Farmacologie –CURS 1

Farmacologia sistemului nervos parasimpatic

Substanţe cu acţiune asupra sistemului colinergic Mediaţia de tip colinergic este caracteristică următoarelor tipuri de sinapse : sinapsele din fibrele preganglionar şi neuronii din ganglionii parasimpatici şi simpatici

(postganglionari); sinapsele dintre fibrele preganglionare şi celulele cromafine din medulosuprarenală ; sinapsele colinergice din sistemul nervos central ; sinapsele din axonii motoneuronilor şi musculatura striată ( placa motorie)

Etapele funcţionale ale mediaţiei colinergice :

1) Sinteza acetilcolinei : se realizează în butonul terminal al axonului fiind rezultatul reacţiei dintre colina şi acetil-

coenzima A , reacţie catalizată de acetilcolinesterază sintetizată în ribozomii din corpul neuronilor colinergici ;

2) Depozitarea acetilcolinei : acetilcolina sintetizată este înmagazinată în vezicule sinaptice care care conţin fiecare 1000-

50.000 molecule de acetilcolină, care echivalează cu o cuantă ; veziculele sunt sintetizate în corpul neuronal de unde ajung în butonul terminal prin

intermediul fluxului axonal ; 3) Eliberarea acetilcolinei : se realizează prin :

eliberare spontană a unei cantităţi constante de o cuantă ; eliberarea sincronă prin impuls nervos a peste 100 cuante de acetilcolină , proces strict

condiţionat de ionul de Ca ; acetilcolina se eliberează din veziculele sinaptice prin exantoză(?), după funcţionarea

prealabilă a veziculelor cu o zonă specializată a membranei presinaptice ; 4) Interacţiunea acetilcolinei cu receptorii colinergici :

acetilcolina şi alţi esteri ai colinei generează răspunsuri asemănătoare cu cele ale muscarinei şi nicotinei prin fixarea de 2 tipuri de receptori :

a) receptorii muscarinici – 5 subtipuri M1 – M5

la nivelul SNC se găsesc toate cele 5subtipuri M1-M5

M1 – la nivelul glandelor enxocrine şi ganglionilor M2 – la nivelul miocardului, dar şi în musculatura netedă M3 şi M4 – în musculatura netedă şi glandele enxocrine funcţiile lor sunt mediate prin interacţiunea cu proteine reglatoare G.

b) receptorii nicotinici situaţi la nivelul plăcii motorii, la nivelul SNC, ggl. vegetativi ţşi medulosuprarenalei ; funcţ. prin declanşarea influxului rapid de Na , consecutiv deschiderii canalelor specifice

5) Bioinactivarea acetilcolinei şi a esterilor de colină se realizează prin intervenţia sistemului colinesterazic, care include:

aceticolinesteraza – prezentă în neuronii colinergici, sinapse colinergice şi alte ţesuturi pseudocolinesterazele – din plasmă, ficat, intestin, piele, celule gliale şi alte ţesuturi

În final, rezultă colina, care este reciclată în procesul de sinteză al acetilcolinei şi acidului acetic, care este degradat prin ciclul Krebs.

-1-

Efectele acetilcolineiA. EFECTE MUSCARINICE

1. Efecte cardiovasculare : nodul sinoatrial : scade rata depolarizării diastolice spontane şi se întârzie atingerea pragului de

declanşare a potenţialului de acţiune, ducând la scăderea frecvenţei cardiace (efect inotrop negativ); scade forţa de contracţie a miocardului; scade durata PA; scade perioada refractară efectivă; nodul atrio-ventricular (NAV): scade viteza de propagare a stimulului şi creşte durata perioadei

refractare; supresia automatismului fibrelor Purkinje, concomitent cu creşterea pragului pentru declanşarea

fibrilaţiei ventriculare; inhibă acţiunea stimulatoare a catecolaminelor asupra cordului; vasodilataţie în toate teritoriile vasculare prin participarea receptorilor M3 de la nivelul endoteliului

vascular,

2. Efecte gastro-intestinale : stimulează secreţia gastrică prin acţiune directă asupra celulelor secretorii; facilitează eliberarea gastrinei de către celulele mucoasei antrale, amplificând indirect secreţia gastrică; intensifică activitatea motorie digestivă cu creşterea tonusului, a amplitudinii contracţiilor şi

peristalticii tubului digestiv cu relaxarea concomitentă a structurilor sfincteriene; poate determina şi explica greţurile, vărsăturile, colicile intestinale, defecaţiile;

