Embed Size (px)
Citation preview
Insuficienta hepatica
Insuficienta hepatica
Definitie
sindrom clinico-biologic determinat de reducerea globală
(reversibilă sau ireversibilă) a functiilor hepatice, datorită
scăderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinseca
sau secundara leziunilor vasculare/conjunctive)
Clasificarea IH
I. Insuficienta hepatică acută (IHA)
II. Insuficienta hepatică cronică (IHC)
I. Insuficienta hepatică acută
Cauzele IHA
1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroză hepatocitară
- HAV cu virusuri hepatitice B, C, D etc.
- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr)
2. hepatite acute toxice
- paracetamol
- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazonă, săruri de aur)
- antibiotice (penicilină, rifampicină, tetraciclină)
- anticonvulsivante (fenobarbital)
- citostatice (leukeran, metotrexat)
- tetraclorura de carbon
- intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides)
3. necroze hepatice induse de hipoxie
- stări de soc
- sindromul Budd-Chiari
- sindromul Reye
Cascada caspazelor
Caspazele - grup de enzime
intracelulare cu structură
cisteinică, care au ca rol
distrugerea unor proteine esentiale
celulare, ducând la moarte celulară
programată (apoptoză)
Caspazele iniţiatoare (8, 9) sunt
activate prin stimuli pro-apoptotici
si activeaza caspazele efectorii (3,
6, 7), care produc apoptoza
celulara.
II. Insuficienta hepatică cronică
IHC apare în evolutia hepatopatiilor cronice active, mai frecvent a cirozei hepatice, sau în cursul evolutiei unor tumori maligne hepatice, primitive sau secundare.
Tulburări fiziopatologice în IHC
1. decompensarea parenchimatoasă (sindromul de insuficientă hepatocelulară), care poate apare, atât în formele acute, cât si în cele conice ale insuficientei hepatice;
2. decompensarea vasculară (sindromul de hipertensiune portală), care apare în insuficienta hepatică cronică;
3. alte tulburări fiziopatologice.
1. Decompensarea parenchimatoasă
Insuficienta hepatocelulară este un sindrom clinico-biologic, reprezentat de consecintele fiziopatologice ale reducerii severe a masei de hepatocite functionale, ce poate apărea în cursul evolutiei hepatopatiilor acute sau cronice.
Ciroza hepatică (CH)
- principala cauză de insuficientă hepatocelulară cronică.
- distrugerea în diferite grade a masei hepatocitare,
- aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de regenerare
- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic,
- lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia hipertensiunii portale (HTP)
Etiologie
- consumul cronic de alcool;
- cauzele infectioase: virusurile hepatitice, sifilisul congenital, paraziti;
- medicamente si toxice;
- hepatita cronică autoimună activă;
- ciroza biliară
- ciroza biliară primitivă;
- ciroza biliară secundară: stenoza canaliculelor biliare, scleroza colangitică, atrezia biliară, tumorile tractului biliar, fibroza chistică;
- ciroza nutritională (steatoza hepatică din malnutritia proteincalorică);
- congestia hepatică cronică: sindromul Budd-Chiari, insuficienta cardiacă dreaptă, pericardita constrictivă;
- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de α1-antitripsină, galactozemia, glicogenoze;
- cauze criptogenetice.
Consecintele reducerii severe a masei de hepatocite functionale sunt:
I. tulburările metabolice si nutritionale;
II. tulburările endocrine;
III. sindromul hemoragic;
IV. deficitul functiei de detoxifiere;
V. sindromul de colestază.
I. Tulburările metabolice si nutritionale
Tulburările metabolismului proteic
reducerea sintezei proteice hepatice (albumină, factori de coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestată la nivel plasmatic prin hipoproteinemie (în special hipoalbuminemie).
hiperamino-acidemie – catabolism proteic secundar crescut scăderii sintezelor proteice , asociat cu scăderea utilizării aminoacizilor în procesul de sinteză proteică hepatica.
reducerea aportului proteic datorită inapetentei
pierderile proteice intestinale datorită sindromului de malabsorbtie (secundar stazei venoase în teritoriul port).
reducerea progresivă a masei musculare.
1. Metabolismul aminoacizilor si amoniacului
În sinteza proteică hepatică sunt utilizati aminoacizi care provin din proteinele alimentare, din tournover-ul proteinelor endogene, în special a celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati în ficat.
În ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor celulare hepatice, a proteinelor plasmatice si altor compusi proteici
.
Catabolizarea hepatică a aminoacizilor este realizată prin două tipuri de reactii:
- reactia de transaminare;
- reactia de dezaminare oxidativă.
Reactia de transaminare
proces catalizat de aminotransferaze (AST, ALT).
important pentru sinteza aminoacizilor neesentiali.
Aminotransferazele se găsesc în concentratii mari în ficat, dar si în alte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi, cord, plămân, creier etc.).
Transaminaza glutamic-oxalacetică (TGO), sau aspartat-aminotransferaza (AST), este prezentă în citosolul hepatocitelor si în mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvică (TGP), sau alanin-aminotransferaza (ALT), este prezentă doar în citosol.
Reactia de dezaminare oxidativă
transformarea aminoacizilor în cetoacizi si resturi amino (cu sinteza ulterioara de uree) sub actiunea aminoacid-oxidazelor (glicin-oxidază, glutamic-dehidrogenază).
cetoacizii părtund în ciclul Krebs unde pot fi oxidati complet la CO2 si H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi utilizati în gluconeogeneză, cetogeneză si sinteză de lipide.
in insuficienta hepatocelulară, scade intensitate procesului de dezaminare oxidativă, cu aparitia hiperaminoacidemiei, caracteristică în special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celei cronice.
Cauze de hiperaminoacidemie in IHA:
- deficitul de captare a aminoacizilor, datorat
- scăderii masei de hepatocite functionale;
- scăderii fixării insulinei la nivel hepatocitar;
- deficitul de metabolizare hepatică a aminoacizilor datorită
scăderii eficientei echipamentului enzimatic,
- hepatocitoliza intensă face ca hepatocitul să devină sursă de
aminoacizi;
- mobilizarea excesivă a aminoacizilor de la nivelul tesutului
muscular, sub actiunea cortizolului si a altor hormoni
de stres.
În insuficienta hepatocelulară cronică - concentratia plasmatică a aminoacizilor este redusa
- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masa hepatocitara si echipament enzimatic)
- scade aportul alimentar
- scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile avansate cu HTP)
- scade eliberarea aminoacizilor din depozite
Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:
- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie digestivă superioară prin ruperea varicelor esofagiene;
- nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar hipoproteic.
La pacientii cu ciroză hepatică, aparitia hiperaminoacidemiei precipită instalarea encefalopatiei.
Productia de uree depinde de functionarea normală a căilor metabolice si reprezintă modalitatea de eliminare a amoniacului, produs toxic al metabolismului azotat.
În boli hepatice severe sinteza ureei este scăzută, cu cresterea concentratiei plasmatice a amoniacului (hiperamoniemie) si scăderea concentratiei plasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil care anuntă instalarea insuficientei hepatice.
Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale, situatie relativ frecvent întâlnită la pacienti cu insuficientă hepatică.
Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:
- productia intestinală crescută de amoniac
- aproximativ 25% din ureea plasmatică difuzează în intestin unde, sub actiunea ureazei bacteriene, este transformată în amoniac;
- dezaminarea bacteriană a aminoacizilor neabsorbiti, precum si a proteinelor ce provin din alimente, celule exfoliate sau sânge prezent în tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene);
- productie bacteriană crescută de amoniac, prin prelungirea timpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor din lumenul intestinal, la pacienti cu constipatie;
- afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal) determină cresterea nivelului plasmatic al ureei, cu cresterea difuziunii ei în lumenul intestinal;
- afectarea severă a functiei hepatice, cu scăderea eliminării amoniacului;
- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza si cu hipopotasemia:
a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar amoniacul (rezultat din glutamină, sub actiunea glutaminazei renale) nu poate fi excretat ca ion de amoniu si trece în vena renală, cu cresterea amoniemiei;
Cu cât pH-ul sanguin este mai alcalin, cu atât un anumit nivel al amoniacului plasmatic este mai probabil să fie toxic pentru sistemul nervos.
Modificări minore ale pH-ului sanguin determină afectarea raportului amoniu-amoniac:
pH alcalin – predomina componenta NH3; pH acid – predomina componenta NH4
Alcaloza determină secundar cresterii nivelului plasmatic al NH3 si cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza transmembranar)
Modificările pH-ului continutului intestinal afectează echilibrul NH4 - NH3: mediul intestinal alcalin se asociaza cu o absorbtie intestinală crescută a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei – se administreaza subst acidifiante in scop terapeutic – ex lactuloza)
b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimb cu H, determinand aparitia alcalozei metabolice;
- hipertensiunea portală si anastomozele portosistemice - amoniacul ocoleste mecanismul de detoxifiere hepatică
Cresterea nivelului plasmatic al amoniacului se corelează cu gradul encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii severe (aproximativ 10% dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al amoniacului).
2. Sinteza si degradarea proteinelor
Ficatul sintetizează proteine proprii si proteine de export. Dintre proteinele de export, albumina este cea mai importantă, ea fiind produsă cu o rată de sinteză de aproximativ 12 g/zi, ceea ce reprezintă 25% din sinteza proteică hepatică totală si 50% din totalul proteinelor de export.
Timpul de înjumătătire al albuminei serice este de 17-20 de zile. Proportia hepatocitelor care participă la sinteza albuminei variază între 10% si 60%, în functie de necesităti. Hipoalbuminemia apare la o distructie a masei hepatocitare care depăseste 60%.
În insuficienta hepatocitară cronică, distructia hepatocitară progresivă, permite aparitia unor modificări adaptative care permit supravietuirea pacientului (hipoalbuminemia apare uneori când masa hepatocitară scade sub 40% din valoarea normală).
În insuficienta hepatocitară fulminanta, distructia hepatocitară rapidă, severă, nu permite aparitia unor mecanisme adaptative si, de aceea, evolutia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului.
Cantitatea totală de albumină din organism este repartizată astfel:
- 40% intravascular (albumina plasmatică);
- 60% extravascular, în compozitia lichidului interstitial
Pe măsură ce scade productia hepatocitară de albumină, scăderea concentratiei plasmatice a albuminei poate fi compensată partial prin intensificarea drenajului limfatic.
Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:
- scăderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelor si
ascitei;
- scăderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestărilor
hemoragice (agravate de hiper-fibrinoliză si trombocitopenie);
- scăderea sintezei proteinelor de fază acută, cu scăderea intensitătii
răspunsului inflamator;
- scăderea substratului de transport pentru unele substante (acizi grasi,
bilirubină indirectă, medicamente etc.), cu aparitia unor
modificări în metabolizarea acestor substante.
* Scăderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor
Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina – rol principal in mentinerea presiunii coloidosmotice a plasmei si transportul unor substante (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubină, medicamente etc.).
Mecanismele de producere a hipoalbuminemiei în IHC:
- scăderea sintezei, prin
- reducerea importantă a masei hepatocitare;
- aparitia modificărilor functionale în hepatocitele restante;
- malnutritia cronică (sindroame de malabsorbtie, pacienti cu ciroza alcoolică, la care necesarul zilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcool – 1 g alcool 29 KJ – glucide – 17kj, proteine 17 kj, lipide 37 kj);
- pierderea de albumină plasmatică în lichidul de ascită.
* Scăderea sintezei factorilor de coagulare
Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulării si fibrinolizei sunt proteine sintetizate în ficat.
Factorii II, VII, IX si X sunt dependenti de vitamina K.
La nivel hepatic vitamina vitaminei K este transformată din forma naftochinonică (inactivă) în epoxidul de vitamină K (forma activă), sub actiunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.
Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatică a factorilor II, VII, IX, X. Acesti factori de coagulare, care necesită calciu si vitamina K pentru a deveni activi biologic, prezintă o asemănare structurală. Ei contin spre capătul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secventele de activare).
Vitamina K activează o carboxilază hepatică (carboxilaza-vitamina K-dependentă) care realizează insertia unei grupări carboxil suplimentare în pozitia gamma a fiecărui rest de acid glutamic. Resturile de acid glutamic sunt înlocuite de resturi gamma-carboxiglutamice. Acestea leagă ioni de calciu care, la rândul lor, fixează factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negative si, astfel, le conferă activitate proteazică.
La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate apare un deficit de vitamina K, explicat prin:
- malnutritie;
- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determină distrugerea florei bacteriene intestinale (sursă endogenă de vitamina K);
- malabsorbtie lipidică prin deficit de săruri biliare la pacienti cu colestază.
In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu functie hepatocitara sever afectata , administrarea de vitamina K nu amelioreaza timpii de coagulare.
Factorii de coagulare dependenti de vitamina K au un T1/2 mai mic decât cel al albuminei. De aceea, aparitia hipoalbuminemiei este, de obicei, precedată de modificarea timpilor de coagulare.
În ciroza hepatică însotită de hipertensiune portală si hipersplenism, sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agravate de trombocitopenie.
Lezarea hepatocelulară severă poate duce si la alterarea calitativa si cantitativa a sintezei factorilor de coagulare independenti de vitamina K.
Scăderea semnificativă a fibrinogenului plasmatic (FI) apare, de obicei, în cazul asocierii insuficientei hepatocitare cu sindromul de coagulare intravasculară diseminată, iar cresterea lui brusca si importanta poate sugera aparitia unui proces proliferativ.
* Scăderea sintezei proteinelor de fază acută
Ficatul lezat poate produce cantităti crescute de proteine de fază acută atât ca răspuns la lezarea hepatică de tip inflamator (hepatită activă), cât si în situatia unor asocieri cu afectiuni sistemice diverse (boli maligne, artrita reumatoidă, infectii bacteriene, arsuri, înfarctul miocardic acut etc.).
Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de fază acută sunt reprezentati de citokine (interleukinele 1 si 6).
În afectarile severe, insuficienta hepatocitară se caracterizează prin scăderea sintezei de proteine de fază acută, cu scăderea intensitătii răspunsului inflamator; scăderea sintezei de transferină poate explica si aparitia anemiei hipocrome microcitare.
* Tulburările metabolismului glucidic
Insuficienta hepatocitară duce la o utilizare scăzută a glucozei,
explicată prin:
- scăderea aportului hepatic de glucoză prin vena portă;
- scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit;
- scăderea capacitătii de metabolizare a glucozei.
* Scăderea aportului hepatic de glucoză prin vena portă
scad dimensiunile patului capilar hepatic, în conditiile dezorganizării arhitecturii normale a structurii ficatului în boli hepatice cronice;
aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea glucozei (absorbită la nivel digestiv) din vena portă direct în circulatia sistemică, cu ocolirea ficatului.
* Scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit
scade activitatea glucokinazei hepatocitare datorita:
- reducerii cantitătii de glucoză/unitatea de volum sanguin port, în conditiile scăderii aportului hepatic de glucoză prin vena portă;
- scăderii cantitătii de insulină fixată la nivel hepatocitar, în conditiile trecerii acesteia direct în circulatia sistemică prin sunturile porto-cave.
* Scăderea capacitătii de metabolizare a glucozei
secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimuleaza gluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza.
