57
Farmakodynamika Farmakodynamika (mechanismus účinku) (mechanismus účinku) Dávka a účinek Dávka a účinek MVDr. Leona Nepejchalová ÚSKVBL

Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

  • Upload
    thelma

  • View
    47

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek. MVDr. Leona Nepejchalová ÚSKVBL. Farmakodynamika. Farmakodynamika – se zabývá ú č inkem lé č iva na organismus, mechanismem ú č inku lé č iv . - PowerPoint PPT Presentation

Citation preview

Page 1: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

FarmakodynamikaFarmakodynamika(mechanismus (mechanismus

účinku)účinku)Dávka a účinekDávka a účinek

MVDr. Leona Nepejchalová ÚSKVBL

Page 2: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

FarmakodynamikaFarmakodynamika

Farmakodynamika – se zabývá účinkem léčiva na organismus, mechanismem účinku léčiv.

Biochemické a biofyzikální pochody, které probíhají přes receptory nebo nereceptorovým mechanismem.

Taková interakce látky s organismem, která je zodpovědná za sledovaný efekt.

Page 3: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Mechanismus působení Mechanismus působení (action) léčiv(action) léčiv

Řadí se sem – reakce se specifickým receptorem, který je spojen s postreceptorovým mechanismem

– ovlivnění specifických enzymů substrátem nebo alostericky (inhibice cholynesterázy)

– interakce se specifickým transportním procesem (diuretika)

– inkorporace látek do biologických membrán a změna jejich vlastností (membráno-stabilizující účinek β-blokátorů, lokálních anestetik)

– kovalentní vazba na esenciální struktury látkové výměny (vazba antibiotik na struktury zodpovědné za syntézu buněčné stěny)

Page 4: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Mechanismus působení Mechanismus působení (action) léčiv(action) léčiv

typ látky kvalita interakce Léčivo výsledný

účinek dávka kvantita interakce

Page 5: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Mechanismus působení Mechanismus působení (action) léčiv(action) léčiv

Dávka podaného léčiva

FARMAKOKINETIKA

FARMAKODYNAMIKA

DISTRIBUCE

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST

Léčivo distribuované v tkáních

Léčivo metabolizované nebo vyloučené

Koncentrace léčiva v

systémové regulaci

Koncentrace v místě

účinku

CLEARANCE

Toxicita

DISTRIBUCE

Klinická odpověď

Farmakologický účinek

Účinnost

Page 6: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Lékové receptoryLékové receptory

Terapeutický i toxický účinek je důsledkem interakcí léčiv s makromolekulami v organismu zvířete – receptivní substance a receptor

Agonisté – látky, které aktivují receptory podobně jako endogenní látky

Antagonisté – brání účinků endogenních látek a agonistů

Page 7: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Lékové receptoryLékové receptory

Makromolekuly receptorů:Většina receptorů jsou bílkoviny, struktura

polypeptidů variabilní, specifického tvaru a rozmístění náboje

       Regulační bílkoviny – prostřednictvím nich působí neurotransmitery, autakoidy, hormony

       Enzymy – mohou být inhibovány nebo aktivovány       Transportní bílkoviny (Na+, K+-ATPáza,

digitálisový receptor)       Strukturální intracelulární bílkoviny (tubulin)

Page 8: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Lékové receptoryLékové receptory

Receptorová heterogenita – přítomnost více receptorových podtypů jednoho receptoru v organismu, často i v jedné tkáni – relativně malým množstvím regulačních látek může organismus ovlivnit velmi mnoho fyziologických pochodů – příprava selektivně působících látek

Page 9: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací lléčéčiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídíZávislost koncentrace-účinek a

vazby agonisty na receptorU zvířat stoupá obvykle odpověď na

nízké dávky léčiva přímo úměrně k podané dávce, v závěru, kdy již jsou dávky hodně vysoké, nedochází k dalšímu zvyšování odpovědi (hyperbolická závislost).

Page 10: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací lléčéčiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídíOkupační teorie předpokládá, že rozsah účinku, navozeného

podáním látky, je úměrná koncentraci vytvořeného komplexu látka-receptor.

Vztah mezi účinkem a koncentrací lze vyjádřit rovnicí sledující vytvoření komplexu RA (látka-receptor):

[RA] = Rt x [A]/Kd + [A]

Rt – celkový počet přítomných receptorů (R+RA)

Kd – disociační konstanta udává koncentraci látky A, při níž je obsazeno 50% receptorů.