3. Efecte respiratorii stimulează musc. netedă din struct. bronhiilor şi activitatea secretorie a gl. traheo-bronşice bronhospasmul şi hipersecreţia bronşică determină sindromul de obstrucţie bronşică ;

4. Efecte asupra tractului urinar stimulează peristaltica ureterală ; contractă detrusorul vezical cu scăderea capacităţii vezicii urinare, concomitent cu relaxarea

zonei trigonului şi sfincterului extern favorizându-se, astfel, micţiunea; 5. Efecte oculare

mioză prin contracţia fibrelor circulare ale irisului; stimulează contracţia muşchilor ciliari cu accentuarea consecutivă a convexităţii cristalinului

şi focalizare pentru vedere la mică distanţă; creşte permeabilitatea canalelor Schlemm şi a spaţiului Fontana, cu facilitarea evacuării

umorii apoase şi scăderea presiunii intraoculare; 6. Efecte asupra glandelor exocrine :

stimulează secreţia glandelor exocrine lacrimale, salivare, sudoripare;

Muscarina : alcaloid extras din Amanita Muscaria şi alte specii de ciuperci ; este prototipul stimulării colinergice lipsită de efecte nicotinice ; intoxicaţia cu ciuperci din specia Amanita Muscaria, se caracterizează printr-o simptomatologie

variată ce se instalează în 20 – 30 minute de la ingestie, şi care constă în exagerarea efectelor de tip muscarinic:

digestive: sialoree, greţuri, colici abdominale, vomă, diaree respiratorii: bronhospasm, hipersecreţie traheo-bronşic cardio-vasculare: bradicardie, hipotensiune arterială vizual: mioză, tulburări de acomodare efecte neuropsihice: iritabilitate, agitaţie, halucinaţii, delir. uneori decesul apare prin insuficienţă respiratorie şi cardiocirculatorie. tratamentul constă în administrarea de atropină şi susţinerea funcţiilor vitale.

-2-B. EFECTE NICOTINICE:

1)Sistemul nervos central: la nivelul nucleilor subcorticali ai sist. extrapiramidal, determină tremor şi convulsii stimulează şi, ulterior deprimă, centrii respiratori şi cardiovasculari stimulează zona chemoreceptoare a centrului vomei din bulb, determinând emeza stimulează nucleul supraoptic din hipotalamus, determinând reducerea diurezei, prin

eliberarea excesivă a hormonului antidiuretic.

2) Pe receptorii senzoriali: stimulează mecanoreceptorii ce răspund de puls sau tensiune (piele, mezenter, limbă,

plămân, stomac) termoreceptorii (piele şi limbă) algoreceptoriistimulează receptorii din glomusul carotidian, cu amplificarea reflesă a funcţiei respiratorii

3) Pe sistemul cardiovascular:iniţial, acetilcolina deprimă activitatea cardiacă prin creşterea tonusului parasimpatic. creşterea ulterioară a dozelor, determină stimularea ganglionilor simpatici şi

medulosuprarenalieni cu: intensificarea funcţiilor inimii vasoconstricţie creşterea tensiunii arteriale

4) Pe tractul gastro-intestinal: creşte activitatea motorie şi secretorie a tubului digestiv absorbţia sistemică a nicotinei poate determina greaţă, vomă, colici abdominale, diaree în intoxicaţia acută cu nicotină, apariţia efectelor este rapidă şi include:

greaţă sialoree dureri abdominale vomă diaree transpiraţii reci ameţeală tulburări auditive şi vizuale confuzie, convulsii scăderea TA, puls slab, rapid şi neregulat şi, în final, se instalează colapsul.

efectul letal se instalează în câteva minute prin insuficienţă respiratorie şi circulatorie.