Aceste modificări în metabolismul glucidic explică faptul că insuficienta hepatocitară se caracterizează prin cresterea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie), cu exceptia stadiilor avansate (terminale) ale IH în care se constată hipoglicemie.
Hiperglicemia din insuficienta hepatocitară apare initial postprandial si este explicată prin cresterea secretiei de glucagon si scăderea fixării insulinei la nivel hepatocitar, cu aparitia hiperinsulinismului secundar.
- Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este cresterea utilizării periferice (extrahepatice) a glucozei, la nivelul tesutului adipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale ale glicemiei în perioadele interprandiale.
- Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scăderea sintezei receptorilor specifici pentru insulină de la nivelul celulelor adipoase si musculare, cu instalarea fenomenului de insulinorezistentă.
Dacă productia de glucoză este crescută, iar utilizarea ei periferică este scăzută, apare hiperglicemia permanentă ce caracterizează diabetul zaharat secundar insuficientei hepatocitare.
La aparitia hiperglicemiei (caracteristică stadiilor medii ale insuficientei hepatice) participă următoarele tulburări fiziopatologice:
- scăderea tolerantei la glucoză - creste rezistenta tisulara la actiunea insulinei (downregulation pe Rins);
- intensificarea gluconeogenezei hepatice datorită hipercorticismului si în conditiile în care scăderea utilizării hepatice a aminoacizilor în sinteza proteică favorizează utilizarea lor în productia de glucoză;
- distrugerea progresivă a hepatocitelor determină, pe lângă scăderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor cantităti importante de glucoză în plasmă;
- stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin exces de glucagon;
- scăderea capacitătii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoză plasmatică (scade glicogenogeneza);
- tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei si a edemelor sistemice) la pacienti cu insuficientă hepatică au, printre alte efecte secundare, efect hiperglicemiant.
În stadiile terminale ale insuficientei hepatocitare cronice apare hipoglicemia, care poate fi explicată prin:
- scăderea intensitătii procesului de gluconeogeneză, datorită reducerii severe a mecanismelor de dezaminare oxidativă a aminoacizilor;
- scăderea rezervelor hepatice de glicogen, în conditiile hipercorticismului;
- hiperinsulinismul secundar datorat existentei sunturilor porto-cave si scăderii metabolizării insulinei la nivel hepatocitar;
- scăderea aportului alimentar la pacienti în faze terminale ale insuficientei hepatice, cu greată si anorexie.
Hipoglicemia caracteristică fazelor terminale ale insuficientei hepatocelulare cronice contribuie la agravarea disfunctiilor neuronale cu instalarea starii de coma.
Tulburările metabolismului lipidic
1. Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)
AG hepatici:
- provin din tesutul adipos, dietă sau sunt sintetizati de novo intrahepatocitar
- pot fi transformati în TG, esterificati cu colesterol, introdusi în structura fosfolipidelor sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici.
cresterea nivelului plasmatic al AG se datorează intensificării lipolizei periferice la nivelul tesutului adipos, ca efect al hipercorticismului si al excesului de glucagon.
TG sintetizate în ficat (TG endogene) sunt transportate plasmatic sub formă de lipoproteine (VLDL).
Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor lipoproteice atât prin sinteza, cât si catabolism.
Datorită scăderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade sinteza de apoproteine si secundar, cea de lipoproteine în general.
Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scaderea lipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizarii membranare hepatocitare.
Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se intensifică datorită hiperinsulinismului.
VLDL transportă in principal trigliceride in nucleul lipidic, generand hipertrigliceridemie.
Cresterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale IH poate fi explicată prin:
- aport hepatic crescut de AG secundar lipolizei periferice;
- intensificarea sintezei hepatice de AG;
- scăderea β-oxidării mitocondriale a acizilor grasi;
- cresterea nivelului de α-glicerofosfat, implicat în esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride (în conditiile excesului de etanol).
Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat în aparitia steatozei hepatice (la consum de peste 60g/zi), desi mecanismele intime prin care acesta determină cresterea trigliceridelor hepatice sunt incomplet cunoscute – vasodilatatie, alterarea permeabilitatii membranelor hepatocitare, cresterea nivelului de glicerol 3 fosfat, etc.
2. Colesterolul
Sinteza colesterolului este reglată prin numeroase mecanisme, în care un rol important îl are enzima de limitare a ratei de sinteză, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza (HMG-CoA-reductaza). Plasma si ficatul contin si enzima implicată în esterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferază (LCAT).
Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi, sub formă de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezente în special în structura β-lipoproteinelor (LDL).
Leziunile hepatice severe se caracterizează prin scăderea colesterolului plasmatic total, atât a fractiunii libere, cât si a colesterolului esterificat, datorită:
- scăderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de colesterol;
- scăderii sintezei de apoproteine.
Scăderea sintezei hepatice de HDL determina reducerea procesului de maturare a VLDL, cu scăderea cantitătii de LDL care provine din metabolizarea VLDL.
Scăderea nivelului plasmatic al LDL, va determina cresterea productiei extrahepatice de colesterol, care alături de scăderea nivelului plasmatic al HDL, duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroză.
Scăderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explica aparitia unor modificări importante în structura membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule în formă de “pinten” - acantocite), la pacienti cu boală hepatică avansată.
În afectiuni hepatice însotite de colestază (ciroza biliara primitiva) există tulburări importante ale metabolismului lipoproteinelor:
- cresterea colesterolului liber si a LDL;
- scăderea HDL;
- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si fosfolipide 66%).
Lipoproteina X apare si în alte situatii patologice caracterizate prin cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor, cum este deficitul de LCAT. Acest deficit poate fi congenital sau dobândit (în insuficienta hepatică).
In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin:
- lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit
- reducerea absorbtiei intestinale – secundar stazei portale si reducerii excretiei de lichid biliar – pierderi prin scaun (steatoree)
* Tulburările echilibrului acido-bazic
Alcaloza metabolică apare în contextul hiperaldosteronismului secundar din IHC, ce stimulează la nivelul tubilor renali contorti si distali reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor de hidrogen (alcaloză metabolică) si potasiu (hipopotasemie).
Hipopotasemia accentuează alcaloza metabolică prin activarea sistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H).
Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizată prin scăderea concentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prin hiperventilatie. Reducerea amplitudinii miscărilor respiratorii (disfunctie ventilatorie de tip restrictiv), datorită ascitei si revărsatelor pleurale, determină stimularea hipoxică a centrilor respiratori.
Acidoză mixtă (respiratorie si metabolică) – in formele severe de IH prin:
- hipoventilatie alveolară generalizată (cu acidoză respiratorie), datorită deprimării activitătii centrului respirator prin intoxicatia amoniacală a sistemului nervos central;
- acumulare de acid lactic (acidoză metabolică), datorită scăderii utilizării lactatului în gluconeogeneză (scăderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hepatică indusă de afectarea circulatiei intrahepatice);
- instalarea sindromului hepatorenal cu scăderea secretiei tubulare a H, a amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoză metabolică);
- cresterea productiei de corpi cetonici datorită excesului de AGL rezultati din intensificarea lipolizei periferice. Din β-oxidarea AGL rezultă cantităti mari de acetil-CoA, care, în conditii de hipoxie hepatică, nu poate fi folosită în ciclul Krebs; în aceste conditii, predomină calea cetogenezei.
Efecte nefavorabile:
- scade tonusul vascular;
- deprimă contractilitatea miocardică;
- favorizează aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon celulare);
- inhibă sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol în aparitia encefalopatiei).
* Tulburările echilibrului hidroelectrolitic Hiperhidratare normotonă - retentia renală de apă si sodiu în
proportii echivalente datorita hiperaldosteronismului secundar si excesului de ADH (insuficientă catabolizare prin insuficientă hepatocelulară).
