60
Fiziopatologie-semestrul I – Ciucur Paul Reactia inflamatorie Def: Reactia inflamatorie este o reactie tisulara cu caracter de aparare, nespecifica, locala, constituita dintr-un ansamblu de modificari tisulare, celulare, umorale, care au ca scop curatarea si vindecarea leziunilor tisulare porduse prin actiunea diferitilor agenti agresori fie de natura septica fie aseptica Reactia inflamatorie are si o componenta hemostatica Trei caractristici o Este o reactie de aparare Intervine intr-o prima faza in limitarea leziunilor tisulare produse de agentul agresogen urmand ca intr-o faza ulterioara sa intervina in reparatia tisulara Este perfect adaptata cantitativ dar si calitativ fata de intinderea si gravitatea leziunilor tisulare Exceptii: reactia inflamatorie care insoteste boli autoimune o Este o reactie locala Se desfasoara cu maxim de intensitate la locul de patrundere a agentului agresogen unde incearca sa limiteze leziunile o Este o reactie nespecifica Indiferent de natura agentului agresogen sunt parcurse aceleasi etape Agentii etiologici ai inflamatiei o Agenti etiologici de natura infectioasa sau septica Bacterii Virusuri Richetsii Paraziti Fungi o Agenti etiologici de natura aseptica sau neinfectiosi Agenti fizici: Mecanici Energia electrica Energia calorica Radiatiile ionizante Agenti chimici

Fiziopatologie spital 9

Embed Size (px)

DESCRIPTION

fiziopatologie cursuri

Citation preview

Page 1: Fiziopatologie spital 9

Fiziopatologie-semestrul I – Ciucur Paul

Reactia inflamatorie 

Def: Reactia inflamatorie este o reactie tisulara cu caracter de aparare, nespecifica, locala, constituita dintr-un ansamblu de modificari tisulare, celulare, umorale, care au ca scop curatarea si vindecarea leziunilor tisulare porduse prin actiunea diferitilor agenti agresori fie de natura septica fie aseptica 

Reactia inflamatorie are si o componenta hemostatica   Trei caractristici 

o Este o reactie de aparare  Intervine intr-o prima faza in limitarea leziunilor tisulare produse de agentul 

agresogen urmand ca intr-o faza ulterioara sa intervina in reparatia tisulara  Este perfect adaptata cantitativ dar si calitativ fata de intinderea si gravitatea 

leziunilor tisulare  Exceptii: reactia inflamatorie care insoteste boli autoimune  

o Este o reactie locala  Se desfasoara cu maxim de intensitate la locul de patrundere a agentului 

agresogen unde incearca sa limiteze leziunile  o Este o reactie nespecifica 

Indiferent de natura agentului agresogen sunt parcurse aceleasi etape 

Agentii etiologici ai inflamatiei o Agenti etiologici de natura infectioasa sau septica 

Bacterii  Virusuri  Richetsii  Paraziti  Fungi 

o Agenti etiologici de natura aseptica sau neinfectiosi  Agenti fizici: 

Mecanici  Energia electrica  Energia calorica  Radiatiile ionizante 

Agenti chimici  Exogeni 

Acizi  Baze  

Endogeni   Acizi biliari - in cavitatea peritoneala -> peritonita chimica/ 

biliara o Raspunsuri imune  

Etape de desfasurare a reactiei inflamatorii 

Page 2: Fiziopatologie spital 9

Etapa vasculara (mai jos) o Consta intr-un aflux masiv de celule proinflamatorii sangvine (monocite, eozinofile, 

neutrofile) la nivelul endoteliului vascular din zona lezata o Acest aflux se datoreaza formarii si eliberarii din focar a unor mediatori solubili ai 

inflamatiei ce au doua categorii de proprietati  Efecte vasculare locale 

Vasodilatatie locala  Cresterea locala a permeabilitatii capilare  Modificarea fenotipica a celulelor endoteliale locale - adica stimuleaza 

expresia pe membrana acestor celule a unor receptori de adeziune intercelulara pe care se vor atasa celulele proinfalmatorii recrutate local care au si ele pe suprafata lor contrareceptorii corespunzatori 

Efecte chemoatractante dar si activatoare a celulelor respective  Faza celulara (mai jos) 

o Activarea metabolica a celulelor proinflamatorii  o Odata cu activarea se initiaza cele trei functii principale a celulelor 

Chemokinezie - capacitatea de migrare  Capacitatea de fagocitoza   Capacitatea de citotoxicitate oxigen dependenta 

o Astfel se asigura asanarea focarului   Reparatia tisulara (mai jos) 

o Fibroplazie  Refacerea structurii matricei extracelulare lezionate 

o Angiogeneza  o Remodelare tisulara  

Rearanjare a structurilor locale pe cale de vindecare astfel ca aspectul local de dupa vindecare sa fie cat mai aproape posibil de aspectul de dinaintea leziunii  

Clasificarea celulelor proinflamatorii  o Celule profesionale proinflamatorii  

Monocite/ macrofage  Neutrofile   Eozinofile  

o Celule cu rol accesor in inflamatie   Celule endoteliale  Trombocite  Mastocite perivasculare  Bazofile 

o Celule care intervin in reparatie  Fibroblastii  

Fibroplazie  Remodelare tisulara 

Celule endoteliale   Angiogeneza  

Celule epiteliale  

Sectoarele de distributie ale celulelor proinflamatorii profesionale 

Page 3: Fiziopatologie spital 9

o Sector medular  Are loc diferentierea, multiplicarea si maturarea precursorilor celulelor 

proinflamatorii profesionale cu mentiunea ca daca neutrofilele parasesc maduva hematogena complet maturate (*) 

o Sectorul circulant   Compartiment axial  

in mijlocul torentului sangvin  Compartiment marginal  

cu viteza mai lenta la nivelul caruia celule proinflamatorii intra in contact permanent cu endoteliul vascular din intregul organism 

Aceste contacte sunt slabe, laxe, multiple, mobile si mereu altele  Sunt contacte receptoriale   => rolling leucocitar  Este un proces permanent intalnit in mod fiziologic la nivelul intregului 

organism o Sectorul tisular 

In conditii fiziologice, la nivelul intregului organism, din sectorul circulant intra mici cantitati de celule acestea fiind atrase de un factor chemotactic si anume componentul C3a a complemantului care se genereaza permanent in cantitate mica prin functia continua a caii alterne 

Fiziologic celulele proinflamatorii au rol de curatare a detritusurilor  In cazul unei leziuni rolul este acelasi dar mult mai intens  

Etapa vasculara a inflamatiei  Aderare crescuta a celulelor proinflamatorii la endoteliul vascular 

o Etapa aderarii reversibile  Stabilirea de contacte receptoriale multiple intre leucocitele marginate si 

celulele endoteliale   Aceste contacte sunt laxe  Sunt mobile  Sunt permanente/ continue   Rol: aceste leucocite supravegheaza in permanenta toate tesuturile pentru a 

identifica eventuala aparitie a unui focar inflamator  Este mediat de receptori de adeziune celulara (CAM - cell adhesion molecules) 

Clasa selectinelor Def: glicoproteine transmembranare cu functie receptoriala  dpdv structural au: 

Segment extracelular mai lung - are trei domenii  Domeniu lectinic (asigura functia de receptor) 

Recunosc lectinele  Lectinele sunt tot receptori 

transmembranari; sunt glicoproteine dar au continut mare de treonina, valina, acid sialic si diferite structuri glucidice 

Recunosc si se leaga de structurile glucidice ale lectinelor 

Domeniu EGF-like 

Page 4: Fiziopatologie spital 9

Domeniu format din mici secvente aminoacidice repetitive 

Segment transmembranar  Segment intracitoplasmatic 

Selectina L (leucocite)  Prezenta pe suprafata tuturor leucocitelor in mod 

constitutiv  Leaga GlyCAM1 

Selectina E (endoteliu)  Prezenta pe suprafata celulei endoteliale dar nu 

constitutiv ci numai in conditii inflamatorii cand in zona se elibereaza IL-1 si TNF  Ele se gasesc in granulatiile sau corpusculii Weibel-

Palade   Leaga  

Oligozaharidul LEWEIS  ES-L (ligand pt selectina E)  N-ALG (n acetil lactozamina glicozilata) 

Este o selectina de alarma sau de apelare a leucocitelor   Cu ajutorul ei legatura fiziologica se intareste astfel ca 

rollingul incetineste  Selectina P (plachete) 

Apare si pe endoteliu in prezenta de   Trombina  Bradichinina  Histamina  Leucotriene 

Leaga PSG-L (ligand granular pentru selectina P)   Selectina de alarma  Cu ajutorul ei legatura fiziologica se intareste astfel ca 

rollingul incetineste   

o Aderarea ireversibila  Presupune contacte solide, intre receptori de adeziune dintre leucocite si celule 

endoteliale  Intervin alte doua clase de molecule de adeziune intercelulara care nu sunt 

constitutive  Integrine

pe leucocite  Receptori transmembranari constituiti din doua lanturi 

polipeptidice diferite (heterodimer) si care in functie de structura si tipul lor pot indeplini mai multe functii (aderare ireversibila, captare detritusurilor, motilitatea celulelor) 

Se clasifica in functie de lantul beta care are structura mai constanta fata de alfa 

Integrine β1  VLA4 (very late antigen) 

Page 5: Fiziopatologie spital 9

Locomotie leucocitara  Se leaga de mici secvente de 3 sau 4 aminoacizi 

din structura colagenului   Arg - gly - asp  Arg - gly - asp - serina 

Legarea de ligand duce la contractia citoscheletului 

Integrine β2  β2α2-a => LFA1 (antigen asociat functiei leucocitare) 

Leaga ICAM => legatura solida  β2α2-b => CR3 (receptor pt complement) 

Leaga C3b dupa ce au functionat ca opsonine  Captarea unei particule inaite de endocitoza 

β2α2-c => CR4  Integrine β3 

ICAM pe celule endotelialte   fac parte din superclasa imunoglobulinelor 

o Leucocitele pe cale de diapedeza  Leucocitul elibereaza o colagenaza cand este activat care lizeaza local 

membrana bazala expusa in urma permeabilizarii tesutului endotelial 

Faza celulara  Activarea celulelor proinflamatoare 

o De catre factori chemotactici o Celulele profesionale proinflamatorii detin pe suprafata membranara receptori 

specializati pentru recunoasterea factorilor chemotactici o Atasarea factorilor de receptori determina modificarea conformatiei receptorului care 

se transmite la o proteina reglatoare numita proteina G. o Proteina G activata duce la activarea fosfolipazei C (PLC) => calea fostatidil-inozitolica => 

IP3 si DAG. o DAG activeaza PKC care indeplineste mai multe functii 

Stimuleaza prin fosforilare majoritatea enzimelor implicate in cai metabolice celulare() 

Stimuleaza genele pt diferite interleukine (IL odata produse se pot fixa pe receptori proprii de la care semnalele converg tot catre PLC => amplificare) 

Stimuleaza NADPH oxidaza o IP3 

Eliberare de Ca din RE. Ca activeaza o proteina Ca dependenta numita myosin light chain kinaza. Aceasta creste contractilitatea miozinei si stimuleaza o proteina numita profilina(mai jos) cu rol in emiterea de pseudopode 

o Activarea celulei activeaza principalele functii ale acesteia  Chemokinezia  Citotoxicitatea oxigen dependenta  Fagocitoza 