-3-

Acetilcolinomimetice

reproduc, parţial sau total, efectele acetilcolinei se clasifică, în funcţie de mecanismul de acţiune, în:

1.Acetilcolinomimetice directe acetilcolina şi esterii sintetici de colină acetilcolinomimetice de origine naturală (pilocarpina, muscarina) şi analogii lor sintetici

Acetilcolina este prototipul clasei; valoarea terapeutică nesemnificativă, deoarece nu are specificitate de acţiune, iar pe de altă

parte, efectele ei sunt de scurtă durată, datorită broinactivării sale rapide.

Esterii sintetici de colină :METACOLINA – selectivitate mai pronunţată, interacţionând preponderent cu receptorii muscarinici(RM), efectele cele mai semnificative vizând aparatul cardiovascularCARBACOL – acţiune nicotinică, în special la nivelul ganglionilor vegetativiBETAMECOL – acţiune predominant muscarinică, acţionând selectiv pe tractul gastrointestinal şi căile urinare, durata eficienţei este mai mare (sunt esterii acidului carbonic).

Utilizări în: stimularea activităţii motorii a tractului gastrointestinal tratamentul tahicardiei paroxistice atriale (TPA) scăderea tensiunii intraoculare în glaucom stimularea funcţiei secretorii a glandelor salivare şi sudoripare tratamentul vasculopatiilor spastice şi a sindromului Raynaud

Contraindicaţii ( CI ): astm bronşic hipertiroidie insuficienţă coronariană boala ulceroasă

Reacţii adverse (RA): colici abdominale eructaţii transpiraţii, sialoree dificultăţi de acomodare vizuală cefalee senzaţie de micţiune

Pilocarpina – alcaloid extras din specii ale genului Pilocarpus, cu efecte predominante de tip M. efecte:

stimulează musculatura netedă, crescând tonusul şi motilitatea tractului gastro-intestinal, ureterelor, vezicii urinare, căilor biliare, spasm bronşic

stimulează secreţia glandelor sudoripare şi salivare, ca şi a glandelor bronşice, lacrimale, gastrice, intestinale şi pancreatice, mioză, scăderea tensiunii intraoculare

penetrează bariera hemato-encefalică, determinând efecte nervoase de tip stimulator indicaţii: xerostomie ; glaucom ; afecţiuni inflamatorii oculare în administrarea alternativă

cu midriaticele (pentru a preveni adeziunile dintre iris şi cristalin

antidotul în intoxicaţia cu pilocarpină = atropina

-4-2.Acetilcolinomimetice indirecte (Anticolinesterazice)

compuşi care prelungesc prezenţa la nivelul sinapsei a acetilcolinei eliberate din terminațiile nervoase colinergice, prin inhibarea acţiunii hidrolizante a colinesterazelor

după modul de acţiune: reversibile şi ireversibile

a.Anticolinesterazice reversibile Reprezentanţi :

FIZOSTIGMINA – alcaloid, extras din seminţe de Physiostigma venenosum efecte:

aparatul cardiovasc – asupra miocardului, efect deprimant cu scăderea debitului cardiacstimulează acţiunea secretorie gastrică, precum şi funcţia motorie cu creşterea tonusului

şi peristalticii tubului digestiv stimulează miometrul şi peristaltica ureterală ocular: mioză, tulburări de acomodare la distanţă stimulează activitatea secretorie a glandelor exocrine penetrează bariera hematoencefalică, determinând efecte de tip excitator

reacţii adverse: hipersalivaţie, greaţă, vomă, crampe abdominale, diaree,mioză, spasm ciliar, nistagmus, cefalee, aritmii cardiace, crampe musculare, fasciculaţii, paralizie bronhospasm, hipersecreţie bronşică efecte centrale: tip confuzie, ataxie, convulsii, agitaţie, anxietate, comă