Hiperhidratarea extracelulară normotonă favorizează aparitia edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii hidrostatice în capilare.
Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiunii coloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitia edemelor si ascitei
Datorită edemelor, ascitei si stazei sangvine portale, volumul sanguin circulator eficace (VSCE) este redus, chiar în conditiile cresterii cantitătii totale de apă din organism prin retentie renală hidrosalină importantă.
Scăderea VSCE determină reflex (prin stimularea voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergică dar si o stimulare directă a secretiei de renină. Secretia de renină este stimulată si de scăderea fluxului sanguin renal (prin vasoconstrictie adrenergică si prin reducerea VSCE). Intensificarea activitătii sistemului renină-angiotensină-aldosteron contribuie la întretinerea si agravarea edemelor si ascitei.
Cantitatea totală a sodiului din organism poate fi crescută (hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poate apărea hiponatremia prin:
- regim hiposodat;
- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascită;
- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu hiponatremie relativă, prin efect dilutional) si secundar hiperhidratare intracelulară (hiperhidratare globală).
Hiperaldosteronism
secundar
Retentie renala de
Na si H2O
Edeme + Ascita
Hipoproteinemie
Presiune
coloidosmotica redusa
Insuficienta
hepatica
Presiune hidrostatica
crescuta
Reducerea VSCE Hipoperfuzie
În functie de stadiul evolutiv al IH, potasemia poate fi scăzută, normală sau crescută.
Hipopotasemia apare in:
- alcaloza metabolice severe;
- hiperaldosteronismul secundar;
- administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu sindroame diareice;
- scăderea absorbtiei intestinale a K, datorită stazei în teritoriul portal;
- cresterea utilizării celulare a K în conditiile unui regim alimentar hiperglucidic
(metabolizarea intracelulară a glucozei creste fixarea K).
Hipopotasemia implică următoarele riscuri:
- cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la nivelul
nefrocitelor terminale; cu riscul retrodifuziunii NH3 si aparitia encefalopatiei
hepatice;
- modificări structurale la nivelul nefrocitelor distale (nefropatia kaliopenică) ce duc
la scăderea capacitătii de concentrare a urinei, cu poliurie si accentuarea
dezechilibrului hidroelectrolitic.
Hiperpotasemia apărută în stadii avansate ale IH poate fi explicată prin:
- iesirea K din celule, la schimb cu ionii de H, în conditii de acidoză metabolică;
- hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de dieta hipoproteică) determină eliberarea K din compozitia proteinelor intracelulare si migrarea lui extracelulară, pe baza gradientului de concentratie;
- scăderea eliminărilor renale de K datorită insuficientei renale functionale ce complică IH (sindromul hepato-renal).
* Deficitul vitaminic
În IH apare relativ frecvent scăderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubile si hidrosolubile
Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datorează scăderii absorbtiei intestinale a lipidelor, secundară stazei portale si reducerii excretiei biliare.
Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datorează:
- scăderii absorbtiei intestinale (secundară stazei portale);
- reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (B2, B6, B12, acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).
Deficitul vitaminic determină manifestări frecvent întâlnite la pacienti cu IH:
- uscăciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina A;
- manifestări hemoragice prin deficit de vitamina K;
- anemie macrocitară / megaloblastică prin deficit de vitamina B12 si acid folic;
- osteoporoză/osteopenie prin deficit de vitamina D.
II. Tulburările endocrine
La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni, astfel încât, insuficienta hepatocitară cronică se caracterizează prin aparitia unor disfunctii hormonale.
1. Scăderea inactivării hepatice a aldosteronului
Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:
- scăderea inactivării aldosteronului la nivel hepatocitar;
- activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron datorită scăderii fluxului sangvin renal la pacienti cu ciroză hepatică si hipertensiune portală.
- hipertensiunea portală determină scăderea întoarcerii venoase la nivelul cordului drept si scăderea debitului cardiac.
- edemele, ascita determină scăderea VSCE.
- debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferică si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.
- centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renală, cu scăderea fluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei sindromului hepato-renal.
Hiperaldosteronismul determină tulburări hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalină (edeme sistemice si ascită), cresterea eliminării renale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubulară crescută de ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloză metabolică.
2. Scăderea inactivării hepatice a cortizolului
scăderea catabolizării hepatice si tratamentele prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului plasmatic al acestora.
Hipercorticismul se manifestă rar clinic, cel mai frecvent apar tulburările metabolice caracteristice excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic, stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.
Scăderea inactivării hepatice a cortizolului, cu aparitia hipercortizolemiei, determină în timp scăderea sintezei de ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redusă a corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu scăderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in fazele tardive (insuficientă corticosuprarenală).
3. Scăderea inactivării hormonilor sexuali
scade catabolizarea hepatică a androgenilor si estrogenilor. Testosteronul nu se acumulează, el fiind transformat în estradiol la nivelul tesuturilor periferice (în special tesuturile muscular si adipos) si la nivelul corticosuprarenalei.
Deficitul de catabolizare hepatică a hormonilor sexuali determină acumulare plasmatică de estrogeni, la ambele sexe. Hiperestrogenismul apare si datorită scăderii eliminării biliare a estrogenilor (explicată prin colestaza apărută în insuficienta hepatică).
Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin urină sub formă de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati în estriol si estronă si apoi conjugati cu acid glucuronic sau sulfat.
La pacienti cu insuficientă hepatocitară, tulburările metabolismului estrogenilor si a testosteronului determina:
- aparitia de stelute vasculare;
- pierderea pilozitătii axilare si pubiene;
- eritemul palmo-plantar;
- scăderea libidoului;
- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei vasculare periferice) si tahicardie reflexă, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sângelui (sindrom circulator hiperkinetic explicat si prin existenta sunturilor porto-cave);
La femei cu insuficientă hepatocitară si hiperestrogenism pot apare tulburări ale ciclului menstrual, iar la bărbati pot apare ginecomastie, impotentă, atrofia testiculară.
La pacienti cu ciroză alcoolică si hipertensiune portală, suntarea porto-sistemică a testosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferică a acestor substante în estradiol si estronă.
În consumul cronic de alcool, efectul de “feminizare” poate fi explicat si prin efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea globală a testosteronului seric.
4. Excesul de glucagon si insulină
stimularea adrenergică îndelungată (apărută reflex ca urmare a tendintei de scădere a VSCE) a celulelor α-pancreatice determină aparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemia duce la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare cronice).
Hiperglicemia caracteristică fazelor initiale ale insuficientei hepatocitare cronice explică stimularea celulelor β-pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei. Datorită unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.), apare o rezistentă tisulară crescută la actiunea insulinei, chiar în conditiile unui exces de insulină plasmatică.
III. Sindromul hemoragic
Mecanismele fiziopatologice implicate în tulburarea hemostazei si fibrinolizei
* Scăderea capacitătii de sinteză proteică la nivelul ficatului determină scăderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulării vitamina K-dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K-independenti (I, V, XII).
* Deficitul de vitamina K
* Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si hipersplenismului, în conditiile hipertensiunii portale.
* Hiperfibrinoliza primară secundar scaderii ratei de metabolizare hepatică a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scăderii capacitătii de sinteză a inactivatorilor fibrinolizei (α1-antitripsina, α2-antiplasmina, α2-macroglobulina).
Excesul de plasmină are efect litic asupra unor factori plasmatici ai coagulării (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhibă trombina, cu afectarea suplimentară a procesului de coagulare.
* Hiperfibrinoliza secundară sau coagularea intravasculară diseminată (CID) - hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor endoteliale întinse secundar agresiunii endotoxinelor bacteriene intestinale în exces (datorită sunturilor porto-cave si scăderii functiei antitoxice a ficatului).
Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a deficitului de sinteză a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III, proteina C, proteina S).
Aparitia leziunilor endoteliale întinse duce la stimularea fenomenului de aderare trombocitară, cu aparitia trombocitopeniei (explicată si prin splenomegalia si hipersplenismul secundare HTP).
Scăderea nivelului plasmatic al factorilor coagulării, datorită consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), în conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sângerărilor (agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliză).
În CID, hiperfibrinoliza secundară este declansată de eliberarea din leziunile endoteliale a unor cantităti mari de activator tisular al plasminogenului.
* Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii suplimentare a presiunii în vena portă, după o masă bogată sau după un efort fizic.
- hemoragia digestivă superioară se poate complica prin soc hipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale.
IV. Deficitul functiei de detoxifiere
Functia antitoxică a ficatului este asigurată de hepatocite, macrofage si celule Kupffer.
La pacienti cu insuficientă hepatocitară cronică pot apare tulburări în functia de detoxifiere, explicate prin:
- reducerea numărului de hepatocite functionale;
- scăderea capacitătii de detoxifiere a hepatocitelor restante;
- aparitia sunturilor portocave functionale;
- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate în mod normal de albumine) să fie prezente în concentratii crescute, sub formă nelegată, în plasmă si intracelular, cu posibilitatea cresterii activitătii farmacologice a acestora;
- hemodinamica intrahepatică alterată (prin modificarea arhitecturii normale a ficatului) care duce la scăderea clearance-ului hepatic pentru diferite substante.
Sediul majoritătii proceselor de detoxifiere este reprezentat de reticulul endoplasmic hepatocitar, în special prin reactii de oxidare si glucuronoconjugare. În insuficienta hepatică sunt afectate ambele procese, consecintele fiind tulburarea metabolizării de medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac), hormoni.
sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice de către endotoxine si bacterii gram-negative absorbite la nivelul intestinului, astfel încât, acestea ajung în circulatia generală si determină endotoxinemie sau bacteriemie.
Alterarea metabolizării medicamentelor în insuficienta hepatică
Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de:
- fluxul sanguin hepatic;
- capacitatea de legare de proteine;
- capacitatea intrinsecă a ficatului de a elimina medicamentul respectiv.
Rolul ficatului în metabolizarea medicamentelor si a hormonilor endogeni depinde de:
- sistemele enzimatice implicate în transformările biochimice ale acestor produsi;
- efectul de “primă trecere” (prin vena portă) a fluxului sanguin provenit de la nivelul tractului gastrointestinal.
La nivelul ficatului, există două tipuri de reactii.
* Reactiile fazei I
modificări chimice ale grupelor reactive din compozitia substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatică, prin procese de oxidare, reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau metilare.
Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare:
- oxidazele cu functie mixtă, citocromii B5 si P 450 (microzomal);
- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).
Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, în special cele care implică functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi:
* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;
* inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol.
Administrarea concomitentă a două substante metabolizate de aceeasi enzimă microzomală poate determina potentarea sau scăderea eficacitătii farmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele.
Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:
- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altor produsi;
- activarea unor produsi
- cortizonul este activat la cortizol (mai activ decât cortizonul);
- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ decât prednisonul)
- imipramina (agent depresiv) este transformată în dismetilimipramină (agent antidepresiv);
- transformarea unui compus netoxic într-unul toxic
- izoniazida;
- acetaminofenul;
* Reactiile fazei a II-a
pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente.
implică transformarea substantelor lipofile în derivati hidrosolubili, prin glucuronoconjugare (catalizată de UDP (uridin-difosfat)–glucuroniltransferazele de la nivel microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil, taurin sau glicin, care se excretă prin bilă sau urină.
substantele conjugate sunt mai solubile în apă decât compusii de origine si sunt inactive din punct de vedere farmacologic.
La pacienti cu insuficientă hepatocitară, scăderea functiilor enzimelor microzomale, duce la scăderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, precum si a altor produsi:
- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);
- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazonă, glucocorticoizi etc.);
- tranchilizante;
- substante cardioactive (lidocaină, chinidină, propranolol);
- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclină, clindamicină, rifampicină, trimetoprim etc.).
Scăderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cu insuficientă hepatocitară, duce la necesitatea reducerii dozelor si la reducerea intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.
Pot apare modificări ale efectelor farmacologice ale medicamentelor - exemplu este cresterea sensibilitătii sistemului nervos central la opiacee si alte sedative. (în bolile hepatice cronice apare coma hepatică precipitată de administrarea de benzodiazepine)
Este dificil de stabilit dacă la pacienti cu insuficientă hepatocitară starea de agitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepatice sau administrării benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului nervos central.
Mecanismele prin care diferite substante exercită un efect hepatotoxic pot implica utilizarea unor căi metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normală a medicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicitătii acetaminofenului.
Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic de oxidaze cu functie mixtă. Unul dintre produsii intermediari este un radical liber activ (metabolitul N-acetilimidochinonă) care poate inactiva numeroase enzime si proteine prin legarea lui (ireversibilă) de grupările sulfhidril ale acestora.
În conditii normale, această interactiune poate fi evitată în prezenta glutationului redus. În prezenta unor cantităti excesive de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicali liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroză hepatocitară.
În caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grupări sulfhidril, sub formă de N-acetilcisteină, poate preveni lezarea hepatică.
V. Sindromul de colestază
tulburarea eliminării bilei, începând de la nivelul hepatocitului si până la
nivelul duodenului, cu încetinirea sau opirea fluxului biliar si cresterea în circulatie a componentelor bilei (bilirubină, săruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestare clinică principala - icterul.
mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestază sunt dependente de tipul agentului etiologic al bolii.
Cauze de producere a colestazei în insuficienta hepatică sunt:
- insuficienta hepatocelulară;
- obstructia căilor biliare intrahepatice;
- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;
- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte;
- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDP–glucuroniltransferaze);
- hiperhemoliză prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte
Consecintele colestazei:
- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;
- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);
- infectii biliare - favorizate de staza biliară;
- modificări de culoare ale urinei si materiilor fecale;
- prurit;
- sindromul icteric – la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl.
Sindromul icteric din insuficienta hepatică se datorează în principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directe (bilirubină conjugată) în sânge, fie la nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicări anormale între canaliculele biliare si sinusoidele hepatice, în contextul procesului de remaniere fibroasă hepatică.
2. Decompensarea vasculara
secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice secundare
HTP explică formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificări cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatică.
Există o relatie strânsă între decompensarea parenchimatoasă si decompensarea vasculară:
- decompensarea parenchimatoasă determină decompensare vasculară si ambele tulburări fiziopatologice induc encefalopatia hepatică;
- decompensarea vasculară reprezintă poate agrava decompensarea parenchimatoasă, la rândul ei factor ce agravează decompensarea vasculară;
HTP - cresterea presiunii hidrostatice în vena portă peste 30 cm solutie salină (presiunea normală în vena portă este 10-15 cm solutie salină; rezistenta vasculară la nivelul sinusoidelor hepatice este mică) sau cresterea gradientului presional porto-cav peste 10 mmHg (în conditii normale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8 mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).
Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin în sistemul port si de rezistenta vasculară în sistemul port.
HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin în sistemul port (splenomegalie importantă, fistule arteriovenoase) sau al cresterii rezistentelor în acest teritoriu venos.
HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce se opune curgerii sângelui portal. O rezistentă la orice nivel între cordul drept si vasele splahnice determină transmiterea retrogradă a unei
presiuni sanguine crescute.
* Obstructia la nivel venos presinusoidala:
- extrahepatica (tromboza venei porte);
- intrahepatica.
