Farmakogenomika Metabolizirajućih Enzima Faze II i Transportera Lijekova Grupa 3

  • View
    14

  • Download
    6

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Farmakogenomika Metabolizirajućih Enzima Faze II i Transportera Lijekova Grupa 3

Text of Farmakogenomika Metabolizirajućih Enzima Faze II i Transportera Lijekova Grupa 3

Farmakogenomika metabolizirajuih enzima faze II i transportnih proteina: klinike implikacije

UNIVERZITET U SARAJEVUFARMACEUTSKI FAKULTETPredmet: BIOHEMIJA LIJEKOVA

Seminarski radFARMAKOGENOMIKA METABOLIZIRAJUIH ENZIMA FAZE II I TRANSPORTERA LIJEKOVA: klinike implikacije

Studenti:Glili AjselHalilovi IbrahimHumaki MevlidaIbrahimagi NidaraKamberovi Amra Maj, 2013.

SADRAJ Saetak................................................................................................................3 Uvod....................................................................................................................3 Faza II:metabolizirajui enzimi i reakcije faze II...........................................4 Farmakogenomika metabolizirajuih enzima faze II.....................................4 Fluidno-mozaini model membrane..................................................................9 Membranski transport.......................................................................................11 Transporteri lijekova..........................................................................................16 ATP-ovisni transporteri (ABC).........................................................................17 Transporteri rastvorenih supstanci (SLC).......................................................20 Transportni polipeptidi organskih aniona (SLCO).........................................20 Transporteri organskih aniona (OATP)...........................................................21 Transporteri katjona (OCT)...............................................................................22 Zakljuak..............................................................................................................23 Literatura..............................................................................................................24

FARMAKOGENOMIKA METABOLIZIRAJUIH ENZIMA FAZE II I TRANSPORTERA LIJEKOVA :klinike implikacijeSAETAKarite interesovanja dananjih strunjaka iz oblasti biohemije lijekova je prouavanje uinaka farmakogenomike enzima faze II na metabolizme pojedinih lijekova.Budui da su znanja o farmakogenomici enzima faze I metabolizma pokazala da je u vrlo bitno poznavati kako metabolizam lijekova,tako i varijacije tih metabolizama u ovisnosti od gena koji kodiraju metabolizirajue enzime da bi se pacijentu mogla provesti najefikasnija mogua terapija bez neeljenih efekata I moguih interakcija.Faza I je poprilino dobro prouena i obrazloena s aspekta farmakogenomike njenih enzima, dok u fazi II postoje mnoge nedoumice i pretpostavke koje je potrebno potkrijepiti naucnim dokazima. Naroit izazov predstavlja injenica da isti lijek moe biti supstrat za razliite enzime i razliitih transportere sto otezava pracenje uticaja genetskog polimorfizma svakog enzima i transportera zasebno. Istraivanje u oblasti uticaja multiplog polimorfizma moe imati veliki znaaj s klinikog aspekta, iako,kao sto je ve napomenuto, predstavlja metodoloki izazov.

KLJUNE RIJEI: farmakogenomika, enzimi faze II metabolizma lijekova, transporteri lijekova

UVOD

Individualne varijacije u odgovoru na lijekove vaan su kliniki problem i kreu se od potpunog odsustva reakcije na lijek do pojave neeljenih reakcija. Medicina i dalje usmjerava terapiju ka najiroj populaciji bolesnika koji od nje mogu imati koristi, oslanjajui se na statistike analize u predvianju ishoda lijeenja. Ipak, odreeni broj bolesnika nee imati nikakve koristi od primenjene terapije ili e pretrpjeti toksine efekte. Ispitujui genetsku osnovu koja uzrokuje individualne varijacije u odgovoru na lijekove, farmakogenetika omoguava individualizaciju medikamentozne terapije, te postizanjem optimalne efikasnosti i smanjenjem pojave neeljenih efekata lijekova poveava mogunost kontrolisanja i lijeenja velikog broja oboljenja. Farmakogenetski polimorfizam predstavlja monogensko nasljeivanje uzrokovano prisustvom vie od jednog alela na istom lokusu i vie od jednog fenotipa koji se odnosi na interakciju lijeka sa organizmom u istoj populaciji, pri emu je frekvencija najrjeeg alela vea od 1%. Varijacije u DNK sekvenci mogu nastati u vidu insercija ili delecija nukleotida, multiplih kopija genskih sekvenci ili takastih mutacija (SNP Single Nucleotid Polymorphism). Ukoliko su vezane za proteine koji predstavljaju receptore za lijekove, uestvuju u metabolizmu lijekova ili su ukljueni u njihov transport, takve mutacije mogu uticati na efikasnost i bezbjednost medikamentozne terapije. Genetski polimorfizam u metabolizmu lijekova, prema sposobnosti biotransformacije lijekova, definie tri razliite subpopulacije: spore metabolizatore (PM poor metabolizers), ekstenzivne metabolizatore (EM extensive metabolizers) i ultrabrze metabolizatore (UM ultrarapid metabolizers). PM fenotip se monogenski naslijeuje kao autosomno-recesivna osobina i posljedica je potpunog odsustva ili izrazitog umanjenja koliine i/ili aktivnosti enzima. Spori metabolizatori ne mogu da metaboliu lekove u punom obimu, pa se kao klinika posljedica javljaju ozbiljni neeljeni i toksini efekti nakon primjene aktivnog lijeka. Primena prekursora uzrokovae terapijski neuspjeh ukoliko terapijski efekat oekujemo od metabolita lijeka. Suprotno, UM fenotip je najee posljedica prisustva duplikacije gena, to rezultira ekspresijom vee koliine enzima. Klinika posljedica ovakvog fenotipa je nemogunost postizanja terapijskih plazma-koncentracija lijeka primenjenog u normalnoj dozi, to rezultira terapijskim neuspjehom. Primjena prekursora moe uzrokovati toksinost. Ekstenzivni metabolizatori predstavljaju najei fenotip i standard u doziranju prilikom primjene lijekova. heterozigoti za alel, koji kodira funkcionalni enzim koji uestvuje u metabolizmu lijekova. Individualni metaboliki kapacitet moe se odrediti fenotipizacijom i/ili genotipizacijom.