Chemokinezia 

Page 6: Fiziopatologie spital 9

o Reprezinta proprietatea celulelor de a migra intr-un mod strict directionat catre centrul focarului inflamator dealungul unui gradient de factori chemotactici 

o Factori chemotactici de linia 1  Ex: C3a, C5a 

o Factori chemotactici de linia 2  Ex: IL -1, IL - 8, TNF, LTB4, trombina, fibrinopeptidul B, kalikreina, PAF, 

fragmente de matrice extracelulara, FMLP (formil-metionil-leucin-peptide - >metaboliti ai bacteriilor) 

o Cuprinde 2 modificari ale conformatiei membranare  Contractia corpului celular  

prin contractia miozinei si a citosheletului  Emiterea de pseudopode 

Are la baza polimerizarea moleculelor de actina solubila din citoplasma cu fomarea la nivel submembranar a unui polimer de actina care prin efectul osmotic atrage apa, se formeaza un asa numit gel de actina care marindu-si volum prin hidratare are o actiune porpulsiv mecanica => pseudopode 

Formarea gelului de actina este determinata de o serie de inductori si inhibitori  Profilina  

Prot bazica, submembranara  20kD  In forma activata (pe calea PLC) are rolul de a capta din 

citoplasma monomeri de actina si de a-i transporta submembranar pana la locusurile submembranare de polimerizare unde ii cedeaza 

Gelsolina  Prot bazica  80kD  Se gaseste in citopasma   Activa in mod natural in timpul starii de repaus a celulei  Ea inhiba polimerizarea monomerilor de actina => 

impiedica emiterea de pseudopode  Este inhibata la activarea caii PLC 

ABP - actin binding protein - proteina de legare a actinei  Proteina submembranara cu configuratie complexa   Actioneaza ca si puncte nodale submembranare unde se 

insera monomerii de actina adusi de profilina  Emiterea de pseudopode este cuplata cu doua fenomene conexe 

Repozitonarea receptorilor pentru factorii chemotactici  Atunci cand celula proinflamatorie vine, intr-un anumit 

sector al ei, in contact cu sursa de factori chemotactici, se produce o miscare de transtaltie a receptorilor catre zona memabranara orientata direct spre sursa de factori chemotactici = capping (caciula - calotare) 

Permite detectarea unor cantitati foarte mici de factori chemotactici in acea zona 

In plus se vor activa doar PLC din zona sbmembranara respectiva 

PLC va activa profilina numai din zona respectiva 

Page 7: Fiziopatologie spital 9

=> gelul de actina se formeaza numai in aceasta zona submembranara 

=> se emit pseudopode numai in directia factorului chemotactic 

Fixarea pseudopodelor de matricea extracel  Odata cu activarea, pe membrana se exprima receptorul 

VLA4 (clasificare mai sus) care recunoaste mici sevente de 3-4 aa din secventa proteinelor matricei extracitoplasmatice 

Receptorul se cupleaza - se activeaza - se produce contractia corpului celular care este adus langa zona de fixare  

In continuare ciclul se reia  Fagocitoza  

o Captarea particulelor nonself  celulele fagocitare au capacitatea de a capta pe suprafata lor o serie de particule 

nonself  Este posibila deoarece celulele fagocitare au pe membrana lor o serie de 

receptori care recunosc si leaga diferiti factori solubili numiti in general opsonine care s-au atasat in prealabil de particula nonself  

Opsonine importante:   C3b (generata prin functia bazala a caii alterne) 

Contine o grupare tiolesterica electronofila cu care se poate lega foarte usor in mod nespecific de grupari nucleofile (care cedeaza electronii) asa cum sunt gruparile amino si hidroxi din proteine respectiv glucide membranare 

celulele proprii sanatoase au mecanisme care impiedica atasarea C3b 

Dupa opsonizare sufera modif conf si devin apte de a fi recunoscute de catre CR3 si CR4 (beta-integrine) 

IgG  Poate recunoaste o multitudine de structuri antigenice prin 

capatul Fab   Recunoastere specifica   Dupa atasarea de antigene apare o modif conf => capatul Fc 

devine capabil de a fi legat de receptori FcgamaR o Endocitarea particulelor nonself 

Aparitia unei invaginari membranare adanci in zona locului de captare care atunci cand devine completa conduce la formarea unei vacuole delimitata de membrana care poarta numele de fagozom. Mai multi fagozomi se unesc pentru a forma un endozom 

Endozomii transporta materialul din periferie spre zona centrala unde se vor unii cu lizozomii generand endo-lizozomii  

Endozomii au rolul de degradare minora si nespecifica a continutului datorita mediului acid intracelular (in urma activarii celulare: glicoliza => acid piruvic, acid lactic) 

o Degradarea materialului endocitat  Lizozomii - granulatii primare/ azurofile 

Contin o gama mare de enzime si factori care degradeaza in mod biochimic specific diferitele structuri. Ex: proteaze acide (se activeaza in mediul acid), hidrolaze acide, sulfataze acide, fosfataze acide, nucleaze, microperoxidazele 

Page 8: Fiziopatologie spital 9

mieloperoxidazele - descompun peroxizii, proteine cationice lizozomale - functie de detergent 

Granulatii secundare  Depozite intracelulare de receptori  Pot contine componente ale NADPH oxidazei ca de exemplu citocromul 

B205 o In cazul in care particula nu poate fi fagocitata, celula fagocitara se "ambaleaza" 

metabolic astfel ca is deverseaza continutul de enzime lizozomole acestea actionand la exteriorul celulei urmand ca fragmentele sa fie fagocitate = aceasta se numeste fagocitoza frustrata. Celulele proprii sunt protejate pt ca in focarul inflamator ajung din circulatie, prin extravazare o serie de protein-enzime care contracareaza actionea enzimelor proteolitice: alfa1-antitripsina, alfa1-antichemotripsina, beta2-macroglobulina. Ele in mod normal nu pot traversa un capilar, dar in focarul inflamatori capilarele au permeabilitate crescuta 

Citotoxicitatea oxigen-dependenta o Capacitate celulelor profesionale proinflamatorii activate de a genera o serie de radicali 

liberi de oxigen cu ajutorul carora degradeaza mult mai rpid dar nespecific materialul endocitat si chiar inca cel neendocitat 

o Prin radical liber se intelege acea specie chimica, molecula sau atom, care detine un electron neimperecheat care ii confera o reactivitate foarte mare. Atasarea unui radical liber modifica pana la disparitie functionalitatea biologica a structurii de care s-a atasat. 

o Exista 3 sisteme enzimatice importante in acest proces  NADPH-oxidaza 

Este un complex enzimatic care se formeaza submembranar (atat la nivelul submembranei celulare cat si a endozomilor) 

Format din 5 subunitati care in raport cu pozitia lor membranara se impart in   2 unitati membranare 

Subunitatea alfa/ GP21  Subunitatea beta/ GP 91 

Situsuri de legare pt FAD si NADPH  Cele doua formeaza citocromul B205 

3 submembranare  GP67 

Se va atasa la subunitatea alfa  GP47 

Se va atasa la subunitatea beta  RAC (componenta asociativa a raspunsului) 

Se va atasa la subunitatea beta  In repaus subunitatile nu sunt asamblate  PLC activeaza proteina tansportoarea care preia alfa si beta din depozite 

si le transporta la nivelul membranei unde cele doua se inclaveaza, se leaga intre ele iar subunitatea beta is exteriorizeaza cele dua situsuri pt FAD si NADPH 

In acelasi timp tot pe calea PLC cele 3 suunitati submembranare se activeaza si se leaga la subunitatile alfa si beta 

Majoritatea reactiilor cilcului Krebs sunt de dehidrogenare => H preluat de NAD care devine NADH. NADH-ul trebuie reconvertit la NAD. H este preluat pe lantul respirator si apare un transfer de electroni de pe un citocrom pe altul pana cand la capt 

Page 9: Fiziopatologie spital 9

atomul de H este cuplat cu oxigenul. => ATP. Apar totusi scurgeri de electroni de pe lantul respirator preluati de NADPH-ul intracelular, trece apoi la subunitatea beta apoi alfa si este cedat oxigenului atomic => superoxid de la care apar apoi hidroxil-peroxizi (specii reactive de oxigen). Actioneaza apoi pe lipide => peroxizi lipidici 

Mieloperoxidaza   Intens stimulata de citokine inflamatorii ca TNF, IL-1  Enzima lizozomala  Descompune peroxizii in prezenta ionului de clor generandu-se acidul 

hipocloros si cloramine (produse cu puternic efect bactericid)  Monoxid de azot sintaza 

Converteste arginina in citrulina in prezenta oxigenului => monoxid de azot 

Monoxid de azot + superoxid => radicalul peroxinitrit o Din circulatie extravazeaza factori care protejeaza sructurile proprii de reactiile oxidative 

contracarand actiunea radicalilor liberi 

Mediatori ai inflamatiei  - generati sau/si eliberati din diferite tipuri celulare in focarul inflamator - caracteristici: - atrag CP din sange in focarul inflamator - activeaza metabolic CP - nespecifici - actioneaza in etape succesive (in valuri) - clasificare in functie de momentul aparitiei: 1. mediatori de linia intai - sistemul complementului - histamine - sistemul activarii de contact → sistemul kininelor + unii mediatori derivati din activarea coagularii 2. mediatori de linia a doua = lipide biologic active - PAF (factorul de activare plachetara) - PG - leucotriene 3. mediatori de linia a treia - citokine (IL) - factori de crestere celulara → rol in procesul de reparatie tisulara 

Mediatori de linia I - compusi preformati (nu au nevoie de o activare metabolica a celulei pt a se sintetiza) A. Sistemul complementului - la nivelul unui focar inflamator sistemul complementului se activeaza indiferent de cauza septica si aseptica a inflamatiei respective (in focar permeabilitatea capilarului ↑ → componente ale complementului extravazeaza) - se activeaza: - pe calea clasica → SC se activeaza prin intermediul IgG care a functionat ca opsonina - pe calea alterna: prin C3b care a functionat ca opsonina  - C3b se produce in cantitati mici tot timpul prin functia bazala a caii alterne 

