FARMAKOLOGIJA MOKRAĆNOG SUSTAVA

Prof. dr. sc. Frane BožićZavod za farmakologiju i toksikologiju

Veterinarskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

FARMAKOLOGIJA MOKRAĆNOG SUSTAVA

•Diuretici – povećavaju volumen izlučene mokraće

•Antidiuretici – smanjuju volumen izlučene mokraće

•Acidotici i alkalotici – mijenjaju reakciju mokraće

•Antiseptici – liječe infekcije

+ADH – veći dio “slobodne vode”se reapsorbira; mokraća je koncentrirana (hiperosmotska)

-ADH – voda se gubi pa je mokraćarazrijeđena (hipoosmotska)

D I U R E T I C I

Kratki povijesni pregled:

Paracelsus (1493-1541) – otkrio “kalomel” (HgCl), diuretik koji liječi edeme1900-1910 – merbafen1924-1950s – mersalil1940s – diuretski učinak antibiotika sulfanilamida doveo do otkrića skupine diuretika inhibitora ugljične anhidraze1950s – tiazidi1960s – diuretici Henlejeve petlje

– diuretici koji štede K+ (spironolakton)

Indikacije:1. Edem

a. kongestija srcab. ciroza jetre s ascitesomc. bubrežni sindrom

2. Održavanje normalnog stvaranja mokraćea. cirkulacijski šokb. kirurški zahvatic. ↓ toksičnog učinka otrova koji dospiju u tubule bubrega

3. Hipertenzija4. Nefrogeni diabetes insipidus5. Nefrolitijaza (bubrežni kamenci)

6. Hiperkalcemija7. Glaukom

Razvrstavanje diuretika:

1. Osmotski diuretici2. Inhibitori ugljične anhidraze3. Diuretici Henlejeve petlje 4. Tiazidi5. Diuretici koji štede K+

a. blokatori Na+ kanalab. antagonisti receptora mineralokortikoida

1. Osmotski diuretici

mjestodjelovanja

Mehanizam djelovanja osmotskih diuretika:

1. Povećavaju volumen EC tekućine, smanjuju [Na+]plazma i [Na+]tkivna tekućina

2. Djeluju uzduž čitavog tubula

a. Segmenti koji propuštaju vodu –osmotski diuretici “tjeraju” više H2O u tubulei sprječavaju reapsorpciju H2O

b. Segmenti koji propuštaju i koji ne propuštaju vodu –zbog povećanja volumena EC tekućine,

smanjena je [Na+]TT, i [Na+]TT/[Na+]IC gradient je manji; posljedično se smanjuje reapsorpcija Na+ u tubulimai povećava se izlučivanje Na+

Na+

Na+

K+

Na+

Na+

K+

(-) osmotski

(+) osmotski

Indikacije:

1. Akutno zatajenje bubregauzrokovano: opstrukcijom tubula (precipitirani hemoglobin, mioglobin), nefrotoksinima ili otokom tubula2. Održavanje stvaranja urina, pr. tijekom operacije

3. Glaukom (↓ intraokularni tlak)

4. Cerebralni edem

Nusučinci:

1. plućni edem2. ↑ [Na+]plazma (zbog većeg gubitka vode nego elektrolita)3. dehidracija4. ↓ [K+]

Kontraindikacije:Kontraindikacije:

1. Zatajenje srca(osmotski diuretici povisuju venski i kapilarni tlak

i slijedom toga potiču nastajanje edema)

2. Inhibitori ugljične anhidraze

mjesto djelovanja

Acetazolamid

Indikacije: Nusučinci:1. glaukom – najčešća indikacija 1. metabolička alkaloza

2. metabolička acidoza 2. bubrežni kamenci (Ca2+ solinetopive u alkalnoj tubulskoj tekućini)

3. gubitak K+

4. reakcija preosjetljivosti na sulfonamide

3. Diuretici Henlejeve petlje

mjestodjelovanja

Bumetanid- noviji spoj - 25-50 x jači od fruzemida

Etakrinska kiselina- ne koristi se

Furozemid(Fruzemid)

FRUZEMID:

• Lijek izbora u terapiji akutnog i kroničnog zatajenja srca (izuzev tamponade srca)

• Liječenje hiperkalcemije, ascitesa, nefrotskog sindroma i akutnog oligurijskog zatajenja bubrega

FRUZEMID:

• Sistemni venodilatator – smanjuje venski pritisak prije nego poluči diuretski učinak

• Smanjuje vaskularnu otpornost u bubregu i potiče perfuziju bubrega 50 % (pritom ne utječe na opseg glomerularne filtracije)

• Bronhodilatator kod čovjeka, konja i zamorčića

Mehanizam djelovanja:

• Koče reapsorpciju Na+, K+ i Cl- u ascedentnom dijelu Henlejeve petlje

• Koče reapsorpciju vode u nefronu

• Povećavaju izlučivanje Na+ (s ≅ 1% na 15-25%)

• Natriuretski spojevi

• Fruzemid je sulfonamidni tip diuretika –smanjuje reapsorpciju Na+ i Cl- u distalnim tubulima bubrega

Diuretici Henlejeve petlje koče reapsorpciju Na+ !

