorganizarea membranei

Anumiţi receptori sunt situaţi în poziţie cheie faţă de canalele membranare pentru ionii de sodiu, calciu, clor sau potasiu. Acţionarea lor de către substanţe ca acetilcolina, glicina, acidul gama-aminobutiric, determină deschiderea acestor canale, cu translocare ionică şi modificarea potenţialului membranar.

• Influxul de ioni de sodium sau calciu → depolarizarea membranei → excitaţie

• Influxul ionilor de clor sau efluxul ionilor de potasiu → hiperpolarizare → inhibiţie

Unele medicamente acţionează brutal asupra membranelor celulare, pe care le alterează, împiedecȃnd funcţiile fiziologice, chiar omorȃnd celulele.

• Exemplu → efectul bactericid sau fungicid al unor dezinfectante sau al unor antibiotice: nistatină, amfotericină B.

3. Acţiunile asupra unor organite celulare

a. Nucleul – bogat în acizi nucleici, este ţinta acţiunii unor substanţe citotoxice

• Agenţii alkilanţi polifuncţionali → împiedecă sinteza AND → efect anticanceros

• Analogii metabolici ai acidului folic, purinelor, pirimidinelor → inhiba sinteza acizilor nucleici→ proprietăţi anticanceroase, antimicrobiene, antimicotice, antivirale

• Hormonii steroizi→ se combină cu un receptor din citoplasmă→ pătrund în nucleu→ se fixează de ADN→ modifică procesul de transcripţie a ARN

b. Ribozomii – sediul sintezei proteice, pot suferi influenţa unor medicamente. Astfel unele antibiotice interferează funcţia ribozomilor bacterieni, inhibȃnd formarea proteinelor sau generȃnd formarea de polipeptide anormale.

c. Mitocondriile – cuprind enzimele responsabile de respiraţia celulară, sunt locul unde acţionează cianurile

d. Lizozomii – pot fi afectaţi prin hipoxie, acidoză sau agresiuni generatoare de inflamaţie, eliberȃnd enzime litice, capabile să tulbure profund biochimismul celular.

Glucocorticoizii → stabilizează membranele lizozomale, protejȃnd celulele de agresiune, ceea ce contribuie la efectul antiinflamator şi la proprietăţile anti şoc.

e. Formaţiuni veziculare sau granulare din anumite celule conţin substanţe endogene – acetilcolină, catecolamine, histamină, peptide – depozitate sub formă inactivă.

Ele pot fie eliberate în formă activă, funcţionȃnd ca mediatori chimici, modulatori ai transmisiei sinaptice, neurohormoni sau hormoni.

1. Factorii individuali care modifică efectele medicamentelor a. Greutatea şi dimensiunea corporală – influenţează concentraţia

medicamentului la locul de acţiune. Dozele medii la adult sunt calculate obişnuit pentru persoane între 18 şi 65 de ani, cu o greutate medie de 70 kg. Cum greutatea variază cu individul, corecţia se face după formula :

Doza individuală = doza medie x greutatea corporală (kg) 70

III. FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ ACŢIUNEAMEDICAMENTELOR

Pentru persoanele foarte slabe şi pentru obezi intervin deosebiri mari în volumul lichidian, ceea ce impune corectarea dozei.

Persoanele subponderale → doze mai mariPersoanele supraponderale → doze mai mici

Excepţie → substanţele care se acumulează în ţesutul adipos → anestezicele generale → la obezi sunt necesare doze mai mari

b. Vȃrsta - exercită:• influenţe de ordin cantitativ, legate de greutatea corporală• influenţe calitative determinate de deficitul procesului de

absorbţie, al celor de epurare (metabolizare, excreţie renală)

c. Sexul – nu influenţează semnificativ efectele medicamentelor, în afara diferenţei legate de greutatea corporală.

Excepţie → sarcina → particularităţile hormonale, prezenţa fătului, pot determina modificări farmacocinetice şi farmacodinamice.

d. Starea fiziologică – poate modifica reacţiile la medicamente.

• sistem cu funcţie intensă → efectul substanţelor stimulante este slab

→ efectul substanţelor deprimante este puternic

• sistem cu funcţie redusă → efectul substanţelor stimulante este puternic

→ efectul substanţelor deprimante este slab

• efectele medicamentelor sunt mai evidente cȃnd se exercită în acelaşi sens cu tendinţele fiziologice → hipnoticele active seara la culcare

e. Stările patologice – condiţionează efectul medicamentelor • tonicardiacele → stimulează forţa contractilă la bolnavii cu

insuficienţă cardiacă• diureticele → eficace în condiţii de retenţie hidrosalină• glucocorticoizii → utili în caz de inflamaţii

Stările patologice pot modifica efectele medicamentelor:• insuficienţa hepatică, renală → favorizează acumularea de cantităţi

toxice pentru unele medicamente, limitȃnd epurarea• hipertiroidienii → sensibili la catecolamine, dar răspund relativ slab

la digoxină

f. Expunerea anterioară la medicamente

• tratamentul îndelungat cu analgezice morfinice, hipnotice → scade eficacitatea → starea de toleranţă

• administrarea repetată, la intervale scurte → tahifilaxie ( toleranţă la efectele medicamentului ) – efedrina

2. Situaţia clinică, efectul placebo

Situaţia clinică, atitudinea medicului, motivaţia prealabilă şi ambianţa socială, influenţează efectele medicamentelor.

Efectul placebo → efectul favorabil, de natură psihică, al oricărei substanţe sau procedeu terapeutic, care survine independent sau puţin dependent de efectele farmacologice propriu zise ale substanţei sau de efectele specifice ale procedeului terapeutic folosit.

Cȃnd consecinţele sunt negative, apărȃnd ca reacţii adverse, efectul se numeşte nocebo.

Mecanismul efectului placebo(sau nocebo) nu este deplin lămurit.

Fenomenul psihologic se situează pe prim plan.

Reacţiile placebo sunt mai intense şi mai frecvente cȃnd:• tratamentul se adresează unor simptome subiective (durere,

anxietate,greaţă)• teama, speranţa şi alte fenomene de ordin afectiv, favorizează

efectul placebo• evoluţia variabilă, individuală sau în timp, a stării patologice

tratate → alt factor favorizant

Persoanele care reacţionează la placebo → placebo–reactivi → se încadrează în populaţia obişnuită, fără caracteristici psihologice sau biologice definite.

• 35% sunt placebo reactivi în caz de:• dureri postoperatorii• cefalee• dureri anginoase• anxietate• tensiune psihică• tuse

• 75% placebo reactivi :• spectaculozitatea tehnicii de tratament• puterea de convingere acelui care aplică tratamentul• reclama bine dirijată

Fenomenele organice clare ( tumorile canceroase, leziunile osoase confirmate radiologic) nu suferă influenţe de tip placebo.