Page 10: Fiziopatologie spital 9

- actioneaza ca opsonina si prin modificarile functionale permite atasarea altor componente ale SC, se activeaza si se amplifica - din activarea sistemului complement rezulta o serie de factori activi = mediatori importanti pentru inflamatie - C3a si C5a → anafilatoxine cu prop de a se fixa pe receptori specifici de pe: mastocitele perivasculare, bazofilele chemoatrase in focar → degranularea celulelor → eliberarea histaminei + importante prop chemotactice - C5b6789 (C5b-9) = complex litic terminal al complementului, cu prop de a strapunge mb celulara la suprafata careia s-a activat complementul → liza osmotica a celulei (Na, ca principala particula osmotica este mult mai concentrata EC → la liza membranara Na intra in cel impreuna cu apa → cel se umfla, se baloneaza → se sparge) - complexul C5b67 are importante proprietati chemotactice - C10 → actioneaza numai pe calea clasica, intervine si in activarea factorului 12 al coagularii si indirect in activarea sistemului kininelor - FXIIa al coagularii stimuleaza activarea complementului   B. Histamina = amina foarte activa care se gaseste depozitata in granulele mastocitelor perivasculare si pe bazofile - este eliberata printr-un proces de degranulare ce implica activarea metabolica a celulelor ce contin histamina - factori de degranulare - specifici - cele 2 anafilatoxine - conflictul Ag-Ac pe suprafata mastocitelor si bazofilelor (in reactii alergice - IgE) - HRF (histamin-releasing factor) → eliberat din macrofage locale activate metabolic - substanta P → neurotransmitator eliberat din fibrilele nervoase de tip C din diferite tesaturi - IL3 si IL5 → mai slab potente in a degranula mastocitele si bazofilele;  - sunt eliberate de macrofage si limfocite - nespecifici - caldura intensa (arsura, inclusiv una solara) - factori mecanici (traumatism) - efectele histaminei - proinflamatorii (proflogistice) - receptori H1 si H2 → vasodilatatie locala (se gasesc inclusiv pe ff musculare netede vasculare → relaxare → vasodil → rubor si calor inflamator) - vasodilatatie → ↓ viteza de circulatie a sangelui → pseudostaza cu efect proinflamator indirect → permite atasarea CP la vas si migrarea lor catre focar - histamina filtrata este rapid inactivata de histaminaze din circulatie - isi mentine totusi destul de mult timp efectele → prin stim rec H1 si a ff nervoase de tip C locale se elibereaza substanta P (factor de degranulare) → se elibereaza o noua cantitate de histamina → procesul se autointretine in timp  - de reglare a unor etape ale inflamatiei - stim rec H1 pe cel endoteliale si pericitele din peretele capilar se contracta → largirea jonctiunilor interendoteliale → ↑ permeabilitatii capilare → trecerea din sange in intestitiu a unor compusi: - proteine → ↑pco → atrage apa → hiperhidratarea interstitiului → edem inflamator → tumor → edemul este util pt ca produce o dilutie a particulelor care trebuie captate si fagocitate → sunt mai usor mobilizate pt captare 

Page 11: Fiziopatologie spital 9

- protein-enzime cu rol protector (ex: protein-enzime care inhiba proteazele traversate din lizozomi, care ar putea dauna cel sanatoase) - factori antioxidanti → apara tesuturile sanatoase de actiunea radicalilor liberi asupra lor - factori ai coagularii  - factori ai complementului - stim rec H1 de pe neutrofile → stim chemokinezia, citotoxicitatea oxigen-dependenta, productia de IL, expresia membranara de receptori pt factori chemotactici - stim rec H2 de pe eozinofile → stim citotoxiciatea oxigen-dependenta, expresia rec mb pt captare (pt C3b → CR3, CR4, pt IgG → FcγR) - antiinflamatorii (antiflogistice) - se realizeaza la conc f ↑ de histamina → stim rec H2 de pe bazofile (mai putin sensibili) → ↓ degranularea bazofilelor  - H2 → histamina inhiba limfocitele NK → nu mai elibereaza mediatori proinflamatori (citokine) - stim rec H2 de pe limfocitele Ts → ↓ intensitatea RI   C. Sistemul activarii de contact  → factori: 1. factorul XI al coagularii 2. factorul XII al coagularii - alcatuit dintr-un singur lant polipeptidic cu o bucla inspre capatul –COOH in care se afla o legatura disulfidica - inspre capatul –NH2: His-Lis-Gly → puternic electropozitiv → secventa de legare prin care factorul XII se ataseaza usor de suprafata electronegativa a peretelui vascular lezat → prin atasare factorul sufera niste modificari conformationale → se activeaza slab  - factori care activeaza mai puternic factorul XII: - kalikreina → scindeaza factorul XII in int buclei → un factor mult mai activ = factorul XIIα - componenta C19 a complementului + plasmina → scindare in afara buclei → factorul activa XIIβ  3. kininogenul cu GM mare (HMK sau HMWK) = precursor al unei kinine - format dintr-un singur lant polipeptidic sub forma de sac - in zona capetelor este travesat de 2-3 legaturi disulfidice - in portiunea centrala → secventa aminoacidica similara cu a factorului XII → se ataseaza de factorul XII si sufera o modificare conformationala si isi dezveleste 2 situsuri de legare: - pt kalikreina - pt factorul XI → prin aceasta atasare sufera modificari si incepe sa devina activ - leziune endoteliala → la locul leziunii se ataseaza factorul XII + HWMK → factorul XII se activeaza slab si activeaza PK in kalikreina → actioneaza pe factorul XII → XIIα mult mai activ → initiaza procesul de coagulare local → activeaza mai puternic factorul XI prins de HWMK → se activeaza intreaga cascada a coagularii → se genereaza trombina → transforma fibrinogenul in fibrina → in focar se formeaza o retea de fibrina si in ochiurile ei se depun neutrofile, macrofage, limfocite → bariera fibrino-imuno-leucocitara → limiteaza raspandirea inflamatiei si activitatea biologica a celulelor din retea care intervin in asanarea focarului - trombina → efecte chemotactice, stimuleaza expresia selectinei P pe suprafata cel endoteliale → semnalizeaza leucocitele sanguine ca s-a initiat un focar inflamator - odata cu leziunile endoteliale se activeaza in zona si procesul de aderare si agregare a trombocitelor → pe agregatele de trombocite se depune fibrina → microtrombi fibrinoplachetari → opresc o eventuala sangerare 

Page 12: Fiziopatologie spital 9

4. prekalicreina (PK) → kalikreina → activeaza kininele - factorul XIIα activeaza si mai puternic prekalikreina → PK transforma o serie de kininogeni plasmatici in kinine active  * ex: bradikininogen → bradikinina  - efectele kininelor in inflamatie: - participa la vasodilatatie locala, ↑ permeabilitatea capilara - stimularea terminatiilor nervoase locale pt durere → efect dolorigen → dolor - stimuleaza formarea de C5a in cadrul activarii sistemului complement - factorul XIIα stim componenta C19 al complementului 

Mediatori de lina 2   Autacoizi (autoamplification cell eicosanoids) Amplifica o serie de efecte proinflamatoarea Derivati din acidul eicosatetraenoic   Factorul de activare plachetara 

o Lipidic - origine fosfolipidica submembranara o Produs de macrofagele activate si de celulele enoteliate stimulate sub actiunea IL-1 si 

TNF o Intervine in activarea metabolica a plachetelor aderate la locul leziunilor vasculare 

(favorizeaza hemostaza primara) o Alte proprietati proinlfam 

Puternic agent hiperpermeabilizant  De 100 ori mai puternic decat histamina 

Stimuleaza toate cele 3 functii ale celulelor fagocitare  Leucotirenele si prostaglandinele 

o Derivati propriuzisi ai acidului eicosatetraenoic (arahidonic) o In multe situatii metabolismul acestora este pluricelular sau intercelular 

Un produs sintetizat pe calea de sinteza intr-un anumit tip de celula poate fi preluat de un alt tip de celula si sinteza continuata catre un alt tip de produs care nu ar fi putut fi sintetizat de niciunul din cele doua celule luate singure 

Metabolism o Activare PLA2 (fosfolipaza A2) 

In urma cresterii conc de Ca din citoplasma celulelor proinflamatorii o PLA2 extrage acidul arahidonic din fosfolipidele membranare o De al acidul arahidonic sinteza pornese pe ambele cai 

Calea prostaglandinelor  Enzima - ciclooxigenaza  =>PGG2, PGH2  Apoi calea este divergenta formandu-se una dintre 

PGD2  PGF2alfa  PGA2 (efecte vasodilatatorii si chemotactice)  PGE2(efecte vasodilatatorii si chemotactice) 

Page 13: Fiziopatologie spital 9

In cel endoteliale(stim de IL-1 si TNF) sub actiunea prostaciclin sintetazei ia nastere PGI2(prostaciclina) - puternic vasodilatator local si anti agregant plachetar 

In trombocitele agregate si sintetizeaza sub actiunea tromboxan sintetazei TXA2 - slabe actiuni vasoconstrict si este proagregant plachetar 

Leucotriene  Enzima: lipooxigenaza  Hidroxiperoxieicosatetraenoic 

=>LTA4  =>LTB4 (macrofage, leucocite) - puternic agent 

chemotactic pt neutrofile, monocite si euozinofile  => LTC4  

=> LTD4  LTC4 si LTD4 formeaza in combinatie 

SRSA() - agent de degranulare a mastocitelor si bazofilelor locale cu elibetrarea histaminei 

De la HPETE -> 5HETE -> 5,12-HETE si 12,20-HETE 

Mediatori de linia 3  Citokinele 

o Factori de natura proteica sintetizate in special de leucocite si macrofage care indeplinesc functia de agenti de comunicare intercelulara 

o IL-1  Sintetizata mai ales in macrofage, limfocite  Indeplineste mai multe efecte 

Are local efect vasodilatator - stimuleaza sinteza de prostaciclina PGI2  Mareste expresia receptorilor de adeziune intercelulara  Scade expresia pe suprafata celulelor endoteliale a trombomodulinei 

(receptor endotelial pt trombina - trombina devine inactivabila de catre antitrombina 3 circulanta) => procoagulant 

Stimuleaza sinteza, in celula endoteliala, a factorului von Willebrandt - factor de natura proteica prin care se realizeaza aderare trombocitelor; el avand receptori proprii atata pe membrana trombocitelor cat si pe colagen => stimuleaza si hemostaza secundara 

Stimuleaza sinteza, in cel endotel, a PAF  Stimuleaza si activeaza fibroblastii din periferia focarului lezional 

favorizand cicatrizarea  In cantitate mare ajunge la centrul hipotalamic al termoreglarii si este 

responsabila de declansarea starii febrile o TNF 

Citokina produsa in majoritatea tipurilor de leucocite  Creste expresia receptorilor de adeziune intercelulara  Stimuleaza si activeaza fibroblastii favorizand cicatrizarea  Foarte puternic agent care amplifica citotoxicitatea oxigen-dependenta 

o IL-8  Produsa mai ales de celulele endoteliale stimulate cu IL-1 si TNF  Puternic agent chemotactic 

Page 14: Fiziopatologie spital 9

Contribuie la creste expresia receptorilor de adeziune o IL-6 

Produsa mai ales de fibroblastii activati in focar, limfocite activate, cel endoteliale stimulate 

Rol de a activa la nivelul ficatului sinteza unor proteine reactive de faza acuta - prot cu rol antiinflamator pe care ficatul le exporta si vor ajunfe in focarul inflamator unde isi vor exercita proprietatile protective antiinflamatorii  Alfa1 - Antitripsina   Alfa 2 macroglobulina  

Se cupleaza cu detritusuri de mici dimensiuni => complexe care preluate in circulatie pot fi usor captate si degradare de catre celulele sistemului reticulohistiocitar 

Prot C reactiva  Se cupleaza cu detritusuri de mici dimensiuni => complexe care 

preluate in circulatie pot fi usor captate si degradare de catre celulele sistemului reticulohistiocitar 

Protein-enzime sau vitamine care exercita in focar rolul de factori antioxidanti 

Stimuleaza axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian => creste conc de cortizol - stabilizeaza membranele lizozomale, impiedica degranularea mastocitelor si bazofilelor 