Način primjene fruzemida:

• peroralno (tablete, suspenzija) – liječenje kroničnog zatajenja srca

• parenteralno – liječenje teškog oblika plućnog edema

(i.v. ili i.m.) – kod starijih pasa

s oštećenom funkcijom bubrega dozu valja smanjiti (zbog smanjenog volumena krvi)

Farmakokinetika fruzemida:

• Opsežno se veže na proteine plazme (> 80%)

• Slabo se metabolizira glukuronidacijom kod psa (1-14%)

• Izlučuje se sa žuči (45%) i mokraćom (55%)

• t/2 eliminacije nakon i.v. primjene iznosi 1 sat

• Nakon i.v. primjene počme djelovati unutar 5 min, vršni učinak postiže unutar 30 min i djelovanje mu traje 2-3 sata

Farmakokinetika fruzemida:

• Poslije i.v. primjene, 50% doze izluči se već nakon 30 min, a nakon 2 sata izluči se 90% doze

• Nakon p.o. primjene, fruzemid se brzo, ali nepotpuno resorbira (bioraspoloživost – 40-50%)

• Terminalno t/2 – bieksponencijalno (t/2 u početku je 30 min, a u drugoj fazi 7 sati)

• Djelovanje počinje nakon 1 sat, vršni učinak – unutar prva 2 sata, a djelovanje traje 6 sati (p.o.)

Nusučinci:1. Deplecija Na+, ili↓ Volumena EC tekućine → cirkulacijski kolaps

tromboembolija2. ↑ Izlučivanja K+ → srčane aritmije↑ Izlučivanje H+ → metabolička alkaloza

3. ↑ Izlučivanje Ca2+

↑ Izlučivanje Mg2+

4. Ototoksičnost (paziti na aminoglikozide)5. Hiperurikemija → giht6. Diabetes mellitus (uzrokujući hiperglikemiju)7. Reakcija preosjetljivosti na sulfonamide i

fotoosjetljivost

4. Tiazidi

mjestodjelovanja

Hidroklorotiazid Metolazon

Indikacije:

1. hipertenzija2. edem3. diabetes insipidus(paradoksalni učinak → ↓ volumena urina ~50%)4. bubrežni kamenci(↑reapsorpcije Ca u distalnim tubulima)

Hidroklorotiazid Metolazon

Indikacije:

kod pasa kod kojih fruzemid slabo djeluje;u kombinaciji s fruzemidom, tiazidi potiču diurezu, smanjuju edem i tako poboljšavaju kliničku sliku

Hidroklorotiazid Metolazon

Kontraindikacije: (neučinkovitost)

1. zatajenje srca- tiazidi nisu učinkoviti kod slabe perfuzije bubrega

2. zatajenje bubrega- tiazidi smanjuju glomerularnu filtraciju

Mehanizam djelovanja:1. Smanjuju permeabilnost

membrane za Na i Cl

Povisuju con. Na u mokraći

Ne povećavaju volumen mokraće

Potiču gubitak K

Farmakokinetika:1. Dobra resorpcija

nakon p.o. primjene

2. Djelovanje počme unutar 1-2h

3. Djelovanje najizrazitije 4h nakon primjene

4. Djelovanje traje 12h

Nusučinci:

1. ↑ ekskrecije K+→ srčane aritmije

2. ↑ ekskrecije H+→ metabolička alkaloza

3. ↑ urata u plasmi → giht

4. hiperglikemija (diabetes)– poremećeno oslobađanje inzulina iz gušterače

5. hiperlipidemija (5-15% ↑kolesterol i LDL)

6. preosjetljivost na sulfonamide i fotoosjetljivost

5. Diuretici koji štede K+

•Blokatori Na+-kanala (koče reapsorpciju Na)

TriamterenAmilorid

Indikacije:

1. kombinirana terapija: pojačavaju diuretsko i antihipertenzivno djelovanjediuretika Henlejeve petlje i tiazida

2. amilorid u obliku aerosola poboljšava mukociliarni klirenskod cistične fibroze

Nusučinci:

1. hiperkaliemija – po život opasna

•Antagonisti aldosterona (kompeticijsko vezanje za vezna mjesta aldosterona u distalnim tubulima)

Spironolakton

Indikacije:

1. kombinirana terapija

2. primarni aldosteronizam (adrenalni adenomi ili hiperplazija)i sekundarni aldosteronizam (zatajenje i ciroza jetre, ascites, bubrežni sindrom)

– l i j e k i z b o r a kod ciroze jetre !!!

3. zatajenje srca

Nusučinci:1. hiperkaliemija – po život opasna

Interakcije

1. kvinidin- aritmije 2. potenciraju učinak digitalisa - aritmije3. NSPUL-i smanjuju učinak diuretika4. Diuretici povećavaju con. u plazmi:

aminoglikozidaantikoagulansadigitalisaLi+

aspirinapropranololaamfotericina B