Fiziopatologie – Curs IV – 29.10.2013

Introducere in hemostaza. Hemostaza primara

Hemostaza fiziologica sau spontana este un mecanism de aparare locala declansat de o leziune a peretelui vascula, care are ca scop oprirea sangerarii produse ca urmare a lezarii vaselor mici si mijlocii, prin formarea unui „dop” fibrino-plachetar. Sangerarile produse ca urmare a lezarii vaselor de calibru mare nu pot fi oprite prin hemostaza fiziologica, fiind necesara sutura chirurgicala a acelui vas.

Fibrinoliza fiziologica reprezinta procesul de liza a cheagului de fibrina format in decursul hemostazei la nivelul unui vas lezat, liza ce permite dupa un anumit timp reluarea circulatiei normale la nivelul acelui vas. Fibrinoliza fiziologica se produce dupa vindecarea leziunii vasculare care a produs sangerarea initiala.

Hemostaza are doua mari componente:

Hemostaza primara – rolul principal il au trombocitele si vasul lezat, motiv pentru care se numeste si timpul vasculo-plachetar al hemostazei

Hemostaza secundara sau definitiva (timpul plasmatic al hemostazei sau coagularea)

Cele doua componente se desfasoara simultan.

Hemostaza primaraAre rolul de a crea conditiile locale reologice (care tin de fluxul sangvin si de vas) necesare constituirii unui dop strict plachetar care sa opreasca pentru moment sangerarea. Acest dop nu este o solutie definitiva, deoarece este slab ancorat la peretele vascular. Hemostaza primara are patru etape:

Modificari hemodinamice locale Aderarea trombocitelor Agregarea trombocitelor Metamorfoza vascoasa

Modificarile hemodinamice localeConstau intr-o vasoconstrictie reflexa a vasului lezat, care se realizeaza in principal printr-un reflex local de axon. Sub actiunea factorului mecanic care a provocat leziunea vasculara, sunt iritate si terminatiile nervoase locale perivasculare, din care se elibereaza noradrenalina, un agent vasoconstrictor. Aceasta vasoconstricite este mentinuta un timp si printr-o serie de factori eliberati din trombocitele activate si agregate, precum serotonina, adrenalina si tromboxan A2. Vasoconstrictia diminua foarte mult fluxul sangvin prin vasul lezat, fluxul fiind redistribuit prin colateralele vecine. Aceasta reducere drastica a fluxului sangvin este o conditie indispensabila pentru desfasurarea celorlate etape a hemostazei primare cat si a celei secundare. Vasoconstrictia are loc numai daca vasul, in prealabil lezarii, a fost un vas cu

1

Fiziopatologie – Curs IV – 29.10.2013

structura si functie normala. Exista situatii patologice in care vasele nu pot raspunde prin vasoconstrictie reflexa.

Aderarea trombocitelor la locul leziunii de perete vascularEste in totalitate un proces pasiv, care nu necesita activarea metabolica a trombocitelor. Aderarea se realizeaza prin formarea unor punti intre membrana trombocitului si colagenul denudat din structura peretelui vascular. Aceste punti sunt reprezentate de FvW (factorul von Willebrand). Acesta este sintetizat in hepatocite si celulele endoteliale si se gaseste in circulatie legat intr-un complex de factorul VIII al coagularii si de o mica componenta antigenica. Factorul von Willebrand, in momentul in care exista o leziune endoteliala cu expunerea colagenului subendotelial, se leaga de colagenul vascular cu unul dintre capetele sale, avand afinitate pentru acesta. In colagenul vascular exista structuri receptoare pentru unul dintre capetele FvW. Aceste structuri receptoare sunt foarte bogate in hidroxiprolina si hidroxilizina. Dupa legarea la colagenul vascular, FvW sufera o modificare conformationala care il face apt sa se lege de receptorii sai prezenti pe trombocite. In felul acesta, trombocitele din imediata vecinatate a leziunii vasculare adera in mod pasiv la locul leziunii vasculare. Structura receptoare pentru FvW de pe membrana trombocitului este GP Ib (glicoproteina Ib). Aceasta este formata din:

Lant α – mai lung, transmembranar, cu un segment extramembranar care prezinta un domeniu unde se leaga FvW, un segment foarte scurt transmembranar si unul submembranar mai lung, care vine in contact cu diferite sisteme enzimatice activatoare ale trombocitului

Lant β – are doua roluri (rol structural, de a ancora lantul α de membrana, si rolul de a face legatura cu GP IX care, in segmentul sau extramembranar, prezinta un situs de legare al factorului XI al coagularii)

GP Ib si GP IX formeaza un complex care se numeste glicocalicina.