Převrácená hodnota Kd (1/ Kd) se nazývá afinita = schopnost látky vázat se na daný receptor při její určité koncentraci.

 Při sledování efektu na celé tkáni nebo na úrovni organismu závisí maximální výsledný efekt na vnitřní aktivitě (efficacy) – α (maximální aktivita = 1) (Látky s vysokou afinitou, ale s nízkou vnitřní aktivitou působí jako antagonisté)

Page 11: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací lléčéčiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídíKompetitivní a ireverzibilní

(nekompetitivní) antagonismusAntagonisté se váží na receptor,

ale neaktivují je, brání agonistům ve vazbě na ně a jejich aktivaci.

Page 12: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací lléčéčiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídíKompetice s agonisty o vazebné místo – reverzibilníKompetitivní antagonista = při stálé koncentraci

agonisty vyvolají postupně rostoucí dávky kompetitivního antagonisty snížení účinku agonisty. Vysoká koncentrace antagonisty agonistu zcela vyblokuje a obráceně. Míra a doba inhibice závisí na koncentraci kompetitivního antagonisty, na jeho koncentraci v plazmě, metabolické clearence a vylučování. Klinická odpověď vyvolaná antagonistou je u pacientů variabilní.

Page 13: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací léléččiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídí – ireverzibilníAfinita antagonisty k receptoru může být

tak vysoká, že k vazbě agonisty na receptor prakticky nedochází, může se vytvořit kovalentní vazba. Ani vysoká koncentrace agonisty nemůže vytěsnit antagonistu. Závisí na dávce ireverzibilního agonisty, při nízké dávce může být obsazeno malé množství receptorů.

Page 14: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací léléččiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídíJiným typem antagonismu (než je

interakce s receptorem) je chemický antagonismus – jedno léčivo se chemicky váže na druhé a inaktivuje ho (bez receptoru).

Page 15: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací léléččiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídíFyziologický antagonismus –

navzájem protichůdné regulační mechanismy (katabolický účinek glukokortikoidů pro zvýšení glykémie x inzulín ji fyziologicky vyrovná) (zcela odlišné receptory), méně specifické a hůře kontrolovatelné projevy

Page 16: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací léléččiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídíParciální agonismus (kompetitivní

dualismus; smíšení, částečný agonismus

Čistí (plní) agonisté vyvolávají při plném obsazení receptorů stejný, maximální účinek léčiva.

Parciální agosnité vyvolávají při plném obsazení nižší odpověď než čistí agonisté (kompetitivně mohou inhibovat odpovědi vyvolané čistými agonisty).

Page 17: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací léléččiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídíMaximální dosažitelný účinek léčiva –

vztahuje se k obsazení receptorů k farmakologické odpovědi.

– léčivo může mít nulové účinky (čistý antagonista), nebo jiný stupeň účinku vyšší než nula (parciální agonista až čistý agonista)

Page 18: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací léléččiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídí 

spojení receptoru s efektorem – výsledná změna konformace pro vyvolání farmakologické odpovědi

Page 19: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztahy mezi koncentrací Vztahy mezi koncentrací léléččiva a vyvolanou iva a vyvolanou

odpovodpověědídíreceptorová rezerva – při

maximálním účinku nejsou obsazeny všechny dostupné receptory, i v přítomnosti ireverzibilního antagonisty vysoká koncentrace agonisty stále vyvolává nezmenšenou maximální odpověď (srdce = tkáň s velkým podílem rezervních receptorů).

Page 20: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

PPřřenos signálu a úenos signálu a úččinek inek léléččiviv

Důležité u léčiv napodobujících nebo blokujících mechanismy intracelulárního přenosu informace (uskutečňuje se prostřednictvím hormonů nebo transmiterů).

Page 21: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

PPřřenos signálu a úenos signálu a úččinek inek léléččiviv

Transmembránový přenos signálu je zprostředkován několika molekulárními mechanismy:

      - přechod ligandu primárně rozpustného v tucích přes membránu a jeho působení na intracelulární receptory

      - intracelulární enzymatická aktivita transmembránově lokalizované receptorové bílkoviny je alostericky regulována ligandem, který se naváže extracelulárně

      - transmembránový iontový kanál, jehož propustnost pro ionty je ovlivňována vazbou ligandu

      - transmembránová receptorová bílkovina, která umožňuje stimulaci GTP-senzitivního vazebného proteinu (G protein), jehož prostřednictvím se signál transformuje na produkci intracelulárního druhého posla.