Antidotul = ATROPINA

indicaţii: tratamentul glaucomului intoxicaţia cu atropină

NEOSTIGMINA nu penetrează bariera hematoencefalică utilizată pentru stimularea peristaltismului intestinal 0,25 – 1 mg i.m./i.v. în miastenia gravis : 10 – 30/zi p.o. contraindicaţiile clasei:

obstrucţii mecanice ale tubului digestiv sau căilor urinare peritonită

administrarea lor trebuie strict supravegheată la bolnavii cu aritmii, bradicardie, hipotensiune, boala Addison, epilepsie, astm bronşic, ulcer peptic, hipertiroidie (pot declanşa fibrilaţie atrială)

b. Anticolinesterazice ireversibile reprezentate de compuşii organofosforici , care se absorb uşor pe cale respiratorie,

cutanată, digestivă şi penetrează bariera hematoencefalică ; acţionează prin blocarea procesului de hidroliză enzimatică a acetilcolinei cu acumularea

acesteia la nivelul structurilor colinergice ;expunerea oculară produce mioză, congestie conjunctivală, spasm ciliar, perturbarea

acomodării la distanţă ; odată cu absorbţia sistemică se instalează midriaza expunerea inhalatorie det. rinoree, congestia mucoasei căilor respiratorii, apoi insuficienţă

respiratorie, datorită bronhospasmului, laringospasmului şi hipersecreţiei bronşice.

-5- ingestia toxicului determină anorexie, greaţă, vomă, crampe abdominale, diaree.

în intoxicaţiile acute, tabloul clinic este alcătuit din o mare varietate de semne şi simptome, consecinţa acţiunii muscarinice şi nicotinice

efectele produse la nivelul SNC, sunt: confuzie, vorbire dificilă, abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT) , respiraţie Cheyne-Stokes, convulsii generalizate, comă, deprimarea centrului respirator şi cardiovascular

decesul apare minute-ore prin insuficienţă respiratorie, prin edem pulmonar acut (EPA) şi paralizia muşchilor intercostali şi a diafragmului, la care se adaugă insuficienţa cardiocirculatorie.

Măsurile care se impun în intoxicaţiile cu compuşi organo-fosforici:1. generale:

a) decontaminareab)menţinerea permeabilităţii căilor respiratoriic) susţinerea mecanică a respiraţiei şi administrarea de O2

d) combaterea convulsiilor ( Diazepam 5 – 10 mg,i.v.)e) combaterea şocului

2. specifice:a) Atropină 2 – 4 mg i.v., apoi 2 mg la 5 – 10 minute, până la apariţia semnelor de intoxicaţie

atropinicăb) reactivatori de colinesterază : PRALIDOXIMA; OBIDOXIMA

Acetilcolinolitice

substanţe medicamentoase care antagonizează efectele acetilcolinei

A. MUSCARINCOLINOLITICE

au afinitate faţă de receptorii muscarinici (RM), dar sunt lipsiţi de activitate intrinsecă acţionează prin blocarea interacţiunii acetilcolină-receptori muscarinici (Ach-RM) şi

anularea efectelor specifice la nivelul tuturor structurilor colinergice ce prezintă receptori muscarinici

ATROPINA = alcaloid extras din Atropa belladona

Efecte farmaco-dinamice : sistem cardiovascular :

la doze mici (0,5 – 1 mg) – scăderea tranzitorie a frecvenţei cardiace (bloc RM1) la doze mai mari (2 mg) – determină creşterea progresivă a frecvenţei cardiace facilitează conducerea stimulilor la nivelul nodului atrio-ventricular (NAV) şi scăderea

duratei perioadei refractare scade gradul de bloc atrio-ventricular dozele toxice determină vasodilataţie tegumentară

digestiv: deprimă peristaltica tubului digestiv, secreţia gastrică, de mucus şi enzime proteolitice efect antispastic redus şi nesemnificativ clinic