Agregarea trombocitaraReprezinta procesul de stabilire a unor contacte multiple si punctiforme intre trombocitele aderate, contacte realizate prin intermediul unor punti de fibrinogen care se constituie intre pseudopodele emise de trombocite. Necesita activarea metabolica a trombocitului, activare ce debuteaza imediat dupa ce s-a produs procesul de aderare. La procesul de agregare trombocitara participa doua sisteme enzimatice cheie:

Fosfolipaza A2 (PLA2) – Aceasta actioneaza pe fosfolipidele submembranare, din care desprinde acid arahidonic. Din acesta, sub actiunea ciclooxcigenazei (COX) si a tromboxanazei ia nastere tromboxan A2 (TXA2), odata cu activarea trombocitului (care contine si TXA2 preformat in granulele dense). TXA2 neoformat are, printre altele, proprietatea de a mobiliza ionii de Ca 2+, prezenti de asemenea in granulele dense.

Fosfolipaza C (PLC) – Scindeaza fosfatidil inozitol bifosfatul (PIP2), generand inozitol trifosfat (IP3) si diacilglicerol (DAG). IP3 se fixeaza pe receptorii sai de pe granulele dense, determinand de asemenea mobilizarea rezervelor de Ca2+, iar DAG activeaza protein kinaza C (PKC).

2

Fiziopatologie – Curs IV – 29.10.2013

Consecintele activarii celor 2 cai enzimatice sunt urmatoarele:

Cresterea concentratiei de Ca2+ din citoplasma activeaza o proteina contractila numita trombostenina, care este componenta a citoscheletului, iar prin contractia ei si deci a intregului citoschelet se produc doua fenomene. Pe de-o parte, trombocitul emite pseundopode, ce stau la baza agregarii si, pe de alta parte, are loc reactia de eliberare, prin care se intelege expulzia din granulele trombocitului a unor mediatori necesari atat in hemostaza primara cat si in cea secundara (ex.: ATP trombocitar si TXA2 preformat, care sunt amplificatori ai procesului de activare, sau factorul plachetar 3, care este indispensabil in calea comuna a activarii).

PKC activata activeaza la randul ei receptori membranari implicati in agregare:o Glicoproteina IIb (GP IIb – solidarizata cu GP IIIa) – Prin fosforilarea de catre PKC a

segmentului intracitoplasmatic al GP IIb, are loc o modificare structurala care se transmite la GP IIIa, ambele GP devenind capabile de a lega molecule de fibrinogen. Acestea devin active chiar pe membrana pseudpodele emise, determinand stabilirea de contacte punctiforme intre pseudopode

ADP SI TXA2 eliberate se fixeaza la suprafata trombocitului care le-a eliberat pe receptori proprii, de la care pleaca semnale care ajung tot la PKC, acestea actionand ca amplificari ale agregarii

La sfarsitul procesului de agregare se formeaza un dop plachetar care nu este inca hemostatic, pe de o parte deoarece intre pseudopodele trombocitelor persista existenta unor spatii pe unde sangele mai poate circula, iar pe de alta parte, puntile de fibrinogen sunt extreme de friabile si dopul se poate desface usor sub influenta factorilor mecanici (fluxul sangvin).

Metamorfoza vascoasa Are la baza actiunea trombinei asupre trombocitelor. Trombina se fizeaza pe receptorii sai (GP V). Aceasta fixare induce deschiderea partiala a unor canale transmembranar de Na+, iar apoi, pe baza unui gradient de concentratie, ionii de Na+ patrund in trombocit si odata cu ei si o cantitate corespunzatoare de apa. Astfel, se mareste volumul trombocitar si drept urmare se inchid spatiile dintre trombocite. Pe de alta parte, trombina actioneaza asupra fibrinogenului fixat ca si punti intre trombocite si transforma aceste punti intr-o retea de fibrina.

3