Page 22: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

PPřřenos signálu a úenos signálu a úččinek inek léléččiviv

 Intracelulární receptory ovlivňující genovou expresi

 Hormony dobře rozpustné v tucích přecházejí přes plazmatickou membránu a působí na intracelulární receptory. Receptory stimulují genovou transkripci v jádře buňky prostřednictvím vazby na specifické sekvence DNA (enhancery) v blízkosti genu.

Kortikosteroidy, minetalokortikoidy, pohlavní steroidní hormony, vitamín D a thyreoidní hormon.

Page 23: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

PPřřenos signálu a úenos signálu a úččinek inek léléččiviv

Dva terapeutické důsledky mechanismu působení těchto hormonů:

1)     začnou působit až po prodlevě (30 min – několik hodin) potřebné pro syntézu nových bílkovin

2)     účinky těchto látek přetrvávají hodiny nebo dny, potom co koncentrace agonisty klesla na nulu (malý obrat intracelulárně aktivních nasyntetizovaných bílkovin nebo enzymů, nebo vysoká afinita receptorů pro hormon a pomalá disociace hormonu.

Pro léčbu (intoxikaci) vyplývá, že účinky genově aktivních hormonů budou odeznívat dlouho po podání hormonu a mezi účinkem a koncentrací v plazmě nebude jednoduchá časová závislost.

Page 24: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

PPřřenos signálu a úenos signálu a úččinek inek léléččiviv

Transmembránové enzymy řízené vazbou ligandu (tyrosinproteinkinázy, tyrosinkinázy)

 Zprostředkují první stupeň přenosu signálu u inzulínu, epidermálního růstového faktoru (EGF, epidermal growth factor), destičkového růstového faktoru (PDGF, platelet derived growth factor), přenos signálu je zahájen vazbou hormonu na extracelulární doménu receptoru. Změna komformace vede ke vzájemnému spojení dvou receptorových domén, které vede k přiblížení dvou tyrosinkinázových domén a jejich přechodu do enzymaticky aktivního stavu. Tyto receptory z větší skupiny proteinkináz fosforylují tyrosin. Tyrosinkinázová aktivita přetrvává i po např. uvolnění inzulínu z vazebného centra.

Page 25: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

PPřřenos signálu a úenos signálu a úččinek inek léléččiviv

Iontové kanály řízené vazbou ligandu Některá léčiva simulují nebo blokují účinek

endogenních ligandů regulujících průtok iontů skrz iontové kanály, které mění membránový elektrický potenciál.

Přirozené ligandy: acetylcholin, gama-aminomáselná kyselina a excitační aminokyseliny (glycin, aspartát, glutamát …) – jsou to neurotransmitery.

(Acetylcholin vyvolává otevření iontového kanálu nikotinového acetylcholinového receptoru a tím vstup Na+ do buňky).

Page 26: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

PPřřenos signálu a úenos signálu a úččinek inek léléččiviv

G proteiny a systémy druhých poslůZvýšení nitrobuněčné koncentrace druhých poslů –

cAMP, ionty vápníku, fosfoinositidy.Všechny G proteiny jsou složeny ze tří podjednotek (α,

β, γ).Extracelulární ligand je rozeznán specifickým

povrchovým receptorem. Receptor spustí aktivaci G proteinu, který je na cytoplazmatické straně buněčné membrány. G protein mění aktivitu efektorové složky (např. enzym nebo iontový kanál), prostřednictvím efektoru pak dojde ke změně intracelulární koncentrace druhého posla (adenylátcykláza a cAMP).

Page 27: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

PPřřenos signálu a úenos signálu a úččinek inek léléččiviv

druzí poslové – cAMP – zprostředkovává účinky beta-adrenomimetických katecholaminů, vasopresinu, parathormonu, glukagonu, histaminu, serotoninu

– vápník a fosfoinositidy – acetylcholin (muskarinové receptory), angiotensin, destičkový růstový faktor, α1 katecholaminy, serotonin, thyrotropin uvolňující hormon, vasopresin. Významný je membránově lokalizovaný enzym – fosfolipáza C, mechanismy aktivace Ca2+ a proteinkináza C

– cGMP – pouze u několika typů buněk (střevní sliznice, hladká svalovina cév)

Page 28: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

PPřřenos signálu a úenos signálu a úččinek inek léléččiviv

Desenzitizace receptorůPo dosažení odpovědi účinek agonisty během sekund až

minut postupně slábne i přes přetrvávající přítomnost agonisty. Vliv beta-arestinu.

