1

CURS 2

FIZIOPATOLOGIA SERIEI ALBE Capitole: I. Afectiuni NON-MALIGNE ale seriei leucocitare:

A. Tulbur ri cantitative = cresterea/scaderea nr. de celule 1. Leucocitoze 2. Leucopenii

B. Tulbur ri calitative = alterarea func iei celulare II. Afectiuni MALIGNE ale seriei leucocitare: A. Leucemii B. Limfoame C. Neoplasme limfo-plasmocitare I. Afectiuni NEMALIGNE ale seriei leucocitare: A. Tulbur rile cantitative 1. Leucocitozele Definitie: cresterea nr. de leucocite > 10 000/mm3 Cauze: 1. Neutrofilia (granulocitoza) Fiziologic :

o Sarcin (trim. III) o Temperaturi extreme o Eliberarea crescut de catecolamine (stress, efort fizic, interven ii chirurgicale)

Patologic : o Infec ii bacteriene acute

Mec: eliber rii din rezervele medulare o Infec ii bacteriene cronice

Mec: hiperplazie medular pe seria granulocitar o Inflama ii: infarct miocardic acut (IMA), arsuri, colagenoze o Afec iuni endocrine/metabolice: hipertiroidism, cetoacidoz , gut o Afec iuni mieloproliferative: leucemia mieloida cronica (LMC), policitemia vera

2. Eozinofilia Afec iuni parazitare: trichinoza, giardioza, echinococoza Afec iuni alergice:

Rinita alergic , astm bron ic extrinsec, urticarie Reac ii alergice medicamentoase (! principala cauza la bolnavii spitalizati)

Sindroamele hipereozinofilice: sdr. Loeffler Afec iuni maligne: leucemie mieloida cronica (LMC), tumori metastazate/necrozate

2

3. Bazofilia o Afec iuni alergice (r. HS tip I): astm bron ic extrinsec, urticarie, oc anafilactic o Inflama ii cronice: colit ulcerativ , poliartrit reumatoid o Afec iuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza

4. Monocitoza o Infec ii:

- Virale: mononucleoza infec ioas - Bacteriene: endocardita bacterian subacut , bruceloz , TBC

o Inflama ii cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita regional o Afec iuni maligne: leucemiile acute monocitare i mielomonocitare, LMC, neoplasme

de sân, ovar, rinichi, digestive 5. Limfocitoza

o Infec ii virale acute: mononucleoz infec ioas , hepatitele virale, tuse convulsiv , parotidit epidemic

o Infec ii bacteriene cronice: TBC, sifilis o Afec iuni endocrine: tireotoxicoz , insuficien CSR o Afec iuni maligne: leucemia limfatic cronic (LLC), limfoame cu desc rcare

periferic Mononucleoza infec ioas Defini ie: afec iune limfo-proliferativ benign produs cel mai frecvent de infec ia cu virusul

Epstein-Barr (sau cu virusul citomegalic, ambele din familia herpes-virusurilor) cu transmitere pe cale oral (“boala s rutului”) i care afecteaz adolescen ii i adul ii tineri.

Patogeneza: Virusul E-B p trunde la nivelul tesutului limfoid oro-fariangian i determin :

limfotropism pentru limfocitele B cu 2 consecin e: = distrugerea limfocitelor B infectate

= incorporarea virusului la nivelul genomului celular proliferarea limfocitelor B & sinteza de Ac heterofili cu rol diagnostic

activarea limfocitelor T CD4+ citotoxice si a celor natural-killer (NK) apari ia de limfocite atipice în sângele periferic cu rol dg. (>10% din totalul limfocitelor)

Virusul supravie uieste în unele limfocite B la nivel oro-faringian infec ie latent cu favorizarea:

rec derilor (! pe fond de imunosupresie) r spândirea infec iei (de c tre pacien ii asimptomatici) favorizarea apari iei endemice a unor afec iuni maligne (limfomul Burkitt &

carcinomul nazo-faringian) 2. Leucopeniile Definitie: scaderea nr. de leucocite < 5 000/mm3