Etapa de reparatie tisulara  Indiferent de tipul de tesut unde au fost prezente leziunile inflamatorii ea include 3 faze 

comune o Fibroplazia o Angiogeneza o Faza de remodelare cicatriceala 

Fibroplazia o Procesul prin care se intelege refacerea matricei extracelulare lezate, asigurat de catre 

fibroblasti o Si in conditii fiziologice, fibroblasii intervin in permanenta reinnoire a matricei 

extracelulare degradata prin imbatranire fiziologica fiind responsabili de sinteza componentei fibrilare si amorfe 

o In cazul leziunii fibroblastii au rol asemanator, insa cu intensitate mult mai mare si cu caracter local 

o 3 subetape  Activarea metabolica a fibroblastilor din periferia focaruli si migrarea 

acestora cartre centrul focarului lezional  Activarea - sub actiunea unor factori nespecifici (fragmente mici de 

fibrile distruse) dar mai ales sub actiunea unor factori specifici(in special factorilor de crestere celulara)  FGF - factor de crestere fibroblastica  TGF - transforming  PDGF - platlet derived  IL-1 si TNF 

Page 15: Fiziopatologie spital 9

Odata activati se declanseaza capacitatea de chemokinezie. Pseudopodele se fixeaza prin receptorul VLA4 pe secventel de 3-4 aa din structura colagenuliu matricei extracelulare 

La un moment dat fibroblastii se opresc din migrare pt ca pseudopodele, prin receptorii VLA4 nu mai gasesc suport pt fixare 

Dar fiind in continuare stimulat de factorii mai sus metionati se transforma in celula secretorie si se inconjuara de o "matrice de migrare" - rudiment de colagen  

Fibroblastul isi paveaza propriul drum pana in centrul focarului inflamator 

Proliferare fibroblastilor ajunsi pana in centrul focarului care se datoreaza stimularii acestora in special de catre TGF 

Sinteza unui nou tesut conjunctiv tata in ceea ce priveste comp fibrilara cat si amorfa  Depunere se face acum centrifug (centrul focarului ->periferie)  Tesutul se numeste "de granulatie" si este imatur - fibrile groase, laxe cu 

densitate mica si nu contine niciun vas de neoformatie. Daca leziunile sunt foarte profunde, fibroblastii sa depuna in compensatie o cantitae mai mare de teseut conjunctiv si apre  

Exista si un mecanism de autoreglare. Fibroblastul activat elivbereaza si colagenaze care au rolul de a  

Colagenazele au rolul de a inhiba TGF  Depunerea si formarea acestor no fibrile este posibila deoarece din 

focar, intr timp au fost inactvate o serie de proteaze lizozolae  Angiogeneza 

o Reprezinta refacerea structurilor vasculare lezionate, mai eact formarea unor noi capilare - vase de neoformatie 

o Punctul de plecare in angiogeneza este reprezentat de celulele endoteliale ramase intacte de la periferia focarului lezional care sunt activae de o serie de factori (IL-1, TNF, ECGF, VEGF, TGF, PDGF) 

o Apar doua fenomene  Cel endotel incep sa produca o procolagenaza endoteliala 

Aceasta va fi activata, transformata intr-o colagenaza endoteliala de catre plasmina generata local 

Are rolul de al liza din loc in loc membrana bazala a capilarelor ramase intacte de la periferie si deci are rolul de a deschide calea cel activate catre centrul focarului 

Dezvoltarea unei capacitati de migrare a cel endoteliale o Se ajunge la migrarea din periferia focarului din periferie catre centru a unor cordoane 

de cel endoteliale care ulterior prin apoptoza celulelor endoteliale din centrul acestor cordaone se transforma in structuri tubulare 

o Din acest moment acel testu de grnaulati imatur devine matur  Remodelare tisulara/ cicatriceala 

o Asigura treptat inchiderea zonei cicatriceale si transformarea aspectului zonei cicatriceale cat mai aproape de cel de dinaintea leziunii 

Page 16: Fiziopatologie spital 9

o Pe masura ce fibroblastii au sintetizat noul tesut conjunctiv, ei devin din ce in ce mai subtiri si mia efilati, paratul Golgi si RE diminua mult si in schimb creste mult cantitatea de actina si miozina => se transforma in miofibroblasti 

o Prin contractia miofibroblastilor, acele fibrile ale noii matrici extracelulare care initial erau laxe si cu densitate mica (raspandite) se aduna, se concentreaza (densitatea creste) si astfel, consitenta zonei vindecate, creste si se apropie de consitstenta normala 

o Tot prin contractia lor zona cicatriceala se inchide treptat  Aceste 3 etape sunt comune indiferent de tipul de tesut unde are loc vindcarea  Particularitati 

o Epiteliu  Celulele epiteliale prolifereaza si refac stratul epitelial 

o Tes hepatic  Hepatocitele intacte de la periferia focarului prolifereaza si vor reface treptata 

masa hepatocitara distrusa

Hemostaza si tulburari ale hemostazei 

Hemostaza spontana este un mecanism de aparare locala declansat de o leziune a peretelui vascular si care are ca scop oprirea sangerarilor la nivelul vaselor de calibru mic si mijlociu prin formarea unui dop fibrinoplachetar 

Sangerarile produse pe vase mari nu pot fi oprite prin hemostaza fiziologica (spontana)  Fibrionoliza fiziologica este procesul de liza treptata a cheagului de fibrina produs in urma 

activarii prealabile a hemostazei, care trebuie sa fie completa doar atunci cand leziunea de perete vascular este vindecata 

Hemostaza primara (timpul vasculoplachetar)  Reprezinta procesul care in conditiile unei leziuni vasculare creaza premisele pentru constituirea 

unui dop strict plachetar  Acest dop strict plachetar nu este insa o solutie definitiva si eficienta pt ca este slab ancorat la 

peretele vascular  Include mai multe etape 

o Modificari hemodinamice locale  Reprezentate de aparitia unei vasoconstrictii reflexe a vasului lezat realizata 

printr-un reflex local de axon declansat de iritarea filetelor nervoase perivasculare prin factorul mecanic care a produs si leziunea vasculara 

Din aceste filete nervoase se descarca noradrenalina care este vasocosnstrictoarea 

Vasoconstrictia se mentine si datorita eliberarii de mediatori cu proprietati vasoconstrictorii(tromboxan A2, serotonina) din trombocitele activate si agregate 

Fluxul sangvin in vasul lezat scade astfel considerabil  Aceasta scadere importanta de flux sanvin favorizeaza buna desfasurare a 

celorlalte etape a hemostazei primare dar si a celei secundare  Acest raspuns este posibil in conditiile in care vasul este normal (sa nu existe 

vasculopatie) o Aderarea de trombocite la locul leziunii vasculare 

Proces pasiv 

Page 17: Fiziopatologie spital 9

Se realizeaza prin intermediul unor punti proteice intre membrana trombocitelor si colagenul din peretele vascular expus ca urmare a leziunii de endoteliu, reprezentate de Factorul von Willenbrandt 

Factorul von Willenbrandt  Proteina sinteizata de hepatocite si celule endoteliale  In circulatie formeaza un complex cu factorul VIII al coagularii  Poate fi prezent si in trombocite  Lant polipeptidic cu mare afinitate pt anumite structuri receptore 

prezente in colagenul vascular. Acestea sunt bogate in hidroxilizina si hidroxiprolina  Cu unul din capetele sale se ataseaza la nivelul structurilor receptoare 

respective  Sufera o schimbare conformationala si devine capabil sa se lege cu 

celalalt capat de receptori de pe suprafata trombocitelor (GP Ib)  GP Ib 

Alcatuita din lant alfa mai lung si lant beta mai scurt care are rolul de a ancora lantul alfa in membrana trombocitara 

Lantul alfa contine situsul receptor  Fixarea FvW determina modificari conformationale ale GP Ib 

astfel ca se transmit semnale importante in activarea trombocitului  GP IX 

Legata de lantul beta al GP Ib  Primeste astfel semnale de la GP Ib in urma carora GP IX devine 

capabil sa lege factorul XI al coagularii  Glicocalicina 

GP Ib + GP IX  

o Agregarea trombocitelor aderate  Este un proces activ care necesita activarea metabolica a trombocitului si care 

reprezinta procesul de stabilire a unor contacte multiple si punctiforme intre trombocitele aderate 

Aceste contacte multiple se realizeaza prin pseudopodele emise de trombocitele activate si prin formarea unor punti de fibrinogen intre pseudopodele emise de trombocite 

Activarea se face prin doua sisteme enzimatice  PLA2 

Desprinde acid arahidonic de la care, in prezenta COX si a tromboxan-sintetazei se genereaza TXA2. Acest TXA2 nou sintetizat are prorpietatea de a mobiliza Ca din REN. In trombocit exista si depozite de TXA2 preformat stocat in granulele beta care va fi eliberat in momentul activarii complete al trombocitului 

PLC  Cascada fosfatidilinozitolilor => IP3 si DAG  IP3 elibereaza Ca din REN  DAG activeaza PKC  

Consecintele acestor activari enzimatice  Ca crescut in citoplasma va activa o proteina contractila numita 

trombostenina - component de baza al citoscheletului trombocitar. Contractia trombosteninei va duce la contractia corpului central al trombocitului ramanand in 

Page 18: Fiziopatologie spital 9

periferie mici prelungiri - pseudopode. Contractia citoscheletului provaoca reactia de eliberare (eliberarea unor mediatori) 

PKC, prin fosforilare activeaza receptorii membranari trombocitari implicati in aderare (GP IIb/IIIa). GP IIb/IIIa activat este capabil sa fixeze molecule de fibrinogen. => punti de fibrinogen intre pseudopode 

La sfarsit apare un dop plachetar  

o Metamorfoza vascoasa  Indusa de trombina  Primele cantitati de trombina se produc pe calea extrinseca a coagularii 

Trombina se poate lega de GP V  Legarea determina deschiderea unor canale lente de sodiu -> creste 

pres osmotica -> apa patrunde in celula -> dispar golurile dintre celule -> dopul devine hemostatic 

trombina desprinde un fragment terminal din lanturile α, β (fibrinopeptidele A si B) → pot polimeriza cu lanturile α si β ale moleculelor vecine → trombina transforma puntile de fibrinogen intr-o retea de fibrina 

Fibrina constituita in urma procesului de coagulare va intari structura agregatului plachetar si il va lega mai puternic la peretele vascular 

daca nu ar exista hemostaza secundara → se reia circulatia dupa disparitia efectului vasoconstrictor si ar reapare sangerarea. 