-6-

respirator:

antagonic – bronhoconstricţie indusă de acetilcolinomimetice şi, parţial, pe cea indusă de histamină şi serotonină

scade activitatea secretorie a glandelor nazale, bucale, faringiene, bronşice ocular :

midriază cu fotofobie şi dispariţia reflexului fotomotor

relaxează muşchiul ciliar, cristalinul fiind fixat pentru vedere la distanţă

creşterea tensiunii intraoculară sistemul nervos central (S.N.C.) :

dozele terapeutice determină o uţoară creştere a tonusului vagal, în timp ce dozele toxice acţionează în manieră bifazică, producând iniţial efecte stimulatorii, ulterior deprimante (insuficienţă respiratorie, circulatorie)

căile urinare : efect antispastic cu reducerea tonusului şi contracţiilor ureterului şi detrusorului vezical

inhibarea acţiunii glandelor sudoripare, tegumentele devenind calde şi uscate

uscăciunea gurii, tulburări de masticaţie şi vorbire

Reacţii adverse:

uscăciunea gurii, tulburări de deglutiţie, tulburări de vedere midriaza cu cicloplegie şi fotofobie tahicardie, palpitaţii, aritmii constipaţie dificultate în micţiune

Intoxicaţia cu atropină

tahicardie, tahipnee, hiperpirexie, stimulare marcată a SNC (agitaţie, confuzie, reacţii psihotice de tip paranoic, halucinaţii, convulsii, delir), tegumente uscate şi hiperemice;

în intoxicaţia severă , stimularea centrală este urmată de deprimare, cu comă, insuficienţă respiratorie şi circulatorie;

Scopolamina

determină efecte semnificative pe SNC, ca urmare a penetrării barierei hemato-encefalice deprimă cortexul cerebral, producând somnolenţă şi confuzie eficientă în prevenirea răului de mişcare

Derivaţi de azot cuaternar

lipsiţi de acţiune centrală, eficienţă de durată mai lungă, comparativ cu atropina acţiunea lor ganglio-blocantă amplifică efectele digestive şi explică hTA posturală şi

impotenţa.

Intoxicaţia cu derivaţi de azot cuaternar poate produce bloc neuromuscular cu insuficienţă respiratorie prin paralizia musculaturii.

METILSCOPOLAMINA 5 mg x 3/zi, oralBUTILSCOPOLAMINA – oral sau inj. i.m./i.v. 10 mg x 3/ziIPRATROPIUM

-7-a. Antagonişti muscarinici selectivi

PIRENZIPINA

selectivitate RM1, situaţi la nivel ganglionarutilizat ca antisecretor gastric lipsită de efecte adverse centrale

Utilizări terapeutice ale muscarincolinolitice :

1.patologia digestivă boala ulceroasă combaterea spasmului şi peristaltismului accentuat (enterocolită, colon iritabil) boala Parkinson – scade secreţia salivară

2.patologie respiratorie infecţie acută a căilor respiratorii superioare (datorită scăderii secreţiei bronşice) astmul bronşic (brohodilatatoare) BPCO, emfizem în utilizare cronică, creşte vâscozitatea secreţiei bronşice, predispunând la infecţia şi

obstrucţia căilor respiratorii.

3.patologie cardiovasculară – atropina produce: bradicardia sinusală bloc atrio-ventricular (BAV) sindrom de sinus carotidian BAV indus de glicozizii cardiotonici INM(?) ( pentru combaterea bradicardiei severe cu hTA secundară) colapsul cardio-vascular determinat de esterii de colină şi anticolinesterazice

4. patologie oftalmologică examinarea retinei şi a discului optic în administrarea locală de atropină prevenirea aderenţelor între iris şi cristalin în afecţiunile inflamatorii oculare, în

administrarea alternativă cu miotice

5. patologie genito-urinară în asociere cu morfinice în tratamentul colicilor urinare enurezisul la copii şi paraplegia spastică – alcaloizii de belladona