Jde o reverzibilní proces.(Další procesem je desenzitizace v důsledku snížení

počtu receptorů (down-regulace) u tyrosinkináz)a)     homologníb)     heterolognídělení podle toho, zda se snížená citlivost projevuje vůči

látce, která ji vyvolala nebo také vůči jiným látkám.

Page 29: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

PPřřenos signálu a úenos signálu a úččinek inek léléččiviv

Další mechanismy využívané při léčbě: zvýšená nabídka substrátu (podá se nebo se zvýší jeho

syntéza) blokáda degradace bioaktivní látky (inhibice ACHE –

hromadění acetylcholinu, MAO – hromadění neuromediátorů v mozku: serotonin, katecholamin, příznivé u depresí)

blokáda metabolické cesty – použití inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu – snížení jeho účinku na srdce a cévy; inhibice syntézy eikosanoidů nesteroidními antiflogistiky – inhibice cyklooxygenázy

vytěsnění bioaktivní látky z místa skladování …

Page 30: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Nespecifický Nespecifický mechanismus úmechanismus úččinkuinku

Jako jediný je tak označován účinek celkových anestetik. Látky působí na základě svých obecných fyzikálně-chemických vlastností. Díky jejich rozpustnosti v tucích inkorporace molekul těchto látek do lipidů plazmatické membrány neuronů ovlivňuje vedení a synaptický přenos vzruchů.

Ve srovnání se specifickým účinkem je k vyvolání tohoto účinku třeba vyšší koncentrace látek a není znám antagonista nespecificky působících látek.

Page 31: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Nespecifický Nespecifický mechanismus úmechanismus úččinkuinku

Řadu nespecifických nereceptorových mechanismů lze označit jako zprostředkované mechanismy účinku (ovlivnění několika látek mezi sebou) – patří sem působení osmotické, ovlivnění pH, oxidace a redukce, precipitace proteinů, mechanické krytí povrchu, navázání látek na velký povrch (adsorbencia), detergenční účinek, vyvázání látek chelátotvornými látkami, detekce vysoce denzních látek (např. rtg. kontrastní látky), účinky radionuklidů.

Page 32: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Reakce na lReakce na léčéčiva a iva a odchylky od normy:odchylky od normy:

Liší se jednotlivý pacienti, různé odpovědi v průběhu léčby u pacienta.

Idiosynkrastické reakce – neobvyklé, způsobené obvykle genetickými odchylkami v metabolismu léčiva nebo imunologickými mechanismy včetně alergických reakcí

Hyporeaktivní pacient - oslabená

Hyperreaktivní pacient – zesílená odpověď na léčiva

Page 33: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Reakce na lReakce na léčéčiva a iva a odchylky od normy:odchylky od normy:

Hypersenzitivita – zahrnuje alergické nebo jiné imunologicky zprostředkované reakce na léčiva

Tolerance – rozvíjí se při dlouhodobém podávání léčiva (obvykle klesá odpověď)

Tachyfylaxe – reaktivita po podání léčiva klesá rychle

Page 34: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Reakce na lReakce na léčéčiva a iva a odchylky od normy:odchylky od normy:

Mechanismy odchylek v reaktivitě - změny v koncentraci léčiva v blízkosti

receptoru (dáno farmakokinetickými rozdíly) - rozdíly v koncentracích endogenních

receptorových ligandů - změny v počtu nebo funkci receptorů - změny ve složkách odpovědi distálně

od receptoru - funkční integrita biochemických procesů v cílových buňkách a fyziologická regulace těchto procesů na úrovni orgánových systémů

Page 35: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Selektivita léSelektivita léččiviv

Selektivní – váží se pevněji na jeden nebo několik typů receptorů než ostatní.

Porovnání příznivých, výhodných nebo terapeutických účinků s účinky toxickými, vzhledem k selektivitě.

Podle různých receptor-efektorových mechanismů.