Patologia timpului vascular - alterarea hemostazei primare o Manifestari clinice 

Sindroame hemoragice manifestate prin  Eruptii  Petesii  Epistaxis  Gingivoragii  Sangerari genitale 

In forme mai usoare  Sangerari prelungite fata de un om normal (in urma unui traumatism) 

In forme mai grave  Sangerarile apar spontan 

 o Pot fi 

Vasculopatii  Dobandite

Purpura anafilactica/ reumatoida (Purpura Henoch-Schonlein)  Apare mai frecvent la copii si tineri dupa o infectie 

streptococica mai severa (amigdalite severe sau reumatism articular acut)  Clinic 

Febra  Sindrom purpuric  Dureri articulare  Dureri abdominale  Insuficienta renala acuta (forme grave) 

Fiziopatologie 

Page 19: Fiziopatologie spital 9

Mecanism imunologic reprezentat de formarea in exces in circulatie de complexe imune circulante de tip antigen-anticorp (antigene streptococice - anticorpi antistreptococici) 

Daca aceste complexe se formeaza in conditiile unui exces de antigene, au dimensiuni mici si pot extravaza in anumite zone capilare preferentiale  La nivelul unor capilare cu presiune 

mare -> caplilare glomerulare  La nivelul unor capilare adaptate pt 

filtrare -> capilare glomerulare si sinoviale  Retele capilare cu multe bifurcatii 

(regim de flux turbulent care poate forta jonctiunile interendoteliale) -> caplilare tegument sau perete intestinal 

Extravazarea complexelor imune in aceste zone este urmata de activarea complementului pe calea clasica => factori proinflamatori (anafilatoxinele C3a si C5a stimuleaza mastocitele perivasculare sa se degranuleze -> creste si mai mult permeabilitatea capilara) 

In formele severe ale leziunilor capilarelor glomerulare duc la o hiperactivare a hemostazei care determina impermeabilizarea vaselor => insuf renala 

Scorbut (avitaminoza C)  Alterarea structurii colagenului  Vasele devin friabile 

Purpura simplex   Poate sa apara la unele femei in conditiile unui exces de 

estrogeni  Purpura mecanica 

Purpura care apare la nivelul membrelor inferioare in conditiile unui ortostatism prelungit la persoane care au din nastere o oarecare fragilitate vasculara 

Purpura senila  Apare la persoane in varsta in conditiile modificarilor 

degenerative generale  Purpura hormonala 

Poate sa apara la persoanele cu exces cronic de hormoni triroidieni sau glucocorticoizi  

Excesul acestor hormoni scade sinteza proteica generala -> scade sinteza de colagen 

Purpura hiperglobulinemica  Seamana cu purpura anafilactica dar nu prezinta origine 

infectioasa   Boala autoimuna  Antigenele sunt propriile imunoglobuline  Anticorpii = autoanticorpi antiimunoglobuline 

  Ereditare

Sindroamele Ehlers - Danlos 

Page 20: Fiziopatologie spital 9

Alterari (cantitative si calitative) importante in ceea ce priveste sinteza colagenului 

Transmitere autozomal dominanta  Caracteristici 

Hipermotilitate articulara datorata unei hiperlaxitati ligamentare 

Hiperelasticitate tegumentara cu fomarea unor pliuri ale pielii foarte mari la tractiunea tegumentului 

Sindromul hemoragic  Exemple 

Tipul 4 de sdr ED exista o alterare grava in sinteza colagenului III care intra in structura peretelui aortic si intestinal. Apar zone de slaba rezistenta => anevrisme ale peretelui aortic care se pot rupe si provoaca hemoragii fatate.  

Tipul 6 sdr ED se caracterizeaza prin deficitul genetic de lizilhidroxilaza in lipsa careia nu se sintetizeaza hidroxilizina care este un component de baza a colagenului implicat in aderarea plachetara 

Telangiectazie ereditarea hemoragica (boala Rendu - Osler)  Autozomal dominant  Defect de embriogeneza a vaselor de calibru mic, dar in 

special al venulelor  Din loc in loc aceste vase mici au perete format doar din 

endoteliu => apar microanevrisme care se pot rupe la cel mai mic efort (chiar si la efortul de tuse) 

Trombopatii  Def: reprezinta alterari functionale ale plachetelor, numarul de 

trombocite fiind insa normal  Genereaza aceleasi manifestari hemoragice ca la vasculopatii  Exista doua categorii principale: ereditare si dobandite  Trombopatii genetice

Distrofia ereditara hemoragica - sdr. Bernard-Soulier  Afectiune transmisa autozomal recesiv  Anomalii ale trombocitelor 

Scadere a numarului de receptori pt FvW (GP Ib) -> perturbarea functiei de aderare 

Scadere a GP IX (receptorii pt factorul XI al coagularii) 

Deficit numeric de GP V (receptori pt trombina) -> afectarea metamorfozei vascoase 

=> defucut de complex GP Ib/IX/V  Deficit genetic de trombostenina -> perturbarea 

agregarii  Pseudoboala von Wilebrandt 

Schimbare a secventei normale de legare a FvW in conditiile in care trombocitele, din considerente genetice, prezinta un numar exagerat de mare de receptori membranari pt FvW 

Page 21: Fiziopatologie spital 9

Trombocitele pot lega FvW chiar si in absenta unei leziuni vasculare. FvW se leaga mai intai la trombocit, isi schimba conformatia si nu se mai poate lega la colagenul din focarul lezional 

Trombopatia Glanzman  Transmisa recesiv  Afectarea functiei de agregare  Anomalii ale trombocitelor 

Deficit major de GP IIb/IIIa  Glicoliza trombocitara este mult incetinita 

datorita unui deficit genetic privind 2 enzime ale glicolizei trombocitare: deficit de piruvatkinaza si gliceraldehid - 3 -fosfat - dehidrogenaza => scade cant de ATP care va afecta toate procesele energodependente inclusiv contractia citoscheletului 

Deficit de trombostenina  Deficit genetic de eliberare a mediatorilor din granulele 

trombocitelor  Exista granule alfa/ clare care contin 

Factor plachetar 3 indispensabil in calea comuna a coagularii 

Factorul 4 cu functie antitrombinica  Receptori de agregare  FvW  Fibrinogen 

Exista granule beta/ dense care contin  Calciu  ADP  Tromboxan A2  Serotonina  Adrenalina 

Are doua variante  Absenta congenitala a diferitelor granule 

In cazul absentei granulelor alfa va fi afectata atat hemostaza primara cat si cea secundara  Datorita scaderii disponibilului 

de FvW, GP IIb/IIIa va fi perturbata atat aderarea cat si agregarea plachetara 

Deficitul de factor 3 va afecta hemostaza secundara 

Absenta granulelor beta afecteaza sever procesul de agregare  Trombocitele nu dispun de 

calciu necesar contractiei citoscheletului Nu dispun de amplificatorii necesari reactiilor  

In lipsa serotoninei si tromboxanului A2 nu poate fi mentinuta vasoconstrictia 

Granule prezente dar deficite genetice privind sinteza unor componente stocate in aceste granule 

Trombopatii dobandite

Page 22: Fiziopatologie spital 9

Apar in urmatoarele situatii  Insuficienta renala cronica 

Prin alterarea functiei de filtrare glomerulara si secretie tubulara, se acumuleaza in sange diferiti compusi toxici rezultati din activitatea metabolica printre care cel mai toxic este acidul guanidilsuccinic care perturba profund metabolismul trombocitar si astfel toate functiile trombocitare 

Trombocitemiile  Cresteri excesiv de mari ale numarului de trombocite, in 

general peste 1milion de trombocite/mm^3 de sange datorate unei proliferari maligne ale seriei medulare trombocitare 

A nu se confunda cu trombocitoza (crestere medie reactiva - nu prin proliferare maligna - ex: dupa hemoragii) 

Apar sindroame hemoragice  Trombocitemie esentiala - proliferare doar a 

trombocitelor  Asociere cu proliferare granulocitara -> trombocitemie 

cu leucemie  Asociere cu proliferarea seriei rosii -> trombocitemie cu 

policitemie vera  Boli autoimune 

Autoanticorpi blocanti ai diferitelor tipuri de receptori trombocitari 

Alcoolismul cronic  Efectul toxic al conc crescute de alcool asupra 

metabolismului trombocitar  Trombopatia medicamentoasa 

Efect deprimant a aspirinei pe trombocite (inhiba COX => scade TXA2 util pt eliberarea de Ca din granulele dense cat si pt mentinerea vasoconstrictiei) 

Trombocitopenii  Scaderi ale numarului de trombocite in sangele periferic, functiile 

trombocitare fiind insa normale  Nu orice trombocitopenii sunt insotite de sdr hemoragic ci doar cele cu 

mai putin de 75mii trombocite/mm^3 de sange  Impartite in  

Trombocitopenii centrale Scaderea productiei medulare de trombocite  Pot fi 

Ereditare  Boala Fanconi 

Foarte grava  Defect major al celulei stem 

pluripotente la nivel medular cu alterarea severa a capacitatii de proliferare si maturare pe toate cele 3 linii medulare 

=> pancitopenie severa  Malformatii congenitale 

Cardiace 

Page 23: Fiziopatologie spital 9

Renale  Scheletice  

Perioada de viata extrem de scurta (hemoragii, infectii) 

Dobandite  Diferiti compusi toxici cu impact 

medular  Intoxicatie cu benzen 

Alterari ale ADN-ului precursorilor medulari  Alterari ale membranelor  => pancitopenie 

Intoxicatia alcoolica  Scade capacitatea de maturare a precursorilor in particular a 

celor de pe lina trombocitara  Fenilbutazona (pancitopenie)  Fluoramfenicol (pancitopenie)  Diuretice tiazidice 

(panciopenie)  Radiatii ionizante 

Alterari ale precursorilor medulari => pancitopenie 

Citostatice pe termen lung in doze mari  Scaderea sintezelor de ADN si 

afecteaza sever capacitatea de proliferare a precursorilor medulari pe toate dele 3 linii 

Inlocuirea/ dislocarea tesutului medular hematogen cu alte tesuturi  Invazia leucemica  Invazia metastatica  Inlocuire cu tesut fibros -> 

metaplazia mieloida cu mieloscleroza  Invazia tuberculoasa  Tezaurismoze 

Trombocitopenii periferice Produse prin mecanism imunologic sau sechestrare de 

trombocite sau consum exagerat de trombocite  Prin mecanism imunologic 

Purpura trombocitopenica autoimuna  Afectiune caracterizata prin existenta 

unor autoanticorpi antitrombocitari  Are 2 forme de manifestare 

Forma acuta destul de frecventa  Poate sa apara in perioada de convalescenta de dupa o serie de 

infectii virale  Anticorpii antivirali pordusi pot reactiona incrucisat cu 

trombocitele din cauza unui mimetism molecular (asemanare moleculara structurala foarte mare intre diferite antigene virale 

Page 24: Fiziopatologie spital 9

de suprafata si anumite componente de suprafata a membranei trombocitare) 

Se activeaza complementul si apare la nivleul membranelor trombocitare complexul de atac al membranei => trombocitoliza intravasculara 

Alte trombocite pot fi captate de macrofagele splenice care au receptori Fcγ-R => trombocitoliza intrasplenica 

Forma cronica mai putin frecventa  Are doua subvariante 

Trombocitele sufera modificari structurale membranare astfel ca nu vor mai putea fi recunoscute ca self 

In cazul unor boli autoimune apar anticorpi fata de trombocite datorita pierderii tolerantei organismului fata de trombocite 

Medicamentos  Chinidina -> antiaritmic  Chinina -> antimalaric  Mecanism 

Medicamentul se comporta ca o haptena care se poate cupla cu o structura proteica din membrana trombocitului => un complex la nivel membranar care devine imunogen 

Antcorpii se ataseaza de structura imunogene de pe membrana trombocitului, se activeaza complementul 

Alteori medicamentul se poate combina cu o proteina plasmatica => structura imunogena + anticorpi => apar apoi complexe imune circulante care pot fi captate si de trombocite pe receptori FcγR=> activarea complementuli la suprafata trobocitelor 

Trombocitopenia prin izoimunizare posttransfuzionala sau fetomaterna  Peste 95% din populatie detine 

antigenul plachetar A1  Daca o persoana ce nu detine acest 

antigen sufera o transfuzie de la un donator ale carui trombocite au acest antigen, in organismul primitorului se vor forma anticorpi anti AgPlA1 

La o a doua transfuzie in aceleasi conditii se va produce trombocitoliza trombocitelor donator dar, intr-o oarecare masura, si a propriilor trombocite; din trombocitoliza plachetelor donatro se elibereaza in sange AgPlA1 + anticorpi => complexe imune ce pot fi captate de trombocitele proprii  

