Fisiopatologia, Metodologia e Semeiotica Renale

Manifestazioni cardine di patologia renale

Anuria

Oliguria

Poliuria

Disuria

Pollachiuria

Stranguria

Ritenzione urinaria

Incontinenza urinaria

Ematuria

Proteinuria

Isostenuria

Variazioni del volume urinario

Anuriaarresto dell’emissione di urina, o produzione di meno di 50 mL di urina al giorno

Oliguriaemissione di meno di 400 mL di urina al giorno

Poliuriaemissione di più di 2000 mL di urina al giorno

Vedi: meccanismi di controllo della filtrazione glomerulare, controllo del riassorbimento tubulare

Problematiche relative alla minzione

Disuriadifficoltà nella minzione

Pollachiuriaaumento della frequenza della minzione

Stranguriadolore che accompagna o segue la minzione

Ritenzione urinariaaccumulo di urina nella vescica, con incapacità a vuotare la

vescica

Incontinenza urinaria incapacità a trattenere l’urina in vescica tra una minzione e l’altra

Vedi: meccanismi di controllo della minzione, motilità del muscolo detrusore, resistenza a valle del detrusore.

Alterazioni qualitative dell’urina

EmaturiaPresenza di sangue nelle urine (cfr: emoglobinuria: presenza di

emoglobina nelle urine)

ProteinuriaPresenza di proteine nelle urine al di là del valore normale

IsostenuriaIncapacità di concentrare e diluire le urine in relazione alle

necessità dell’organismo

Principali cause di ematuria

Renali/ureterali:

glomerulonefrite, pielonefrite, tbc renale, tumori, traumi, nefrolitiasi

Vescicali/prostatiche/uretrali:

infezioni, traumi, calcoli, neoplasie

Cause extrarenali:

malattie emorragiche, infiammazioni o neoplasie degli organi adiacenti,

Prova dei tre bicchieri

(criterio orientativo per la diagnosi di sede di origine di un’ematuria)

Ematuria totale = probabilmente renale

Ematuria terminale = probabilmente vescicale

Ematuria iniziale = probabilmente uretrale

Circolazione renale

Aspetti peculiari:

-Elevata perfusione della corticale esterna

-Ridotta perfusione della midollare interna

- Circolazione glomerulare e suo controllo

- Circolazione della corticale juxtamidollare

- I vasi retti

- Conseguenza cliniche di queste peculiarità fisiopatologiche

Circolazione renale

Circolazione glomerulare

  Site 1 Site 2 Site 3

hydrostatic pressure

+60 mmHg +55 mmHg +18 mmHg

colloid osmotic pressure

-25 mm Hg -35 mmHg -35 mmHg

Bowman's capsule pressure

-18 mmHg -18 mmHg -5 mmHg

TOTAL +17 mmHg +2 mmHg -22 mmHg

Site 1 - afferent arteriolar entry into the glomerulus Site 2 - efferent arteriolar exit from the glomerulus Site 3 - peritubular capillary region; moving away from the glomerulus; the point where the peritubular capillaries branch away from the efferent arteriole and begin to surround the convoluted portions of the nephron

Forze di Starling a livello renale

Un nefrone

I vasi retti

Funzioni del rene

Mantenimento dell’omeostasi dei fluidi

escrezione di urea, creatinina, ed altre sostanze azotate

regolazione del patrimonio corporeo di acqua, di sodio, di potassio

escrezione di acidi (riassorbimento di bicarbonato, ammoniogenesi, escrezione di acidità titolabile)

regolazione del metabolismo del calcio

Regolazione della pressione arteriosa

Regolazione dell’eritropoiesi

Il meccanismo a controcorrente della midollare renale

Acidificazione renale

L’osmolarità urinaria è regolata in modo da mantenere costante l’osmolarità plasmatica

Meccanismi che abbassano U-Osm = meccanismi che elevano P-Osm quando P-Osm tende ad abbassarsi:

= generazione di acqua libera da soluti

Requisiti per la generazione di acqua libera da soluti:

1) adeguato carico di sodio filtrato

2) adeguato delivery all’ansa di Henle

3) adeguato funzionamento del tratto spesso ascendente dell’ansa

4) assenza di ADH

N.B.: stimoli non-osmotici (volumetrici) possono indurre secrezione di ADH e dare urine iperosmotiche anche in presenza di P-Osm normale, che quindi sia abbassa (iponatremia)

L’osmolarità urinaria è regolata in modo da mantenere costante l’osmolarità plasmatica

Meccanismi che elevano U-Osm = meccanismi che abbassano P-Osm quando P-Osm tende ad elevarsi:

= produzione di urine iperosmotiche

Requisiti per la produzione di urine iperosmotiche:

1) secrezione di ADH

2) ipertonicità dell’interstizio midollare

Le proteinure e la sindrome nefrosica

Il rene normale e le proteine

1) Il rene normale elimina non più di 45 mg di proteine al giorno; circa un terzo è albumina

2) L’escrezione renale di albumina è quindi di 0,01 mg/min contro una concentrazione plasmatica di 40 mg/mL.