Page 36: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

NeNežžádoucí úádoucí úččinkyinky

Vedlejší (nežádoucí) účinky Nastávají většinou při použití vyšších

dávek než jsou dávky terapeutické. Jestliže jsou nežádoucí účinky zprostředkovány jiným mechanismem, než který vyvolává hlavní účinek, může dojít k nežádoucím účinkům při dávkách velmi blízkým terapeutickým dávkám.

Page 37: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

NeNežžádoucí úádoucí úččinkyinky

a)     mírné – nevyžadují přerušení terapie a speciální léčbu

b)     středně závažné – vyžadují úpravu dávkování nebo změnu terapie

c)      závažné – vyžadují vysazení terapie a léčbu příznaků specifickými a nespecifickými prostředky

Page 38: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

NeNežžádoucí úádoucí úččinkyinky

další dělení: a)     farmakologické – většinou se

zmírňují při poklesu plazmatické hladiny léčiva (např. nadměrná deprese CNS po hypnotikách)

b)     patologické – vedou k poškození tkání (jater, ledvin)

c)      genotoxické – na podkladě poškození DNA (kancerogenní)

Page 39: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

NeNežžádoucí úádoucí úččinkyinky

Terapeutické a toxické účinky zprostředkované jedním receptorově-efektorovým mechanismem – přímé farmakologické vystupňování terapeutických účinků (krvácení po antikoagulanciích – předcházet vhodnými dávkami a pečlivým vyhodnocováním účinku), využití dalšího léčiva, které zabrání nežádoucímu vedlejšímu účinku

Page 40: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

NeNežžádoucí úádoucí úččinkyinky

Terapeutické a toxické účinky zprostředkované stejnými receptory, které jsou v různých tkáních, nebo jsou spojené s různými efektorovými mechanismy – pro oslabení toxicity (digitalisové glykosidy) se podávají v nejnižší dávce, která vyvolá požadovaný účinek, s doplňkovým léčivem, změnami koncentrace léčiva v blízkosti receptorů

Page 41: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

NeNežžádoucí úádoucí úččinkyinky

Terapeutické a toxické účinky zprostředkované různými typy receptorů alfa- a beta-adrenergní agonisté a antagonisté

Page 42: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Interakce mezi Interakce mezi úúččinnými látkami léinnými látkami léččiviv

Vzájemné ovlivnění, které může měnit účinky látek.

1)     farmakokinetické – ovlivnění biotransformace, distribuce, absorpce, exkrece)

2)     farmakodynamické – ovlivnění účinku na receptoru nebo mimo něj

Page 43: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

DávkyDávkyDávka (dosis) – odměřené množství léku (uvádí

se v mezinárodních jednotkách hmotnostních, objemových, poměrných …)

 Dávka podprahová – nevyvolá pozorovatelnou

změnu sledované funkce Dávka prahová – účinek je již hodnotitelný Dávka terapeutická – pro každé léčivo

stanovená jiná vhodná pro léčbu

Page 44: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

DávkyDávky

Maximální dávka – nevyvolá nadměrné toxické příznaky

– maximální dávka jednotlivá = dosis maxima singula

– maximální dávka denní = dosis maxima pro die (zpravidla trojnásobek dms)

 Nárazová dávka – často jednorázová pro

rychlé dosažení požadované koncentrace

Page 45: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

DávkyDávky

Nasycovací dávka – saturuje vazebná místa a umožní dosažení požadovaných koncentrací volné látky

 Udržovací dávka – udržuje

požadovanou hladinu léčiva

Page 46: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

DávkyDávky

Vztah mezi dávkou a účinkem je vyjádřen křivkou dávka – účinek. Po dosažení maximálního možného účinku nevede další zvyšování dávky k dalšímu zvýšení odpovědi charakteristické pro účinek. Může se objevit další efekt, který může být vedlejším, nežádoucím nebo dokonce toxickým.