* Obstructia postsinusoidală:
- extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice, venei cave inferioare.
- intrahepatica (boală venoocluzivă în care sediul principal al leziunii sunt venulele hepatice).
* Obstructia sinusoidală este caracteristică cirozei hepatice.
- rezistenta sinusoidală la curgerea sângelui portal poate fi prezentă la mai multe niveluri în acelasi timp.
* Clasificarea HTP în functie de sediul blocajului
a. HTP prin blocaj prehepatic, în care RVP este crescută în sectorul presinusoidal (vena portă, vena splenică), poate avea drept cauze afectiuni care tulbură fluxul portal prin procese intravasculare sau prin compresiuni de vecinătate:
- obstructia congenitală a venei porte (atrezii, stenoze, cavernomul portal);
- compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin adenopatii, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori;
- tromboza venei porte sau a venei splenice în procese inflamatoare, interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate, fistule arterioportale.
În cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescută în vena portă si ramurile acesteia. Presiunile sinusoidală si postsinusoidală sunt normale, iar functia hepatică este normală (dacă blocajul prehepatic nu este secundar unei hepatopatii).
b. HTP prin blocaj intrahepatic
HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal.
1. HTP presinusoidală - presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi afectat, în functie de etiologia HTP presinusoidale.
Cauzele obstructiilor sunt:
- schistosomiaza;
- anevrismele arteriovenoase hepatice;
- granulomatoza hepatică (sarcoidoză);
- boala Wilson;
- steatoza hepatică;
- amiloidoza hepatică;
- scleroza hepatoportală (HTP idiopatică) etc.
2. HTP sinusoidală - creste rezistenta la curgerea sângelui portal în sectorul sinusoidal datorită remanierilor parenchimului hepatic - frecvent în ciroza hepatică.
Ciroza hepatică (80% dintre cazurile de HTP sinusoidală) - modificări ale parenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroză, noduli de regenerare hepatică) ce duc la modificări ale irigatiei hepatice:
- comprimarea sinusoidelor hepatice de către nodulii de regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidale;
- modificările structurale hepatice (zonele de necroză hepatocitară) determină distrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascular;
- formarea de sunturi între ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele hepatice mici care rezultă din sinusoidele indemne, cu reducerea cantitătii de sânge la nivelul hepatocitelor.
Modificările irigatiei hepatice determină o tulburare a fluxului sanguin si în sectoarele presinusoidal si postsinusoidal.
3. HTP postsinusoidală poate fi produsă prin:
- fibroza congenitală hepatică (HTP este consecinta scăderii dimensiunilor patului venular postsinusoidal, în conditiile fibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare a venulelor postsinusoidale);
- endoflebita hepatică (apare în conditii patologice diverse: tumori, policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venele suprahepatice);
- boala Hodgkin si sarcoidoza (comprimarea venulelor postsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice).
c. HTP prin blocaj posthepatic (suprahepatic)
- sindromul Budd-Chiari - obliterarea totală sau partială a venelor suprahepatice: boli hematologice, boli inflamatorii (angiocolite, stări septice), boli neoplazice (hepatice, suprarenaliene), stări postiradiere, stări postchirurgicale, administrare de contraceptive orale.
-staza venoasă sistemică din insuficienta cardiacă dreaptă si pericardita constrictivă,
cu cresterea presiunii în vena cavă inferioară si teritoriul port, fara varice esofagiene;
- invazia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecinătate.
Consecinte fiziopatologice ale HTP
Agravarea decompensării parenchimatoase preexistente
Necroza hepatocitară - eliberare de citokine si factori de crestere (FGF, TGF) cu stimularea sintezei de tesut fibros, cu aparitia de septuri si membrane fibroase care dezorganizează arhitectura normală a ficatului.
capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/formează legături directe între circulatia portă si venele centrolobulare (anastomoze porto-sistemice), cu reducerea aportului hepatic de sânge portal. Apar, de asemenea, si anastomoze arterio-portale care determină cresterea suplimentară a presiunii în sistemul port.
Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazare lichidiană ce afectează structura hepatocitară si difuziunea oxigenului, cu aparitia fenomenelor de hipoxie hepatică.
Scăderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie hepatică, indusă si de fenomenele distructive si proliferativ-conjunctive hepatice.
Scăderea aportului de sânge portal la nivelul ficatului, duce la scăderea sintezei hepatice si afectatea structurilor membranare celulare si subcelulare, precum si a matricei lipoproteice a reticulului endoplasmic cu afectarea functiei de detoxifiere.
Hipovolemia relativă în conditiile ascitei, edemelor sistemice, tratamentelor diuretice si modificărilor de distributie a sângelui circulant, poate induce ischemie hepatică si afectarea suplimentară a functiei hepatocitare.
Deschiderea sunturilor portosistemice
- prin ramuri ale sistemului port
- venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cavă superioară;
- vena mezenterică inferioară, venele hemoroidale, vena cavă inferioară;
- prin canale embrionare portosistemice neobliterate
- vena ombilicală, sistemul cav (circulatia colaterală abdominală superficială, “capul de meduză”);
- anastomoze splenorenale;
- anastomoze portopulmonare.
Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje.
Avantaj: sunturile portosistemice reprezintă căi de derivatie prin care sângele portal ocoleste barajul vascular.
Dezavantaje:
- cresterea riscului de hemoragie digestivă superioară;
- aparitia modificărilor cardiohemodinamice;
- favorizează aparitia encefalopatiei hepatice.
Ascita
acumulare excesivă de lichid la nivelul cavitătii peritoneale. Evenimentul care declansează această acumulare lichidiană nu a fost clar precizat.
Există trei teorii care încearcă să explice patogenia ascitei.
a. Teoria “umplerii deficitare” - sechestrarea crescută de lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorită HTP, cu scăderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE).
b. Teoria “prea-plinului” - de retentia renală inadecvată de apă si sodiu, în absenta hipovolemiei.
c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune arteriala si debit cardiac crescut
HTP determină vasodilatatie arteriolară splanhnică, cu scăderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, a tonusului simpatic si a eliberării de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.
Mecanisme fiziopatologice cu rol în aparitia ascitei
Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se opune intravazării lichidiene la capătul venos al capilarului
Hipoalbuminemia cu scădere a presiunii coloidosmotice plasmatice
Cresterea permeabilitătii capilare la nivelul seroasei peritoneale datorita stazei prelungite
Intensificarea reabsorbtiei renale de apă si sodiu apare în evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului venos între teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare.
Când sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vasculară apare sechestrarea sângelui în teritoriul splanhnic, cu scăderea VSCE (hipovolemie relativă).
Hipovolemia, cu hipoperfuzie renală, determină modificări hemodinamice intrarenale:
- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre nefronii juxtamedulari care au ansă Henle lungă si capacitate mare de reabsorbtie a apei;
- stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei renale de Na si secundar de apă.
Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizată si de :
- reducerea inactivării hepatice a aldosteronului în conditiile afectării hepatocitare;
- scăderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial în conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilitătii renale la actiunea acestuia;
- cresterea descărcărilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la hipovolemie) cu activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron si scăderea sensibilitătii la actiunea peptidului natriuretic atrial.
Alti factori care contribuie la retentia hidrosalină:
- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic;
- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatică).
Retentia hidrosalină poate duce la normalizarea VSCE.
Dacă edemele masive interstitiale se opun extravazării unor noi cantităti de lichid în interstitii, VSCE poate creste peste normal.
Retentia hidrosalină poate reprezenta un factor de crestere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor porto-peritoneale, cu accentuarea edemelor si ascitei, tendintă de scădere a VSCE si întretinerea activitătii crescute a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (instalarea unui cerc vicios).