Cauze: 1. Neutropenia (< 1500/mm3) = totdeauna PATOLOGIC (! Cea mai sever : agranulocitoza = absen a granulocitelor în sg. periferic) Mecanisme:

a) Sc derea produc iei medulare:

3

o Afec iuni: ereditare: neutropenia ciclic , neutropenia familial dobândite: aplazia medular , a. mieloftizic , leucemii/unele limfoame, boala de

iradiere, expunerea la toxice o Indus medicamentos:

chimioterapia anticanceroas prin idiosincrazie independent de doz

Deficien e nutri ionale: vit. B12 si acid folic (alcoolici!) b) Cre terea distruc iei periferice:

o Infec ii bacteriene severe: o septicemii, febr tifoid , TBC miliar

o Infec ii virale: o mononucleoz , grip , rujeol , hepatite, SIDA

Mecanisme: - utiliz rii periferice - leziuni endoteliale - aderen ei + marginatie leucocitara

o Afec iuni asociate cu splenomegalie & hipersplenism: - sarcoidoz , sdr. Felty (triada: artrit reumatoid + splenomegalie + neutropenie) o Anticorpi antileucocitari:

- lupus eritematos, poliartrita reumatoid Manifestarile clinice sunt determinate de func iei de fagocitoz :

- infectii ( ! respiratorii) - ulcera ii ale mucoaselor - risc de septicemie

2. Eozinopenia o Dupa corticosteroizi (in admin. Terapeutic cronic , sdr. Cushing) o St ri asociate cu stress (post-interven ii chirurgicale, oc, arsuri, traumatisme)

3. Bazopenia o Dupa corticosteroizi o Hipertiroidism

4. Monocitopenia o Dupa corticosteroizi o St ri de stress o Anemii aplastice o Leucemii acute

5. Limfopenia ( limfocitelor < 1000/mm3) o Acut : IMA, septicemii, pneumonii, stress o Cronic :

- produc iei: = Imunodeficien e B, T i mixte = Post-radioterapie, medicamente (citostatice, corticoizi) = Boli maligne: aplazii medulare, limfoame

- distruc iei: SIDA, boli autoimune (lupus)

4

B. Tulbur rile calitative I. Defecte ale func iei de CHEMOTAXIE

A. Defecte primare 1. Sdr. Chediak-Higashi o r spunsului chemotactic al neutrofilelor o fuziunea granula iilor citoplasmatice o alterarea digestiei intracelulare

2. Sdr. leucocitelor “lene e” o deficit al proteinelor contractile implicate în mi carea celular

B. Defecte secundare o deficien e ale sistemului complementului gener rii C5, C6, C7 o inhibi ia func iei chemotactice

Cauze: boala Hodgkin, ciroz , uremie II. Defecte ale FAGOCITOZEI i func iei BACTERICIDE

A. Defecte primare 1. Granulomatoza cronic :

o alterarea fagocitozei dependente de O2 prin deficit de NADH-oxidaz + glutation-peroxidaz sc derea gener rii de H2O2 cu efect bactericid 2. Sdr. Chediak-Higashi:

o deficit de formare a fagolizozomului B. Defecte secundare

o sc derea opsoninelor serice (IgG, C3) o deficitul enzimelor lizozomale

II. Afectiunile MALIGNE ale seriei leucocitare: A. Leucemii B. Limfoame C. Neoplasme limfo-plasmocitare A. LEUCEMIILE Defini ie: prolifer ri maligne ale seriei leucocitare la nivelul esuturilor hematoformatoare Clasificare: I. Dupa evolutie: 1. Leucemii acute:

o proliferarea formelor celulare imature (blastice) (tulbur ri de proliferare + blocarea matur rii)

o evolutie rapida, prognostic infaust 2. Leucemii cronice:

o prolifereaz elementele celulare mature (doar tulbur ri de proliferare)