6.anestezia alcaloizii de belladona – în preanestezie, pentru scăderea secreţiei salivare şi la nivelul

căilor respiratorii

7. S.N.C.: Parkinsonismului combaterea răului de mişcare intoxicaţie cu ciuperci şi anticolinesterazice

-8-

B. NICOTINCOLINOLITICE

antagonişti ai efectelor acetilcolinei la nivelul structurilor dotate cu receptori nicotinici (RN), respectiv: ganglioni vegetativi joncţiunea neuromusculară

Mecanismele implicare sunt:blocarea sintezei şi eliberării acetilcolinei blocarea receptorilor nicotinici realizarea unui status de depolarizare prelungită a membranei postsinaptice

1. Ganglioblocante sunt structuri cu acţiune antidepolarizantă, care interacţionează cu RN postsinaptici de la

nivelul ganglionilor vegetativi şi care antagonizează medicaţia colinergicăEfecte farmaco-dinamice: creştere moderată a frecvenţei cardiace; dacă frecvenţa cardiacă este crescută, conduce la

scăderea acesteia scăderea TA prin scăderea rezistenţei vasculare sistemice produc vasodilataţie şi cresc temperatura tegumentară scade debitul sângelui splahnic şi creşte rezistenţa vasculară renală cu scăderea filtratului

glomerular renal (RFG)Alte efecte:scăderea secreţiei digestive scăderea motilităţii cresc capacitatea vezicii urinare prin relaxarea detrusorului vezical, cu dificultăţi de micţiune şi

micţiune incompletă ocular – midriază şi dificultate de acomodare pentru vederea de aproape deprimă secreţia sudorală potenţează acţiunea hipoglicemiantă a antidiabeticelor

Reacţii adverse:

tulburări vizuale uscăciunea gurii disurie constipaţie, disconfort abdominal, eructaţii hipotensiune posturală, sincopă ileus paralitic retenţie de urină

Reprezentanţi: TETRAETIL DE AMONIU, TRIMETIDINĂ ,TRIMETAFAN

Indicaţii:

HTA malignă – scoase

HTA la bolnavii cu anevrism disecant de aortă

neurochirurgie, chirurgie vasculară – pot obţine hipotensiuni controlate edem pulmonar acut (EPA)

-9-

2. Blocante neuromusculare interacţionează cu RN de la nivelul postsinaptic la nivelul plăcii motorii, interferând

medicaţia colinergică şi producând paralizia musculaturii striate.

a) blocante neuromusculare antidepolarizante (curare) acţionează prin antagonism competitiv cu acetilcolina, efectul lor fiind reversat prin creşterea

concentraţiei de acetilcolină la nivelul plăcii motori ex: DEXTROTUBOCURARINA

PANCURONIU

Efecte farmaco-dinamice

produc succesiv hipotonie, atonie şi, în final, paralizia musculaturii striate sunt interesate în ordinea:

musculatura ocularămusculatura capului şi gâtului musculatura extremităţilor superioare şi inferioare muşchii abdominali şi toracali diafragmul

recuperarea funcţiilor respectă ordinea inversă

bronho-spasm, hipersecreţie bronşică şi salivară hipotensiune arterială, tahicardie blochează suplimentar ganglionii vegetativi şi medulosuprarenala previn aritmiile cardiace produse de adrenalină în cursul anesteziei generale

b)blocante neuromusculare cu depolarizare prelungită sunt, în fapt, agonişti nicotinici, ca şi acetilcolina, care interacşionează cu RN de la nivelul

plăcii motorii şi induc depolarizarea membranei postsinaptice; aceste blocante persistă la nivelul plăcii motorii şi întreţin depolarizarea declanşată în faza

iniţială, determinând blocarea transmisiei neuro-musculare şi instalarea paraliziei flasce

Reacţii adverse:

favorizează efluxul de K intracelular cu hiperpotasemie secundară hipertermie malignă creşterea tensiunii intraoculare ca urmare a stimulării iniţiale creşterea presiunii intragastrice cu pericolul aspiraţiei bronşice generează durere musculară postoperatorie

Reprezentanţi:

SUCCINILCOLINA; DECAMETONIU

-10-