3) La clearance renale di albumina è quindi di 0,000025 mL/min, pari a 2 milionesimi della filtrazione glomerulare.

Il filtro glomerulare e le proteine

1) Il filtro glomerulare è così costituito: strato endoteliale con fenestrature di 250-500 A; membrana basale; strato epiteliale con pori di 250-400A coperti da diaframmi

2) Proteine non cariche di 40.000 D (mioglobina, dimeri di catene leggere) hanno una filtrazione di circa il 5% del filtrato glomerulare, proteine non cariche di 100.000 D hanno circa lo 0,5-1 %.

3) L’albumina (69.000 D) ha una così bassa filtrazione per la presenza di importanti cariche negative che interagiscono con quelle dello strato epiteliale.

4) Piccole quantità di proteine filtrate possono essere riassorbite dal tubulo prossimale.

Permeabilità glomerulare normale

Gradiente [Alb] 10.000:1

[Alb] nell’ultrafiltrato: 0.3 mg/dL

540 mg/die

Riassorbimento: Escrezione:

520 mg/die 20 mg/die

Permeabilità aumentata di 10 volte

Gradiente [Alb] 1.000:1

[Alb] nell’ultrafiltrato: 3 mg/dL

5.400 mg/die

Riassorbimento: Escrezione:

1.000 mg/die 4.400 mg/die

Ultrafiltrato: 180 L/die

Relazioni tra permeabilità glomerulare per l’albumina ed albuminuria

Classifiazione fisiopatologica delle preteinurie

1) Preteinuria da sovraccarico

2) Proteinuria tubulare

3) Proteinuria glomerulare

Proteinuria da sovraccarico

Si ha quando c’è un aumento dei livelli plasmatici di una proteina che abbia caratteristiche molecolari che le consentono il passaggio transglomerulare. La quota che non è riassorbita a livello tubulare si ritrova nelle urine.

Esempi:

-Lisozimuria (PM 16.000 D) in alcune leucemie

- Mioglobinuria (PM 16.000 D) nella rabdomiolisi

- Proteinuria da catene leggere delle immunoglobuline (PM 44.000) nel mieloma

Proteinuria tubulare

Si ha quando è danneggiato il meccanismo di riassorbimento tubulare delle piccole proteine filtrate, che quindi si ritrovano nelle urine in presenza di livelli plasmatici normali.

Esempio:

- Escrezione urinaria di beta-2-microglobulina nel danno tubulare da intossicazione cronica da metalli pesanti.

Proteinuria glomerulare

E’ dovuta ad un aumento della permeabilità glomerulare alle proteine

L’aumento di permeabilità può essere dovuto a perdita delle cariche elettriche negative sulla membrana dei podociti delle cellule epiteliali (proteinuria selettiva, costituita in gran parte da albumina, senza presenza di macroproteine), oppure ad alterazioni strutturali con perdita dell’integrità della membrana basale e dei podociti (proteinuria non selettiva, costituita da albumina e da altre proteine, comprese le macroproteine).

I due tipi di proteinuria possono coesistere.

Quando la proteinuria supera i 3,5 g/die di regola compare una sindrome nefrosica.

Sindrome nefrosica

Sindrome clinica caratterizzata da:

-1) proteinuria, ipoalbuminemia

- 2) edemi e versamenti nelle cavità sierose

- 3) iperlipemia

Patogenesi dell’iperlipemia nella sindrome nefrosica

E’ presente aumento del colesterolo sotto forma di VLDL, IDL, LDL, mentre le HDL sono diminuite (rischio aterogeno molto aumentato)

I meccanismi sono multifattoriali, e solo in parte chiariti

Vi è un’aumentata sintesi epatica di lipoproteine, consensuale all’aumentata sitesi di tutte le proteine sintetizzate dal fegato

Vi è un diminuito catabolismo delle lipoproteine ad opera della lipoprotein-lipasi, per perdita urinaria di attivatori della stessa.