Sechestrare crescuta de trobocite intrasplenic  Hipertensiune portala 

Page 25: Fiziopatologie spital 9

Reprezinta o crestere a presiunii hidrostatice in teritoriul venei porte inclusiv la nivelul venelor splenice si a ramificatiilor acestora 

Cea mai frecventa cauza este ciroza hepatica (care are multe etiologii)  Se caracterizeaza printr-un 

proces intens de fibroza interstitiala  Venele splenice se dilata mult, se 

contorsioneaza, viteza de circulatie a sangelui scade pana la staza venoasa intrasplenica, splina creste in dimensiuni si datorita acestei staze apare o sechestrare intrasplenica a elementelor figurate sangvine => inceput de pancitopenie (care se agraveaza treptat) => hipersplenism 

O serie de boli cu impact splenic care dezorganizeaza arhitectura tesutului splenic si stanjenesc cirulatia intrasplenica  Staza, splenomegalie, hipersplenism  Boli splenice infiltrative  Boli maligne ale sistemuli limfatic  Tezaurismoze splenice  Hiperplazie accentuata reactiva a 

tesutului limfoid splenic  Consum exagerat de trombocite in sangele periferic -> 

CID (coagulare intravasculara diseminata)  

Hemostaza secundara (timpul plasmatic/ coagularea)  Modelul acceptat actual al coagularii este asa numitul "model celular" conform caruia in 

procesul de coagulare intervin doua tipuri principale de celule pe suprafata carora are loc activarea majoritatii factorilor de coagulare: trombocite si celule purtatoare de factori tisulari (macrofage si fibroblasti). Chiar si in conditii normale, fara leziune, exista o activare bazala a coagulari care este insa partiala si nu ajunge niciodata pana la final (fibrina) o In absenta lezarii endoteliului, o serie de factori plasmatici ai coagularii cu greutate 

moleculara mica (7, 9 si 10) pot sa strabata peretii capilari ajungand perivascular, unde, in prezenta acelor celule purtatoare de factor tisular. Factorul VII se leaga de factorul tisular devenind activ => un complex care leaga si activeaza factorul IX si X. Deci, in permanenta, extravascular se produc cant mici de factori IXa si Xa care ajung in sange. Coagularea nu ajunge la final pt ca multe celule importante raman sechestrate extravascular. 

o In caz de leziune vasculara procesul de coagulare parcurge 3 faze  Faza de initiere 

Are loc extravascular si corespunde cu ceea ce se numea calea extrinseca 

Duce la generarea primelor cantitati de trombina in spatiul extravascular 

Faza de amplificare  Procesele de activare se comuta in spatiul intravascular  Consta in activarea completa a trombocitelor si a marii majoritati a 

factorilor de coagulare atasati pe diferitii lor receptori trombocitari  

Page 26: Fiziopatologie spital 9

Pregateste terenul pentru o productie mare de trombina  Faza de propagare 

Are loc o expolzie de trombina la locul leiunii care va transforam puntile de fibrinogen dintre pseudopodele agregatului trombocitar intr-o retea de fibrina care intareste dopul si in ancoreaza mai puternic la colagenul vascular expus in focarul lezional 

o Initierea o In caz de leziune, extravascular ajung cantitati mai mari de factori VII, IX, X, II. Celulele 

purtatoare de factor tisular(tromboplastina) sintetizeaza si expun si factor V. o Factorul tisular leaga si activeaza factorul VII => complex factor tisular - factor VIIa care 

activeaza factorul IX si X la IXa si Xa. O mare parte de Xa se leaga de factorul V de pe suprafata celulelor purtatoare si il activeaza => un complex numit protrombinaza tisulara. O alta cantitate de factor Xa este rapid inactivata de inhibitorul caii factorului tisular (TFPI) astfel ca in spatiul extravascular nu mai exista factor Xa liber (mecanism de protectie care limiteaza coagularea). Factorul IXa poate ajunge din nou in spatiul intravascular. Protrombinaza tisulara (VaXa) leaga factorul II (protrombina) in spatiul extravascular pe care il acvtiveaza la trombina. 

o Amplificarea o In acelasi timp la locul leziunii se activeaza trombocitele. Factorul VIII este legat de FvW. 

Are loc activarea si agregarea trombocitelor iar la locul leziunii vasculare se ataseaza sistemul activarii de contact: XII care se activeaza partial prin atasare si HMWK (kininongen cu greutate moleculare mare) care odata atasat expune situsuri ce leaga prekalicreina si factorul XI care devin astfel activabile. XII activat partial activieaza prekalikreina care activeaza complet factorul XII la XIIa. XIIa activeaza factorul XI la XIa (poderea este insa mica) 

o Trombina extravasculara se fixeaza pe receptorii ei trombocitari activand hemostaza vascoasa. Trombocitele activate exprima la suprafata lor factor plachetar III (fosfolipid), factor V, GP IX activat (leaga factor XI). Trombina activeaza factorul V de pe trombocit, factorul XI legat la trombocit si pe cel legat de kininogen. Trombina desprinde factorul VIII de FvW si il activeaza => factor VIIIa liber. 

o Faza de propagare o Factorul XIa devine capabil sa lege IX => factoru IXa. IXa se leaga de si formeaza un 

complex cu VIIIa, complex numit tenaza. Tenaza este capabila sa activeze factorul X. Factorul Xa de catre tenaza, are afinitate mare pt fatorul V de pe trombocit si se genereaza la suprafata trombocitului un complex trimolecular factor III, Va si Xa numit protrombinaza adevarata care actionannd pe factorul II genereaza mari cantitati de trombina care va actionea pe puntile de fibrinogen (factor I) dintre trombocite generand reteaua de fibrina 

Patologia hemostazei secundare - coagulopatii o Dpdv clinic, elementul caracteristic este "hemoragia in doi timpi". Initial exista o 

agresiune care produce o hemoragie. Daca heostaza este normala, hemoragia se opreste. Daca exista coagulopatie si nu se formeaza cheagul, dopul de trombina va fi dizlocat odata cu incetarea vasoconstrictiei si apare un al doilea timp al hemoragiei 

o Coagulopatii prin deficite izolate - mostenite  Hemofilii 

Deficite izolate ale unuia sau altuia dintre factorii caii numita anterior "intrinseca" 

Hemofilia A Deficit ereditar de factor VIII 

Page 27: Fiziopatologie spital 9

Cea mai frecventa hemofilie  Transmisa prin cromozomul X - boala se transmite prin femei 

dar se manifesta la barbati  In functie de concentratia plasmatica a factorului VIII exista mai 

mutle forme clinice  Forma severa 

Conc plasmatica de factor VIII < 1% din normal  Sangerari spontane si severe 

Prelungite si abundente ale plagii ombilicale 

Subcutanate  Hematoame musculare  Sangerari submucoase  Sangerari intraarticulare (la cazaturi) 

Repetarea acestora poate conduce la organizarea fibraosa intraarticulara cu anchiloza si invaliditate 

Forma medie  Conc plasmatica de factor VIII intre 1-5% din 

normal  Manifestari intermediare 

Forma usoara  Conc pasmatica de factor VIII intre 5-20% din 

normal  Sangerarile spontane nu apar  In cazul unor interventii chirurgicale, extractii 

dentare, leziuni traumatice, sangerarile sunt mai abundente si mai prelungite fata de cazul unei persoane sanatoase 

Conc plasmatica de factor VIII mai mare de 20% nu este insotita de manifestari patologice 

Deficitul de factor VIII poate aparea in boala von Wilebrandt dar nu singur ci asociat cu deficit de FvW. Boala von Wilebrandt este o boala genetica caracterizata prin scaderea cant de FvW in circulatie. FvW este sintetizat in celule endoteliale si hepatocite. Sinteza incepe prin formarea unor monomeri de FvW care ulterior se asambleaza generand FvW matur. Acesti monomeri au insa un rol important in activarea genei factorului VIII. Factorul VIII se ataseaza la FvW si apoi acest complex este eliberat in circulatie. Exista trei tipuri de boala vW:  Tipul 1 

FvW matur sintetizat normal, de el se leaga si factorul VIII insa acest complex nu poate fi transferat in sange. Va fi afectata atat hemostaza primara (afectarea aderarii) cat si cea secundara 

Tipul 2  Are 2 subtipuri 

Tipul 2a  Productie normala de

monomeri de FvW dar care nu se asambleaza sau se asambleaza in cantitate redusa. In general hemostaza secundara nu este insa tulburata semnificativ 

Page 28: Fiziopatologie spital 9

Tipul 2b  Monomerii de FvB se

sintetizeaza normal, ei se asambleaza dar se asambleaza incorect. Hemostaza secundara nu este afetata pt ca FvW modificat poate totusi transporta factorul VIII 

Tipul 3  Deficienta marcata de monomeri FvW 

Hemofilia B Deficit ereditar de factor IX  Mai rara   Transmitere autozomala  Manifestari clinice similare cu hemofilia A 

Hemofilia C Deficit ereditar de factor XI 

Hemofilia Hagemann Deficit ereditar de factor XII care nu are manifestari clinice 

(factorul XI poate fi activat de trombina)  Parahemofilii  

Deficite ereditarea ale unor factori fie de pe calea extrinseca, fie comuna 

Manifestari asemanatoare cu hemofilia  Parahemofilia Alexander Parahemofilia Owren

Defict de factor V  Parahemofilia Stuart-Prower Hipofibrinogenemia congenitala/ afibrinogenemia congenitala

Durata de viata scurta  Sindroame hemoragice extrem de grava 

o Coagulopatii prin deficite asociate - dobandite  Sunt dobandite in cadrul unor conditii patologice 

Hipovitaminoza K  Insuficienta hepatica  Coagularea inravasculara diseminata 

Hipovitaminoza K Vit K se absoarme intestinal impreuna cu lipidele. Are rol in definitivarea 

sintezei hepatice a 4 factori proteici ai coagularii: II, VII, IX si X  Acesti factori au o caracteristica. Intre capatul carboxiteminal o 

secventa poliglutamil  Vit K, dupa absorbtie ajunge direct la ficat unde este in prealabil activata 

de catre epoxidaza  Vit K activa activeaza o carboxilaza hepatica care introduce o grupare 

carboxil in pozitia gama a fiecarui acid glutamic => scvente gama-carboxi-glutamica care pot lega acum ioni de Ca si sa interactioneaza cu alti factori ai coagularii 

Este responsabila de aparitia unor sindroame hemoragice  Se paote produce prin 

Deficit de aport 

Page 29: Fiziopatologie spital 9

La nou nascutul prematur mai ales daca este hranit cu laptele matern (la nastere se administreaza profilactic vit K) 

La adulti, prin suprimarea consumarii vit K sau prin consumarea de medicamente ce distruge flora bacteriana (care sintetizeaza vit K) 

Deficit de absorbite  Malabsorbite  Maldigestie al limpidelor; ex: colestaza, pancreatita 

cronica cu deficit de lipaza.   Tulburarea transportului vit K postabsorbite; ex: insuf hepatica 

cu hipertensiune portala se dezvolta numeroase anastomoze portocave prin care sangele sunteaza ficatul ajungand in circulatia generala unde se diueaza si intr-un tarziu vitK va ajunge la fiacat dar in conc mai mica 

Incapacitatea ficatului de a stoca si activa vit K  Insuficienta hepatica

Scaderea capacitatii de sinteza proteica a ficatului afecteaza si sinteza unor factori proteici ai coagularii atat vitaminoK-independenti cat si dependenti (deficit accentuat de hipovitaminoza K) 