o evolutie lenta, prognostic mai bun

5

II. Dupa elementele celulare care prolifereaza: 1. Leucemii mieloide (granulocitare)

o acute o cronice

2. Leucemii limfoide (limfocitare) o acute o cronice

LEUCEMIILE ACUTE Definitie: proliferarea formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferentierii celulare Clasificare: 1. Leucemie mieloid acut (LMA)

o inciden crescut la adul i o rezistent la chimioterapie o clasificarea French-American-British (FAB) in 8 subtipuri M0-M7 (ex: mieloblastic ,

promielocitar , mielomonocitar , monocitar i eritroleucemia)

2. Leucemie limfoid acut (LLA) o predomin la copii o spuns favorabil la chimioterapie o clasificarea FAB in 3 subtipuri:

L1 = blasti mici, limfocite B (forma cea mai frecvent la copii, prognostic bun) L2 = blasti mari, limfocite T (forma frecvent la adul i, prognostic prost) L3 = blasti uniformi, citoplasma vacuolara, limfocite B (forma leucemica a

limfomului Burkitt) Etiologie:

o factori genetici: activarea unor gene “cancerigene”(oncogene) secundar unor anomalii

cromozomiale (dele ii, transloca ii, inversiuni) incidenta crescuta a leucemiilor la gemenii monozigoti, rudele de gradul I ale

pacientilor cu LMA si la pacientii cu: defecte cromozomiale ereditare:

- sindromul Down (trisomia 21) - sindromul Patau (trisomia 13) - sindromul Klinefelter (XXY)

afectiuni cu fragilitate excesiva a cromatinei - sindromul Bloom - anemia aplastic Fanconi

o factori chimici: expunere cronic la solven i organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide tratament cu: citostatice (agenti alchilanti) i imunosupresoare pot induce

LMA la 3-5 ani dupa tratament cloramfenicol, AINS (fenilbutazona) LMA

6

o radia iile ionizante (dup bombardamentul atomic din Japonia, explozia de la Cernobîl, sau expunere profesionala neprotejata, in trecut la medicii radiologi)

o factori virali (virusul HTLV - HumanT cell Lymphptropic Virus LLA tip L2, virusul Epstein-Barr LLA tip L3)

Manifestarile clinice ale leucemiilor acute:

Mecanisme: sufocarea seriei eritrocitare i trombocitare prin infiltrarea esutului medular competi ie pentru substratul metabolic efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale

sunt responsabile de: Triada clasica: anemie + hemoragii + infectii care se explica prin: 1. Anemia este det. de:

o sufocarea seriei eritrocitare o eritropoez inefectiv o distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism

2. Hemoragiile sunt det. de: o trombocitopenie prin:

- sc derea produc iei de megakariocite (datorit infiltr rii m duvei) - sechestrarea trombocitelor în splin

o CID, frecvent în leucemia promielocitar 3. Infec iile recurente i febra apar datorit :

o sc derii capacit ii de ap rare antimicrobian o eliber rii de pirogeni endogeni

Alte manifestari:

4. Anorexie, sc dere ponderal , fatigabilitate 5. Tulburari neurologice prin:

o infiltrare leucemica o hemoragie cerebrala

6. Manifestari diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanata, nefropatie urica 7. Leucostaza: cresterea excesiv a bla tilor leucemici în sg. periferic ( 100.000/mm3) emboli blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulatiei pulmonare si cerebrale dispnee progresiva, confuzie/coma = risc vital & indica ie pt. plasmaferez

LEUCEMIILE CRONICE Definitie: proliferarea i acumularea la început a unor celule leucemice bine diferen iate, de

tip matur Clasificare:

o Leucemia mieloid cronic (LMC) o Leucemia limfoid cronic (LLC)