Principali sindromi nefrosiche

Idiopatiche

Malattia a lesioni minime

Glomerulosclerosi focale

Nefropatia membranosa

Glomerulopatia membrano-proliferativa

Secondarie

Diabete mellito

Amiloidosi

Lupus eritematoso sistemico

Insufficienza renale acuta

Definizione:

Sindrome clinica caratterizzata dalla improvvisa incapacità del rene a svolgere le sue funzioni omeostatiche

La sindrome si caratterizza per la presenza di iperazotemia ed ipercreatininemia (accumulo di scorie che il rene dovrebbe eliminare), acidosi metabolica (incapacità ad eliminare acidi), ed in almeno il 60% dei casi da oliguria (riduzione della diuresi a meno di 400 mL/die) o anuria.

Cause di insufficienza renale acuta

Prerenali

Renali

Post-renali

Forze fisiche che controllano la filtrazione glomerulare

Pressione idrostatica nei capillari glomerulari (vedi bilancio tra resistenze pre e post-glomerulari)

Pressione idrostatica nel lume dei tubuli renali

Pressione idrostatica nell’interstizio

Pressione colloido-osmotica nei capillari glomerulari

Pressione colloido-osmotica nell’ultrafiltrato

Cause prerenali di insufficienza renale acuta

-Ridotta perfusione renale (emorragia, disidratazione, shock, scompenso di cuore, ipotensione prolungata)

La filtrazione glomerulare si riduce (o anche si arresta) per la riduzione della pressione idrostatica nei capillari glomerulari, mentre la funzione tubulare è mantenuta e l’eventuale filtrato glomerulare viene quasi interamente riassorbito a livello prossimale

Cause renali di insufficienza renale acuta

Danno vascolare (occlusione arterie renali): arresto della filtrazione glomerulare

Danno glomerulare (glomerulonefrite acuta): l’infiltrato infiammatorio all’interno dei glomeruli ostruisce i capillari glomerulari impedendo la filtrazione

Danno interstiziale (pielonefrite acuta): l’infiltrato nell’interstizio comprime i tubuli aumentando la pressione all’interno della capsula di Bowman

Danno tubulare (necrosi tubulare acuta tossica o ischemica): meccanismo complesso – vedi oltre

Cause post-renali di insufficienza renale acuta

Ostruzione completa delle vie escretrici (ipertrofia prostatica, calcoli urinari, tumori):

aumenta la pressione nel lume dei tubuli, che si ripercuote fino alla capsula di Bowman al punto da arrestare la filtrazione glomerulare

Necrosi tubulare acuta

Danno acuto dell’epitelio tubulare di origine nefrotossica o ischemica

Nefrotossine:

Farmaci (aminoglicosidi, sulfamidici)

Mezzi di contrasto radiologici ad uso endovenoso

Solventi organici (glicole etilenico, tetracloruro di carbonio)

Metalli pesanti (mercurio, arsenico, tallio)

Mioglobina, emoglobina

Ischemia renale (solo se prolungata o associata fattori aggravanti)

Necrosi tubulare acuta: aspetti anatomo-patologici

NTA nefrotossica:

La necrosi è localizzata prevalentemente nel tubulo prossimale

Il lume tubulare è ostruito da detriti cellulari

Vi è un’importante edema ed infiltrazione nell’interstizio

Le membrane basali sono abbastanza conservate

NTA ischemica

La necrosi è prevalente nel tratto spesso dell’ansa di Henle, ma è presente in modo sparso in tutto il nefrone

Vi è interruzione delle membrane basali con contatto tra il lume tubulare e l’interstizio

Il lume tubulare è ostruito da detriti cellulari

Necrosi tubulare acuta: meccanismi fisiopatologici che portano all’oliguria

1) Aumento delle resistenze nelle arteriole afferenti ai glomeruli con conseguente riduzione o soppressione della filtrazione glomerulare

2) Ostruzione intratubulare da detriti con aumento della pressione idrostatica nel tubulo prossimale

3) Perdita di preurina nell’interstizio per rottura delle membrane basali dei tubuli con aumento della pressione interstiziale e riduzione dell’output urinario

Necrosi tubulare acuta: decorso

Fase iniziale (evento scatenante)

Fase oligurica

Fase poliurica

Fase di guarigione

Meccanismi fisiopatologici responsabili di diuresi osmotica

1) Nell’ultrafiltrato vi sono soluti non riassorbibili osmoticamente attivi

2) Nel tubulo prossimale aumenta la concentrazione di queste sostanze, che si oppongono al riassorbimento di sodio ed acqua