Trombocitopenia datorata sechestrarii de trombocite intrasplenice  Sindrom de hiperfibrinoliza primara 

Excesul de fibrinoliza se datoreaza unui exces de plasmina   Hiperplasminemie se datoreaza faptului ca ficatul insuficient nu 

mai produce alfa2-antiplasmina si pt ca nu mai poate capta si inactiva activatorii tisulari de plasminogen 

Tesuturile, mai ales endoteliul produce in permanenta astfel de activatori anticoagulanti 

Excesul de plasmina lizeaza factor I, VIII, X  Ruptura unor anastomoze portocave foarte dilatate  

Varice esofagiene  Coagulare intravasculara diseminata

Sdr de maxima gravitate, plurietiologic caracterizat prin hiperactivarea procesului de coagulare mai ales in teritorii vaste ale microcirculatiei unde se formeaza adevarate dopuri de fibrina sau fibrinoplachetare care blocand circulatia in aceste vase mai mici genereaza implicit focare multiple de necroza in tesuturi care sunt responsabile de aparitia unei insuficiente multiple de organe 

Are dou variante  CID debuteaza prin hiperambalarea caii de contact 

Apare ori de cate ori se constituie leziuni endoteliale intinse 

Aceste leziuni endoteliale intinse se pot produce in cazul unor septicemii severe prin actiunea directa sau in cazul starilor severe de hipoxie si de acidoza ca in starile de soc sau mai rar pot sa apara vasculite in cazul unor boli infectioase sau autoimune cand exista cantitate mare de complexe imune care duc la leziuni intinse de endoteliu 

Daca nu se intervine rapid, totul sfarseste printr-un grav sindrom hemoragic la baza caruia stau urmatoarele mecanisme  Coagulopatia de consum  Trombocitopenie de consum 

Page 30: Fiziopatologie spital 9

Hiperfibrinoliza secundara (deversare mare de t-PA din endotelii => hiperplasminemie) 

  CID debuteaza prin hiperambalarea caii factorului tisular 

In circulatie se deverseza cantitati mari de factor tisular: ruptura de placenta, embolia cu lichid amniotic, neoplasme 

In circulatie ajung cant mari de factor tisular si factor cinci. Apare tenaza care activeaza X iar Xa impreuna cu Va formeaza o protrombinaza care transforma masiv in circulatie protrombina in trombina iar ptrombina in exces poate transforma fibrinogenul circulant in cheaguri de fibrina 

Aici nu apar leziuni endoteliale (nu participa trombocitele) 

Si in acest caz apare un grav sindrom hemoragic cu doua mecanisme  Coagulopatie de consum  Hiperfibrinoliza secundara (deversare mare de 

t-PA din endotelii - hipoxie in aval de blocaj)  *Completare curs din data de 3 decembrie 2014 

Fiziopatologia diabetului zaharat 

DZ este o boala de metabolism cu evolutie cronica caracterizata prin tulburari ale metabolismului glucidic (hiperglicemie bazala sau scaderea tolerantei la glucoza) la care se asociaza si tulburari ale metabolismului lipidic, protidic, hidroelectrolitic, acidobazic, toate acestea datorandu-se unui deficit absolut sau relativ de insulina  

Clasificarea etiopatogenica  Clase clinice 

o Diabet zaharat clinic manifest   Glicemie bazala peste limita normala  Diabet zaharat primar 

Diabet zaharat de tip I (insulinodependent) Determinat genetic  Caracterizat prin deficit absolut de insulina  Are patogenie autoimuna  Debuteaza de regula in copilarie, de aceea se mai numeste si DZ 

juvenil  Diabet zaharat de tip II (insulinoindependent)

Are determinism genetic  Nu are patogenie autoimuna  Debuteaza de obicei dupa 40 ani  Se asociaza foarte frecvent cu obezitatea  Se mai numeste si DZ de maturitate 

Diabet zaharat secundar (Diabet zaharat determinat de alte conditii, negenetice) 

Page 31: Fiziopatologie spital 9

Endocrinopatii cronice cu exces de hormoni antagonici insulinei  Hipercorticism  Hipertiroidism 

Folosirea abuziva, pe termen lung a unor medicamente cu potential diabetogen  Medicamente care pot sa scada secretia de insulina   Medicamente care pot sa scada efectele tisulare ale insulinei 

(cresc rezistenta tisulara la insulina) o Diabet zaharat prin scaderea tolerantei la glucoza 

Glicemie bazala normala (rezerve de insulina suficiente in stare bazala dar in caz de suprasolicitare, acestea nu mai sunt suficinete si in aceste conditii, glicemia va creste cu mult mai mult decat la o persoana sanatoasa in aceleasi conditii si va reveni la valorile intiale mult mai lent) 

Postprandial Hiperglicemie postprandiala 

Conditii agresogene Apare hiperglicemie postagresiva 

Traumatisme  Hemoragii  Infarct  Interventii chirurgicale 

Se poate pune in evidenta prin testul de toleranta la glucoza (se faca daca la un pacient gasim glicemie bazala normala) 

o Diabet zaharat gestational  Poate sa apara la unele femie in timpul sarcinii datorita unor dezechilibre 

hormonale ce afecteaza homeostazia glicemica si care poate imbraca fie forma unui diabet zaharat de tip clinic manifest fie forma mai usoara a dz cu toleranta scazuta la glucoza 

Dupa terminarea sarcinii insa, acesta dispare  Clase cu risc statistic crescut 

o Cuprind acea categorie de indivizi care au glicemie bazala normala, au rezultate normale si la testul de toleranata la glucoza dar in viitor vor face cu mare probabilitate un diabet zaharat deoarece intrunesc o serie de factori majori de risc (antecedente ereditare, consuma medicamente cu potential diabetoge, endocrinopatii, obezi) 

   

Diabetul zaharat de tip I (insulinodependent)  Deficitul de insulina este atat de mare incat corectarea modificarilor metabolice se face prin 

tratament cu insulina  Se complica foarte frecvent cu cetoacidoza diabetica care poate merge pana la coma diabetica 

cetoacidotica si chiar moartea  Datorita lipsei insulinei se producet treptat atrofia tes adipos si muscular - diabet zaharat di tip 

slab  Patogenia este autoimuna. Declansarea se datoreaza, in peste 90% din cazuri, unor factori 

ereditari:  o Exista o serie de gene ereditare mostenita 

Aceste gene apartin sistemului HLA 

Page 32: Fiziopatologie spital 9

HLA DR3  HLA DR4  HLA DqW2  HLA DQW 7  HLA DQW 8  HlA B8  HLA B 15  HLA A1 

Aceste gene determina exprimarea unor molecule particulare care pot lega diferite autoantigene pe care sa le expune la suprafata intr-o forma imunogena => raspuns autoimun celular  

Prezenta acestor gene poate sa determine expresia pe celulele pancreatice de MHC II. Si ele vor putea colecta autoantigene si sa le expune in forma imunogena => RIU 

o Factori de mediu  Virusul urlian  Virusul Coksakie B  Virusul mononucleozie infectioase  Acestia determina alterari ale celulelor care fac posibil ca sistemul imuitar sa nu 

mia recunoasca celulele afecta ca proprii si sa se declanseze un raspuns  o Mimetism molecular 

Reactii incrucisate  Au loc fara o predispozitie genetica 

Diabetul zaharat de tip II  Deficit relativ de insulina  Este ereditar dar nu este asociat cu sistemul de gene HLA, nu are patogenie autoimuna  Se asociaza frecvent cu obezitatea  Mecanismul patogenic: cresterea rezistentei tisulare la actiunea insulinei  In obezitate, datorita unor factori genetici, scade foarte mult patrunderea glucozei in celulele 

adipoate hipertrofiate si hiperplaziate => creste nivelul glicemiei => stimuleaza secretia de insulina (la inceput apare un hiperinsulinism) => conc crescuta de insulina in circulatie determina treptat prin mecanism de feedback negativ de down-regulation scaderea expresiei de receptori celulari pt insulina => cresterea glicemiei => solicita si mai mult secretia de insulina samd pana se ajunge la epuizarea celulelor beta-pancreatice (hipoinsulinism) 

Alteori, tot datorita unor factori genetici rezistenta creste intr-un alt mod o Nr normal de receptori dar cu alterari morfologice sau calitative o Defecte ale mesageriol secunzi la nivelul celulei tinta 

Alteori poate sa apara prin produse secretorii anormale ale tesutului beta -panc o Datorita unei mutatii in gena insulinei se secreta o insulina anormala o Conversia proinsulinei in insulina sa nu se manifeste  

 

  

Diabetul zaharat gestational  In timpul sarcinii, in mod normal exista o crestere a rezistentei tisulare la actiunile iinsulinei 

datorata conc crescute ale unor hormoni antagonici insulinei dar si datorita hormonului lactogen 

Page 33: Fiziopatologie spital 9

plancentar. In acelasi timp creste si secretia pancreatica de insulina din cauza hiperplaziei tesutului pancreatic (datorita estrogenilor si progesteronului) 

In majoritatea cauzelor se instaleaza un echilibru care nu determina modificarea glicemiei  In mai putine situatii pot exista dezechilibre => diabetul zaharat gestational  Dupa terminarea sarcinii cand toate modificarile hormonale revin la normal, boala dispare 

Mecanisme de actiune intracelulara a insulinei  Insulina influenteaza dpdv metabolic multe tesuturi, dar in principal acelea care au densitate 

foarte mare de receptori insulinici numite si insulinodependente: o Muscular o Adipos o Ficat 

Tesuturi insulinoindependente o Tesut nervos (exceptie: neuronii din centrul foamei) 

Dupa fxarea pe receptor, complexul receptor insulina este internalizat iar insulina isi va exercita efectele ata timp cat ramane legata de receptor pt ca dupa un anumit timp complexul ajunge intr-un lizozom unde insulina este degradata iar receptorul este recirculat si expus 

Insulina o Activeaza guanilat-ciclaza => creste GMPc o GMPc  

activeaza sintetazele (insullina - anabolizant)  Trigliceri  Glicogen-sintetaza  *completare 

Activeaza proteinkinaze care la randul lor stimuleaza alte enzime de pe alte cai metabolice celulare 

o Fixarea pe receptor  Mobilizarea unor ioni de Ca fixati pe fata interna a membranei de catre unele 

proteine => inhiba adenilat ciclaza => inhiba diferite enzime AMPc dependente:  Lipaza  Fosforilazele (glicogenoliza) 

o Stimuleaza activitatea pompelor de sodiu si de potasiu   Implicarea insulinei in diferite metabolisme in cazul diabetului zaharat  

o Insulina si metabolismul glucidic  In cond fiziologice, insulina are 5 efecte majore pe metabolismul glucidic: 

Stimuleaza patrunderea glucozei in celule sub forma de glucozo -6-P   Prin stimularea unui GLUT 4  Prin activarea hexokinazei care fosforileaza glucoza patrunsa 

imediat la G-6-P  Stimuleaza consumul intracelular de glucoza  Stimuleaza glicoliza pt ca activeaza 2 enzime cheie 

Fosfofructokinaza  Piruvatkinaza  

Stimuleaza ciclul Krebs prin stimularea  Piruvat dehidrogenazie  Malat dehidrogenazei  Citrat sintetaza 