Lokuspredstavlja specifinu lokacijugenailiDNA-sekvence nahromozomu. Varijanta DNA-sekvence na datom lokusu naziva sealel.

Aleliilialelomorfi(gr.), su alternativni geni koji pripadaju istomu mjestu (lokusu) dva homologna hromosoma; ine par koji kontrolie istu osobinu. Skupina alela datog organizma zove segenotip, a vidljive osobine organizma nazivaju se fenotip. Fenotipizacija je mjerenje koncentracija supstance i njenog glavnog metabolita u urinu, plazmi ili pljuvaki nakon jednokratne primjene probnog lijeka. Za fenotipizaciju se koriste HPLC (Tena hromatografija visoke moi razdvajanja) i sline metode. Odnos izmjerenih koncentracija predstavlja mjeru enzimske aktivnosti i pokazuje stvarni metaboliki kapacitet ispitanika u trenutku ispitivanja. Individualni metaboliki kapacitet se miienja tokom vremena, najee kao posljedica nastanka nekog oboljenja ili istovremene primjene vie lijekova.

Genotipizacija je analiziranje uzoraka DNK u cilju odreivanja varijante alela gena koji kodira odreeni polimorfni enzim. Analiza obuhvata upotrebu razliitih tehnika iz domena molekularne biologije, meu kojima su PCR (polimerazna lanana reakcija) i RFLP (metoda sa restrikicionim enzimima-endonukleazama). Genotip ostaje isti tokom vremena.

SNP(Single-nucleotide polymorphism) podrazumjeva pojavu zamjene mjesta jednognukleotidasa nekim drugim nukleotidom.

Farmakogenomikaje granafarmakologijekoja se bavi prouavanjem uticajagenetskihvarijacija na dejstvo lijekova kod pacijenata putem istraivanja korelacija izmeugenetske ekspresijeiliSNP (single nucleotide polimorphism)iefikasnostiilitoksinostilijeka. Jednostavnije reeno,farmakogenomika je nauka koja prouava kako geni mogu uticati na terapijski odgovor prema lijekovima. Tim putem, farmakogenomika se bavi razvojem racionalnih sredstava za optimizaciju upotrebe lijekova, u smislugenotipapacijenata, da bi se osigurala maksimalna efikasnost sa minimalnimneeljenim efektima. Takvi pristupi imaju za cilj razvijanjepersonalizovane medicine, u kojoj su lijekovi i kombinacije lijekova optimizovane za svaki individualni genetiki ustroj. Farmakogenetikase bavi ispitivanjem interakcija izmeu pojedinanih gena i lijekova. Farmakogenomika se bavi prouavanjem doprinosa vie gena (ili cijelog genoma) na varijabilnost terapijskog odgovora. Farmakogenomika istrauje interindividualne genetske varijacije u slijedu DNA koji uvjetuju ciljano mjesto djelovanja lijeka, enzime koji metaboliziraju lijekove, transportere lijekova, gene odgovorne za naslijedne bolesti, RNA ekspresivnosti ili procese translacije proteina gena koji utiu na odgovor organizma prema odreenim lijekovima i sigurnost aplikacije istih. Mnogi lijekovi koji su trenutno dostupni na tritu se izdaju pacijentima pod pretpostavkom da e svima odgovarati,tj. biti isto efikasni kod svih ljudi, ali nije tako.Mnogi lijekovi djeluju razliito kod pojedinaca i to se tie efikasnosti terapije i uestalosti neeljenih efekata, interakcija ili uopte bilo kakve reakcije organizma na lijek. Farmakogenomika je jo uvijek nedovoljno razvijena disciplina i njena upotreba je ograniena.U budunosti farmakogenomika e biti kljuna u razvoju novih lijekova i terapija, specijalno dizajniranih za pojedinanog pacijenta.

FAZA II: metabolizirajui enzimi i reakcije faze II

Ukoliko molekula polaznog lijeka ili metaboliki proizvod iz I faze posjeduju odgovarajuu strukturu (npr. hidroksilnu, tiolnu ili amino grupu), za koju moe da se vezuje supstituent, oni e biti podloni konjugaciji. Ove reakcije sinteze oznaavaju se reakcijama II faze metabolizma. Nastali konjugat je gotovo uvijek farmakoloki neaktivan i manje liposolubilan od svog prekursora, a izluuje se u urinu ili ui. Grupe koje su najee ukljuene u formiranje konjugata su: glukuronil, sulfatna, metil, acetil, glicil i glutationska. Stvaranje glukuronida ukljuuje sintezu visokoe