Reducerea mobilizării lichidelor extravazate la nivel peritoneal se datorează si cresterii presiunii hidrostatice în sistemul limfatic hepatic prin:
- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroză afectează vasele sinusoidale si vasele limfatice);
- cresterea presiunii hidrostatice în sistemul port.
Cresterea presiunii în sistemul limfatic hepatic favorizează extravazarea limfei prin capsula hepatică. Acumularea limfei întraperitoneal determină cresterea presiunii coloidosmotice a lichidului de ascită si favorizează retentia acestuia
Limfa hepatică poate trece în cavitatea peritoneală si în absenta hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice este discontinuu
3. alte tulburări fiziopatologice Tulburări cardiovasculare
* Modificări ale circulatiei periferice:
- hipervolemia;
- scăderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea sunturilor portocave si prin reducerea efectelor vasoconstrictoare datorită depletiei de catecolamine la nivelul terminatiilor nervoase simpatice în conditiile sintezei de falsi neurotransmitători (octopamina, α-metildopa);
- modificarea distributiei volumului sanguin total între sectorul arterial si sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie venoasă si hipovolemie arterială, cu scăderea VSCE)
- sindromul circulator hiperkinetic se caracterizează prin cresterea debitului cardiac (efect al cresterii întoarcerii venoase datorită anastomozelor arteriovenoase si tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sângelui (efect al scăderii rezistentei vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina, hormonii estrogeni).
* Modificări ale activitătii cardiace
Activitatea ventriculului stâng în limite normale – presarcina crescuta datorită sunturilor porto-cave si postsarcina este scăzută.
Factorii care duc la afectarea functiei cardiace în HTP sunt:
- disproteinemia severă cu scăderea capacitătii de sinteză a proteinelor contractile miocardice;
- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);
- deficitul de vitamine din grupul B – cofactori in glicoliza oxidativa.
În aceste conditii, se instalează insuficienta cardiacă energometabolică (sindrom Hegglin), caracterizată prin:
- cresterea duratei sistolei electrice;
- scăderea duratei sistolei mecanice;
- scăderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar în conditiile unui volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiacă desi cordul este favorizat din punct de vedere hemodinamic).
Activitatea ventriculului drept poate fi afectată prin:
- cresterea presarcinii în conditiile deschiderii sunturilor porto-cave si ale cresterii retentiei hidrosaline;
- cresterea postsarcinii datorită HT pulmonare apărută tardiv ca urmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonare determinate de excesul de serotonină (inactivare hepatică redusă).
Tulburări renale (sindromul hepato-renal)
Sindromul hepato-renal - crestere progresivă a produsilor de retentie azotată, oligurie progresivă si hiponatremie. IR este initial functională, apoi, prin persistenta ischemiei renale poate deveni IR organică.
* Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroză hepatică si HTP, la care VSCE este foarte scăzut, în mai multe etape:
- remanierile structurale hepatice determină un bloc postsinusoidal sever cu sechestrarea sângelui în teritoriul splanhnic;
- trecerea lichidiană în cavitatea peritoneală duce la formarea ascitei, cu scăderea accentuată a VSCE (hipovolemie arterială);
- scăderea VSCE duce la scăderea fluxului sanguin renal:
- aparitia modificărilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre corticală spre medulară;
- vasoconstrictia glomerulară, cu scăderea filtrării glomerulare (oligurie) si retentie de produsi azotati;
- mentinerea în timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.
* Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu decompensare parenchimatoasă severă cu rezistenta vasculară periferică scăzută.
Decompensarea parenchimatoasă poate fi însotită de tulburări ale metabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil-alanin-hidroxilază (enzimă implicată în transformarea fenilalaninei în tirozină) cu transformarea fenilalaninei în tiramină (precursor al falsilor neurotransmitători simpatici).
Falsii neurotransmitători simpatici înlocuiesc noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolamine care explică scăderea severă a rezistentei vasculare periferice (tesut muscular si cutanat).
Acest fenomen de “furt sanguin” determină tulburarea distributiei normale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (în conditiile persistentei ischemiei renale) IR organică
Tulburări respiratorii
disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scăderea capacitătii vitale si a compliantei pulmonare, explicată prin:
- distensia abdominală determinată de prezenta lichidului de ascită cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscărilor diafragmatice în timpul respiratiei;
- reducerea compliantei pulmonare datorită HT pulmonare si a cresterii rigiditătii pulmonare în conditiile stazei pulmonare;
- revărsate pleurale ce pot apărea în faze avansate ale HTP ca efect al hipoalbuminemiei si al factorilor locali
- HT venoasă în mica circulatie datorită deschiderii sunturilor dintre venele periesofagiene si venele pulmonare;
- cresterea permeabilitătii capilare datorită stazei si hipoxiei secundare;
- scăderea drenajului limfatic în mica circulatie.
Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explică prezenta dispneei (în special la efort) la pacienti cu HTP si ascită.
Disfunctia ventilatorie restrictivă determina scăderea presiunii partiale a oxigenului în sângele arterial (insuficientă pulmonară).
Insuficienta pulmonară poate avea drept cauză si aparitia fenomenului de sunt intrapulmonar (deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare intrapulmonare datorită cresterii presiunii din circulatia pulmonară - parte din sângele neoxigenat provenit din VD ocoleste alveolele pulmonare.
Tulburări digestive
Cavitatea bucală:
- modificări trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii);
- paloarea mucoasei dată de prezenta sindromului anemic;
- aspectul de “limbă zmeurie” datorită vasodilatatiei arteriolare indusă de hiperestrogenism.
Esofagul prezintă leziuni de esofagită (favorizate de staza venoasă din submucoasă), precum si varice esofagiene.
Stomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, în conditiile stazei sanguine care determină scăderea productiei de mucus.
Intestinul poate prezenta tulburări functionale datorită HTP care duce la stază sanguină si edem al mucoasei; deficitul de săruri biliare explică tulburarea digestiei si absorbtiei intestinale.
Tulburări hematologice
Anemia apare prin:
- sindrom hemolitic în conditiile splenomegaliei si hipersplenismului;
- scăderea productiei medulare de eritrocite prin scăderea elementelor necesare unei hematopoieze normale (fier, vitamina B12, acid folic, proteine), în conditiile scăderii absorbtiei intestinale;
- pierderi sanguine în conditiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei patologice).
Leucopenia si trombocitopenia - datorită hipersplenismului sau reducerii productiei (efect toxic – alcool, metaboliti).
Encefalopatia hepatică (EH)
sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihică (modificări ale stării de constientă, ale comportamentului si personalitătii) si semne neurologice (asterixis sau “flapping tremor”, modificări ale reflexelor osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificări electroencefalografice)
Factori patogeni implicati în aparitia EH:
- insuficienta hepatocelulară severă (deficitul capacitătii de sinteză si detoxifiere hepatică);
- sunturile intrahepatice si extrahepatice între circulatia portală si cea sistemică (substantele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate în ficat si produc tulburări ale metabolismului sistemului nervos central).
EH poate fi :
- EH acută sau coma hepatică (potential reversibilă), apărută în insuficienta hepatică acută (factorul patogen esential este insuficienta hepatocelulară);
- EH cronică si progresivă (portosistemică), apărută în ciroza hepatică (factorii patogeni implicati sunt insuficienta hepatocelulară si decompensarea vasculară, cu aparitia sunturilor porto-sistemice).
Au fost formulate mai multe teorii care încearcă să explice patogenia EH:
- teoria intoxicatiei amoniacale;
- teoria toxicitătii amino-acizilor;
- teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici;
- teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.