3) Aumenta il flusso di pre-urina nell’ansa di Henle e la sua velocità di flusso

4) Una minor quantità di sodio viene trasportato dalla branca scendente dell’ansa e l’interstizio midollare divente meno ipertonico

5) Si riduce la capacità di concentrazione

6) L’urina che entra nel tubulo distale è meno ipotonica e quindi si riduce la capacità di diluizione

Caratteristiche dell’ IRA di origine prerenale e della NTA

IRA pre-renale:

U-Osm > 600 mOsm/kg

U/P creat >10 (spesso > 20)

PS urinario 1025-35

NTA

U-OSM 300-400 mOsm/kg

U/P creat 5-10

PS urinario 1010-1012

Insufficienza renale cronica

Principali cause di insufficienza renale cronica

Malattie glomerulari

primitive (glomerulo-nefrite cronica)

associate a malattie sistemiche (diabete, amiloidosi)

Malattie renali ereditarie (es. rene policistico)

Ipertensione arteriosa

Uropatia ostruttiva

Infezioni

Nefrite interstiziale

Meccanismi responsabili della progressione del danno renale

(in aggiunta all’evolutività della nefropatia stessa)

Riduzione del numero di nefroni

Aumento della pressione di filtrazione dei glomerli residui

Aumento della filtrazione del singolo glomerulo

Sclerosi del glomerulo

Confronta con modelli sperimentali ed esempi di malattie congenite (oligomeganefronia)

Conseguenze dell’insufficienza renale cronica

Disturbi idro-elettrolitici

1) Isostenuria = incapacità di diluire e concentrare le urine. Per VFG di 10-15 mL/min il rene elimina circa 2 L di urine isoosmotiche rispetto al plasma (300 mOsm/kg), contenenti circa 70 mMol/L di Na+ e 30 mMol/L di K+. Ciò consente di mantenere l’equilibrio con una dieta regolare.

2) Se aumenta il Na nella dieta, o si riduce l’introito di acqua compare ipernatremia, se si riduce il Na nella dieta o si eccede nell’introito di acqua, compare iponatremia.

3) Iperpotassiemia compare specie se si aumenta l’introduzione di K+, o se vi è acidosi acuta (shift di K+ da intra ad extra-cellulare)

4) Acidosi metabolica per incapacità di eliminare acidi (acidità titolabile, ammoniogenesi, recupero di bicarbonato)

5) Iperfosforemia per incapacità del rene ad eliminare fosfato

6) Ipocalcemia per mantenere il prodotto calcio-fosforo

Conseguenze dell’insufficienza renale cronica

(segue)

- anemia normocitica normocromica (carenza di eritropoietina, riduzione della durata di vita dei GR)

- disordini della coagulazione (trombocitopenia, riduzione dell’aggragabilità piastrinica

- sierositi (infiltrati pleurici ricchi di linfociti e plasmacellule, reattivi all’accumulo di tossine uremiche)

- encefalopatia e neuropatia periferica

- osteodistrofia uremica (iperparatiroidismo secondario)

Principali meccanismi patogenetici dell’osteodistrofia uremica

IRC Iperfosforemia Iperparatiroidismo

Aumento escrezione renale di fosfato

Aumento riassorbimento osseo

Liberazione di calcio

Calcificazioni nei tessuti molli in presenza di iperfosforemia

Lesioni destruenti dell’osso

-

Stages of chronic renal failure

- Decreased renal reserve

Homeostasis maintained; no symptoms; functional capacity 100 -> 40% of normal

- Renal insufficiency

Decreased ability to maintain homeostasis; mild azotemia and anemia; impairment in ability to concentrate and dilute; functional capacity 40 -> 15% of normal; GFR near 20 mL/min

- Renal failure

Azotemia and anemia more severe; strict isostenuria; electrolyte and fluid disorders; difficulties with activities; functional capacity 15 -> 5% of normal

- Uremia (end-stage renal disease)

No homeostasis; symptomatic in multiple systems; functional capacity less than 5%

A single polycystic kidney. ADPKD is the most common monogenic disorder that is potentially fatal. ADPKD-1, the most common form (80-90% cases) is caused by a mutation on the short arm of chromosome 16. End-stage renal failure develops in about 50% of patients. Exact pathogenic mechanism remains unknown.

A number of cysts of varying size are present; some contain luminal protein. Other features to note are compression of glomeruli, loss of glomeruli, periglomerular fibrosis, and interstitial fibrosis.

Rene a spugna midollare in fase terminale