Page 47: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

DávkyDávkyDávka efektivníDávka letálníDávka toxická Terapeutická šíře – rozpětí mezi dávkou

terapeutickou a letální nebo toxickou Terapeutický index – poměr mezi dávkou letální

nebo toxickou a terapeutickou (LD50/ED50 nebo LD5/ED95 nebo TD5/ED95)

Page 48: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztah mezi dávkou Vztah mezi dávkou léléččiva a klinickým iva a klinickým

úúččinkeminkemIdeálně maximální účinek s minimálními

vedlejšími účinkyZvyšování dávky a účinekKřivka dávka-účinek (dose-response curve)Podle její polohy lze stanovit účinnost léčiv –

účinnost lze vztahovat ke koncentraci nebo dávce léčiva potřebné k vyvolání 50 % maximálního účinku (EC50, ED50)

EC50 in vitro je závislostí koncentrace-účinek, určena afinitou léčiva k receptoru a účinností spojení efektoru s receptorem.

Page 49: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztah mezi dávkou Vztah mezi dávkou léléččiva a klinickým iva a klinickým

úúččinkeminkemEfekt léčby závisí na schopnosti

léčiva vyvolat maximální účinek a na jeho dostupnosti pro příslušné receptory (závisí na přívodu do organismu, absorpci, distribuci a clearence z krve nebo místa působení).

Page 50: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztah mezi dávkou Vztah mezi dávkou léléččiva a klinickým iva a klinickým

úúččinkeminkemTvar křivky – mimořádně strmý

průběh závislosti účinku na dávce může mít závažné klinické důsledky, když horní část křivky představuje již nežádoucí vystupňování odpovědi.

Závislost informuje o nejvyšším dosažitelném účinku léčiva.

Page 51: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Vztah mezi dávkou Vztah mezi dávkou léléččiva a klinickým iva a klinickým

úúččinkeminkemKvantální závislost účinku na dávce –

nelze sestrojit křivku, odpověď buď a nebo; závislost dávka – procento reagujících; charakterizována střední účinnou dávkou = dávka, která u 50 % zvířat vyvolá specifikovaný kvantální účinek (+ střední toxická dávka, střední smrtná dávka) – vhodný způsob pro stanovení účinnosti léčiva, určení hraničních dávek (mezí bezpečnosti). Poukazuje na možnou variabilitu v reaktivitě jednotlivých pacientů.

Page 52: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Léková závislostLéková závislost

Zvláštní typ poškození po podávání některých látek, kdy může vzniknout závislost na návykových látkách (zneužívání látek)

Page 53: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Lékové alergieLékové alergie

Nežádoucí reakce organismu na látku, která se rozvine po opakovaném podání látky za určitých specifických podmínek. Při předchozím vystavení organismu látkou se vytvoří specifické protilátky. Při dalším setkání s léčivem dochází k interakci mezi antigenem (léčivo) a protilátkou, výsledkem je typická alergická reakce.

Reakce může nastat i u poprvé podané látky, pokud se organismus setkal s chemicky podobnou již dříve.

Page 54: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Lékové alergieLékové alergie

Projevy jsou různorodé a mnohdy shodné pro dané alergeny, nečastější jsou kožní projevy.

(odlišení od toxických reakcí: toxické reakce a jejich intenzita jsou závislé na podané dávce, u alergické reakce tento vztah nenacházíme, intenzita závisí na imunologických faktorech a alergenu; u toxicity je dobrá korelace mezi chemickou strukturou a vyvolaným účinkem; u alergie lze prokázat přítomnost cirkulujících protilátek nebo změnu imunologické odpovědi tkání.)

Page 55: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Lékové alergieLékové alergie

Typy alergických reakcí: I.        časná nebo anafylaktická

reakce – rychlá reakce, která může být lokalizovaná (kůže, bronchy) nebo může být i celková (edémy, hypotenze a šok)

II.       cytotoxický (cytolytický) typ alergie – při opakovaném kontaktu s alergenem dochází k zničení buněk, na které se antigen navázal (léky indukovaná hemolytická anémie)

Page 56: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Lékové alergieLékové alergie

III.        alergie podmíněná imunitními komplexy – alergická arteritida, granulocytopénie, hemolýza, alergická nefritida

IV.       reakce pozdní přecitlivělosti – projeví se až po uplynutí několika dnů. Při styku sensitizovaných buněk s antigenem dochází k zánětlivé reakci vlivem uvolněných lymfokinů, k reakci dochází především v kůži (kontaktní dermatitidy).

Page 57: Farmakodynamika (mechanismus účinku) Dávka a účinek

Lékové alergieLékové alergie

Léčba: vychází z anamnézy pacienta Kortikoidy, β-adrenergní látky,

antihistaminika, nespecificky působící látky (přípravky s Ca – i.v.)