Teoria intoxicatiei amoniacale
cresterea NH3 la pacienti cu insuficientă hepatică apare datorită depăsirii capacitătii mecanismelor de detoxifiere hepatică
in conditii normale, ficatul transformă NH3, produs toxic, în uree
Surse de NH3:
- NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (sursă minoră);
- NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea eliminată intestinal (sub actiunea bacteriilor producătoare de urează) sau, în caz de hemoragie degestivă superioară (ruperea varicelor esofagiene), din proteinele sanguine (aproximativ 20g proteine la 100 ml sânge).
- NH3 produs în celula tubulară distală poate reprezenta o sursă importantă care să precipite instalarea EH.
- NH3 este produs în stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazei eliberate de Helicobacter pilori.
Detoxifierea NH3
se realizează în conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice.
a. La nivel celular NH3 se cuplează cu componente ale ciclului Krebs si pătrunde intramitocondrial:
- NH3 + acid α-cetoglutaric = glutamina care este eliberată în circulatie; sub actiunea glutaminazei renale, glutamina este transformată în glutamat si NH3 care se elimină urinar sub formă de clorură de amoniu (NH4Cl);
- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat în circulatie; la nivelul ficatului, aspartatul se transformă în uree în ciclul ureogenetic.
b. NH3 intestinal este preluat de sângele venos si transportat prin vena portă la ficat.
NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat;
carbamilfosfat + ornitină = citrulină;
citrulină + aspartat = arginină;
arginina, în prezenta arginazei hepatice, se transformă în ornitină, cu formare de uree.
Productia zilnică de uree este de 20-30 g, care se elimină 80% urinar si 20% intestinal.
Ciclul de sinteza a ureei
La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezentă, iar în IHC ea este inconstantă.
IHA
În conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este redusă datorită hepatocitolizei, cu scăderea concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelată cu severitatea hepatocitolizei.
IHC
În IHC, hiperamoniemia este inconstantă. Sinteza de uree poate fi mentinută în limite normale sau este moderat scăzută datorită fenomenelor de regenerare hepatocitară prin care apar hepatocite neoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.
Hiperamoniemia poate apărea ca urmare a unor cresteri accidentale a aportului de amoniac:
- prezenta în intestin a unor cantităti crescute de substrat din care se poate forma NH3;
- aparitia sindromului hepato-renal;
- alcaloza metabolică severă;
- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest mecanism este important si în conditiile în care productia intestinală de NH3 este normală).
Efectele patogene ale NH3
NH3 este o substantă liposolubilă cu capacitate mare de difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalică la nivelul SNC unde exercită efecte toxice metabolice de tip deprimant.
Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul α-cetoglutaric, cu formare de acid glutamic. Acidul glutamic consumă în exces ATP pentru a fixa în continuare NH3, cu formare de glutamină. Prin acest mecanism se realizează o depletie de acid glutamic si ATP.
Ciclul acizilor tricarboxilici
Scăderea acidului α-cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce la deprimarea activitătii ciclului Krebs la nivelul celulei nervoase, cu două consecinte:
- scade productia intramitocondrială de ATP, cu stimularea glicolizei anaerobe în celula nervoasă;
- acidul piruvic rezultat din glicoliză este transformat integral în acid lactic, cu scăderea pH-ului intracelular; acidoza favorizează intrarea NH3 în celula nervoasă;
Scăderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol în neurotransmisie) determină tulburări functionale la nivel cerebral.
Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizează acumularea de acid α-aminobutiric, cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei.
NH3 intervine în patogenia EH si prin inhibarea transportului de glucoză la nivelul membranei neuronale.
Teoria toxicitătii amino-acizilor
Aminoacizii în exces traversează bariera hematoencefalică (BHE)
În conditii normale, sistemul transportor al leucinei transportă prin BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucină, izoleucină, valină si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan, metionină si fenilalanină.
În IHC, predomină transportul prin BHE de metionină si triptofan.
Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant) stimulează captarea si metabolizarea AAR la nivelul musculaturii striate, cu scăderea concentratiei lor plasmatice.
Raportul AAR / AAA scade sub 1 în insuficienta hepatică (valoarea normală a raportului este aproximativ 3).
Metionina si triptofanul se acumulează la nivelul SNC, exercitând efecte toxice:
* Triptofanul exercită un efect excitant direct si indirect (intestinal, triptofanul este transformat în indoli si scatoli cu efecte neurotoxice - inhibă procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati în indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen.
* Metionina induce tulburări ale proceselor metabolice neuronale în mod direct (blocheaza ATP-ul) si indirect (intestinal se transformă în mercaptani cu efect deprimant asupra procesului respirator mitocondrial)
Prezenta în aerul expirat a mercaptanilor, formati în intestin din AAA care contin sulf (metionina) si ajunsi în circulatia generală prin anastomozele porto-sistemice, explică halena fetidă (foetor hepaticus) a pacientilor cu IH.
Teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici
În transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor (glicocolul, acidul γ-aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substanta P etc.
în IH apare o depletie de neurotransmitători care sunt înlocuiti de substante cu actiune slabă/nulă de neurotransmitător sau cu substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice.
Efectul neurotransmitătorilor adevărati inhibitori (GABA, serotonina) este amplificat de prezenta “falsilor” neurotransmitători (octopamina).
“Falsii” neurotransmitători se formează:
- la nivel intestinal;
- la nivel cerebral.
* La nivel intestinal
IH - deficit de fenilalaninhidroxilază si o scădere a dezaminării oxidative a fenilalaninei. În aceste conditii, din decarboxilarea fenilalaninei rezultă tiramina care la nivelul terminatiilor simpatice este transformată în octopamină care înlocuieste dopamina (depletie de dopamină).
* La nivel cerebral
BHE devine permeabilă pentru AAA (fenilalanină, tirozină) care se acumulează în neuronii SNC. Cresterea fenilalaninei inhibă tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina, sub actiunea unei decarboxilaze trece în tiramină si apoi octopamină.
Depletia de dopamină si noradrenalină la nivelul SNC alterează functia căilor dopaminergice si noradrenergice.
* Afectarea căilor dopaminergice
- interesarea căilor dopaminergice determină afectarea functiei căilor extrapiramidale (apar manifestări de tip parkinsonian);
- afectarea căilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificări functionale ale axei hipotalamus-hipofiză;
* Afectarea căilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel.
- modificări neurovegetative si endocrine, cu scăderea capacitătii de adaptare la agresiuni diverse,
- tulburări neurologice;
- diminuarea stării de constientă.
GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea glutamatdecarboxilazei. În EH, există două surse de GABA:
- sursa endogenă (sinteza GABA pleacă de la acidul glutamic ce se formează din acidul α-cetoglutaric si NH3; în continuare, din acidul glutamic si NH3, în prezenta ATP, se formează glutamina si apoi GABA);
- sursa intestinală (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorită sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct în circulatia generală si nu mai suferă procesul de transaminare hepatică).
RGABA reprezintă un complex format din trei receptori diferiti cu efect inhibitor:
- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);
- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele endogene si exogene; benzodiazepinele endogene se formează în colon sub actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor este stimulată de hiperamoniemie si mangan;
- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).
Efectul inhibitor al acestor substante se exercită prin deschiderea canalelor de clor, cu pătrunderea intracelulară a unei cantităti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea stării de inhibitie.
Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte
IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric, acid valeric si acid octanoic) - se formează în colon prin degradarea bacteriană a polizaharidelor - scad activitatea ATP-azei Na/K, cu cresterea nivelului Na intracelular.
EH apare ca efect al însumării efectelor toxice ale aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene si sintezei de “falsi” neurotransmitători sinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice, cresterii permeabilitătii BHE pentru anumite substante, modificărilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizează
diversele forme de insuficientă hepatică.