7

Leucemia mieloid cronic (LMC) Caracteristici generale:

o apare cu predilec ie între 30-40 de ani o este o anomalie de proliferare o 90% din pacien i prezint cromozomul Philadelphia (cromozomul 22 scurt cu

translocarea materialului genetic pe cromozomul 9: (t,9;22) la nivelul precursorilor medulari (granulocitari, eritrocitari i megacariocitari)

o LMC face parte dintr-un grup de afectiuni maligne denumite sindroame mielo-proliferative ce cuprind:

- policitemia vera - trombocitemia hemoragic si

- mielofibroza idiopatic !Obs.: Cromozomul Philadelphia con ine o gen anormal rezultat din fuziunea genei BCR (breakpoint cluster) de pe cr. 22 cu gena ABL (proto-oncogena care este omologul celular al virusului leucemiei la soarece Abelson) de pe cr. 9 sinteza unei proteine anormale cu activitate tirozin-kinazic responsabila de transformarea malign ( i care constituie inta tratamentului cu preparatul Imatinib)

Fazele evolutive:

1. Faza cronic (mieloproliferativ ) – 2-5 ani o proliferare medular excesiv pe seria mieloid cu: La nivel medular: - mielobla tii = sub 10% din totalul elementelor medulare In sângele periferic: - leucocitoza > 15.000/mm3 cu apari ia elementelor intermediare (mielocite i

metamielocite) prezente normal numai în m duv - anemie astenie progresiva, dispnee de efort - trombocitopenie (trombocitoza uneori la debut)

o modific ri biochimice caracteristice: - FAL sc zut sau absent

- nivelul seric al vitaminei B12 i al transcobalaminei crescut

2. Faza accelerat – 6-18 luni o supraproduc ia & cre terea distructiei celulelor mieloide det.:

- febr , dureri osoase, sc dere ponderala, infectii - splenomegalie simptomatica - infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, pl mânii - hiperuricemie cu risc de gut i calculoz renal - leucocitoz progresiv agravat & bazofilie

o anemie i trombocitopenie progresiv prin infiltrare medular cu seria mieloid

3. Faza terminal acut (criza blastic ) - 3 luni

o acutizarea leucemiei cronice o transformarea blastic cu pierderea diferen ierii elementelor leucemice La nivel medular:

- mielobla tii i promieloci ii = peste 50% din elementele medulare In sângele periferic:

8

- agravarea leucocitozei > 100.000/mm3 cu nr. elem. blastice apar si alte modific ri cromozomiale (aneuploidia) prezint complica iile LMA este refractar la tratament i duce la exitus

Leucemia limfoid cronic (LLC)

Caracteristici generale: o apare cu predilec ie între 50-70 de ani o este de 3 ori mai frecvent la b rba i o a fost mult timp considerat o anomalie de acumulare (în sânge se

acumuleaz limfocite mici, aparent mature, cu via lung dar inactive func ional/incompetente imunologic)

o actual, este privita ca o entitate cu evolutie dual în func ie de agresivitatea bolii caracterizat la nivel molecular

!Obs.: pacien ii cu numeroase limfocite care exprima markerul CD38 si prezint ZAP-70 (Zeta Associated Protein) responsabila de activarea limfocitelor T si NK au evolu ie accelerat & prognostic prost

o celulele limfoide blastice reprezint sub 5% din totalul elementelor o în sângele periferic limfocitele = 10.000–150.000/mm3 o afectarea predominanta a limfocitelor B cu:

prezen a Ig monoclonale de tip IgG sau IgM pe membrana limfocitelor din LLC

inciden a crescut a anemiei hemolitice autoimune cu Ac la cald care poate apare în evolu ia LLC

Manifest rile clinice: o infiltrarea ganglionilor limfatici/splinei

adenopatii periferice splenomegalie

o leziunile infiltrative cutanate (leucemide) o infiltrarea progresiv a m duvei osoase (metaplazia medular ) determin :

anemie granulocitopenie complica ii infec ioase trombocitopenie complica ii hemoragice

LIMFOAMELE

Defini ie: o prolifer ri neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul esuturile limfatice o se prezint ca tumori solide ale esutului limfo-reticular, de regula f invadarea

sângelui periferic Etiologie: plurifactorial , similar leucemiilor:

o predispozitie genetica (agregare familiala) o agen i infec io i i virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr) o afec iuni ale sistemului imun (imunodeficien e, boli autoimune)

9

Clasificare: o Limfoamele HODGKIN o Limfoamele NON-HODGKINIENE - ambele boli infiltreaz organele limfatice DAR au caracteristici biologice, prezentare clinic i prognostic diferite

LIMFOMUL HODGKIN

Caracteristici generale: o elementul histologic de dg. = celula Sternberg-Reed (celul malign cu aspect stelat,

nucleu bilobat sau multilobat cu nucleoli proeminen i) o debut cu adenopatie izolata:

laterocervicala nedureroasa mediastinala asimptomatica, descoperita intamplator la Rx de rutina

o extensie prin contiguitate, pe cale limfatic , de la o regiune limfatic la cea învecinat o frecvent, simptomatologie sistemic asociata: subfebrilit i, transpira ii nocturne,

sc dere ponderal , datorit citokinelor secretate de celulele maligne o curabil în peste 75% din cazuri prognostic bun

LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE

Caracteristici generale: o lipsa celulelor Sternberg-Reed o debut cu:

o poliadenopatie cervicala, axilara, inghinala, mezenterica sau o localizare extranodala: nazofaringe, tractul gastro-intestinal, testiculele, tes. moi

o tendin la metastazare medular i localizare extralimfatic o simptomatologia sistemic rareori prezent o curabile în maximum 25% din cazuri prognostic rezervat

NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE

Defini ie: prolifer ri maligne ale unei clone de plasmocite (gamapatii monoclonale) Etiologie: multifactorial

o predispozi ie genetic o substan e chimice (solventi, pesticide) si radiatii o agen i infec io i bacterieni i virali

Clasificare: 1. Mielomul multiplu (plasmocitomul) 2. Macroglobulinemia Waldenstrom

MIELOMUL MULTIPLU Patogeneza: - plasmocitele maligne secret în sânge i urin proteine monoclonale anormale

(paraproteinemie) alcatuite din: - molecule intregi de Ig (frecvent IgG, ocazional IgA i rar IgM) sau - doar componente ale Ig = lan uri u oare de imunoglobuline (k sau )

10

- aceste proteine sunt eviden iate pe ELFO sub forma a a-numitei componente M plasat în regiunea gamaglobulinelor (paraproteinemii, gamapatii monoclonale)

Manifestari: 1. Infiltrarea i distructia oaselor (plasmocite > 30% din celularitatea m duvei hematogene) det:

o multiple zone de osteoliz cu resorbtie osoasa o dureri osoase + fracturi pe os patologic o hipercalcemie prin stimularea osteoclastelor cu afectare renala

2. Secretia proteinei M responsabila de: o paraproteinemie cu proteina M > 3 g/dl in sg. si o paraproteinurie Bence-Jones (termolabil )

Complicatii:

o Deficitul r spunsului imun umoral (leucopenie si hipogamagobulinemie) infec ii recurente

o Insuficienta renala principala cauza de deces ! Obs.: Clasificarea actuala OMS a proliferarilor neoplazice ale seriei leucocitare - dupa tipul liniei care

prolifereaza cuprinde: I. Neoplaziile liniei mieloide:

a. Neoplasmele mieloproliferative: b. Bolile mielodisplazice c. Sindroamele mielodisplazice d. Leucemiile mieloide acute

II. Neoplaziile liniei limfoide: a. Neoplasmele limfocitelor B b. Neoplasmele limfocitelor T si NK c. Limfoamele Hodgkin (boala Hodgkin)

! Obs.: a si b de la II includ neoplasmele cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene. Pentru simplitatea expunerii am optat pentru structurarea expunerii potrivit clasificarii vechi.