Page 34: Fiziopatologie spital 9

Stimuleaza depunerea de depozite de glicogen in muschi si adipos. (glicogenogeneza) 

Inhiba glicogenoliza (inhiba fosforilazele)  Inhiba gluconeogeneza din precursori 

Piruvatcarboxilaza  Fosfoenolpiruvat carboxikinasa  1-6 difosfataza  G-6-fosfataza 

=> efect hipoglicemiant  In conditiile deficitului de insulina 

Vor aparea efectele contrare celor de mai sus  => hiperglicemie  Valoarea prag pentru filtrul glomerular: 180 g/100ml 

La depasire apare glicozuria  Glucoza este puternic osmotic activa => trage o mare cantitate 

de apa care nu se mai reabsoarbe => poliurie (osmotica) => bolnavul va avea mereu o tendinta la deshidratare extracelulara; apa eliminata determina cresterea relativa a conc Na. hiperosmoza extracelulara duce la deshidratare celulara => sete (polidipsie) 

Polifagie (neuronii din centrul foamei depind de conc de insulina pt a capta glucoza) 

o Insulina si metabolismul protidic  In conc normala, insulina are urmatoarele efecte pe metabolismul protidic (in 

special in tesut hepatic si muscular)  Stimuleaza sintezele de proteine prin fatptul ca  

creste acizii nucleici prin activarea ADN ai ARN polimerazelor  Faciliteaza formarea legaturilor intre aminoacizi  Activeaza factori de transcriptie  Indirect, prin activarea cilcului Krebs, creste productia de 

energie necesara pt aceste sinteze  Scade catabolismul proteinelor tisulare prin faptul ca inhiba partial 

activitatea unor proteaze lizozomale  In conditiile unui deficit sever de insulina (DZ I), sintezele proteice sunt mult 

diminuate, va predomina catabolismul proteic, ceea ce explica   "topirea" maselor musculare;   vindecarea extrem de dificila a unor eventuale leziuni tisulare 

inflamatorii sau de alta natura;   scade sinteza de IgG => risc de aparitie a unor complicatii infectioase;   nivel crescut in circulatie de compusi azotati precum acid uric, uree, 

creatinina o Insulina si metabolismul lipidic 

In conc fiziologica, insulina are urmatoarele efecte pe metabolismul lipidic (tesut hepatic si adipos)  Stimuleaza sinteza de acizi grasi deoarece  

activeaza enzima cheie, respectiv acetil-CoA-carboxilaza  Indirect, prin stimularea suntului pentozofosfatilor creste 

disponibiliul de NADPH necesar sintezei de acizi grasi 

Page 35: Fiziopatologie spital 9

Stimuleaza sinteza de trigliceride din acizi grasi si glicerol, deoarece activeaza trigliceridsintetaza 

Insulina stimuleaza sinteza de colesterol deoarece   activeaza enzima cheie, respectiv hidroxi-metil-glutaril-CoA-

reductaza  Indirect, creste disponibiliul de NADPH 

=> insulina creste lipogeneza  Insulina inhiba lipoliza la nivelu tesutului adipos deoarece inhiba lipaza 

hormono-sensibila a tesutului adipos  La nivelul ficatului, insulina inhiba in buna masura, degradarea oxidativa 

a acizilor grasi, orientandu-i mai mult catre sinteza de trigliceride pt ca inhiba acil-carnitin-transferaza (enzima care transfera acizii grasi din citoplasma in mitocondrie) 

La nivelul ficatului, stimuleaza formarea de lipoproteine; dar nivelul lor plasmatic si implicit nivelul de lipide plasmatice nu creste deoarece insulina stimuleaza in acelasi timp si metabolizarea periferica, tisulara a lipoproteinelor   activeaza lipoproteinlipaza de la nivelul endoteliilor in special 

din tesutul adipos care metabolizeaza lipoproteinele bogate in trigliceride: VLDL, chilomicroni) 

Insulina creste expresia tisulara a receptorilor pt LDL  In conditiile unui deficit sever de insulina (DZ I), toate aceste efecte sunt 

profund perturbate si vor aparea efectele contrare  Lipogeneza este mult diminuata, in schimb se activeaza foarte mult 

lipoliza din tesutul adipos (hidroliza trigliceridelor) => "topire" a tesutului adipos  Se deverseaza in plasma cantitati mari de glicerol care ajung la ficat. Aici 

glicerolul ia calea glicogenezei => creste glicemia si mai mult  La ficat ajung si acizi grasi care vor fi orientati preponderent catre 

degradare oxidativa. Din degradarea oxidativa => cantitati mari de acetil-CoA care, la nivelul ficatului intra in 3 cai metabolice principale, dar toate insulinodependente:  Ciclul Krebs  Sinteza de acizi grasi  Sinteza de colesterol 

Cantitatea mare de acetil-CoA forteaza o a patra cale metabolica (foarte redusa in mod normal) care nu necesita prezenta insulinei, si anume cetogeneza => creste productia de corpi cetonici: acid acetoacetic, betahidroxibutiric si acetona => creste cetonemia, cetonuria si pe masura ce mecanismele compensatorii sunt depasite va aparea o acidoza metabolica cunoscuta sub numele de cetoacidoza diabetica ce poate sa mearga pana la coma cetoacidotica  

Cresterea nivelului de lipoproteine plasmatice si implicit de lipide plasmatice chiar daca lipogeneza e scazuta. Acestea cresc din cauza lipsei lor de metabolizare periferica  

Complicatiile diabetului zaharat  Prin importantele tulburari metaboice pe care le da deficitul de insulina, apar foarte multe 

complicatii legate direct sau indirect de toate aparatele si sistemele, complicatii care din pacate conduc si la scaderea sperantei de viata 

Clasificare o Complicatii acute 

Cetoacidoza diabetica 

Page 36: Fiziopatologie spital 9

Coma  o Complicatii cronice 

  Complicatii acute 

o Cetoacidoza diabetica   Complica frecvent DZ I, chiar tratat corect cu insulina  Acidoa este initial compensata (pH-ul este inca in limite normale)  Daca pe acest fond de deficit major de insulina apar o serie de factori care 

maresc si mai mult deficitul de insulina, cetogeneza creste si mai mult, mecanismele compensatorii incep sa fie depasite iar pH va scadea => acidoza metabolica decompensata 

Acesti factori se numesc factori precipitanti sau declansatori  Principalii factori precipitanti sunt 

Diferitele conditii agresogene pt organism   Infectii  Traumatisme  Accidente vasculare  Infarct acut de miocard  Hemoragii grave  Interventii chirurgicale ample 

Hormoni antagonici insulinei  Sarcina   Administrarea din diferite motive a unor medicamente care, in cadrul 

reactiilor adverse, pot reduce si mai mult secretia pancreatica de insulina sau cresc rezistenta periferica la insulina (beta-blocante, etc) 

Starile emotionale intense (catecolamine)  Intreruperea din diferite motive sau din neglijenta a tratamentului cu 

insulina  Intreruperea alimentatiei (creste lipoliza => creste cetoacidoza) 

Mecanismele compensatorii  Interventia bazelor tampon extracelulare(bicarbonat de sodiu) si 

intracelulare(proteinat de potasiu) care fixeaza o buna parte din hidrogenul in exces  Interventia aparatului respirator 

Centrul respirator bulbar detine chemoreceptori foarte sensibili la conc plasmatica a ionilor de hidrogen 

Creste conc ionilor de H => stimularea centrului respirator => creste frecventa si amplitudinea misc ventilatorii (polipnee) => creste eliminarea de CO2; respiratia unui bolnav cetoacidotic are un miros de mere putrede din cauza eliminarii acetonei pe cale respiratorie; pierdere de apa  

Interventia rinichiului  In conditiile unui exces de ioni de H, un rinichi normal are 

capacitatea de a creste secretia si excrestia ionilor de H inclusiv sub forma amoniogenezei, in paralele cu cresterea regenerarii in celula tubulara si a recuparerii de bicarbonat de sodiu (principala baza tampon extracelulara) 

Cand aceste mecanisme sunt depasite de continuarea secretiei de corpi cetonici, pH-ul plasmatic incepe sa scada si se va instala acidoza metabolica decompensata 

O acidoza decompensata produce multiple efecte negative preucum  Scade tonusul vascular atat arterial cat si venos 

Page 37: Fiziopatologie spital 9

Scade tens arteriala  Staza in diferite organe  Scaderea intoarcerii venoase 

Scade contractilitatea miocardica (debitul cardiac incepe sa se reduca)  => apare o scadere a perfuziei tesuturilor in special a tesutului cerebral  Inhiba foarte multe sisteme enzimatice celulare, inclusiv la nivel 

cerebral  Inhiba pompele membranare de sodiu si de potasiu 

Alterarea repartitiei normale a sodiului si potasiului tulbura procesul electrogenic cerebral 

Alti factori care agreaveaza efectele cetoacidozei  Hiperglicemia crescuta mult cu tulburari hidroosmolare (apare 

glicozurie, iar prin diureze osmotica indusa de lgucoza apare o peierdere mare de apa)  Corpii cetonici se elimina si prin mucoasa gastrica, dau iritatie 

gastrica cu varsaturi => pierdere de apa  Pierderea de apa din LEC va produce o crestere relativa a 

natremie, care alaturi de hiperglicemie determina hiperosmolaritate. Acesta hiperosmolaritate determina atragerea de apa din sectorul celular in cel extracelular de unde va continua sa se piarda 

Apare o deshidratare globala care indirect amplifica suferinta cerebrala  Deshidratare extracel =>hipovolemie => scade tens 

arteriala => scade perfuzia cerebrala; se poate ajunge chiar la soc hipovolemic (creste glicoliza anaeroba cu formare de acid lactic, suprima functia renala => acidoza se agraveaza) 

Deshidratarea celulara => blocaj al biochimiei celulare (toate reactiile biochimice se desfasoara numai in mediu apos) 

Tesutul cerebral este protejat un anumit timp deoarece neuronii contin compusi osmotic activi numiti osmmoli idiogeni. Dar cand presiunea osmotica extracelulara devine prea mare va aparea si deshidratarea cerebrala care va produce un blocaj al metabolismului crerebral => "paralizie biochimica" a centrilor vitali si moarte 

Starea de deshidratarea se agraveaza in conditiile pierderii constientei pt ca nu mai exista polidipsia 

  Tulburari electrolitice 

Potasiu  Pierderi pe cale renala 

Poliuria osmotica care creste viteza fluxului urinar si impiedica reabsorbtia buna a potasiului 

Saruri de potasiu cu corpii cetonici care sunt eliminati renal 

Hiperaldosteronismul secundar  Secretie crescuta de aldosteron la 

nivelul corticosuprarenalei datorita activarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron (hipoperfuzia renala) 

Reabsorbtie de sodiu la schimb cu posasiu si hidrogen 

Page 38: Fiziopatologie spital 9

Potasemia este foarte crescuta din cauza iesirii masive de potasiu din sectorul celular (proteinatul de potasiu leaga hidrogen in celula, elibereaza potasiu care apoi iasa din celula) 

Pe masura ce capitalul celular de potasiu se reduce, potasemia scade si se ajunge la starea de hipopotasemie severa 

Se perturba procesele electrogenice  Suferinta cerebrala  Tulburari de ritm cardiac ce scad si mai mult 

performanta cardiaca  Tulburari de motilitate gastro-intestinala cu 

staza gastrointestinala, ileus dinamic, pareze gastro-intestinale insotite de varsaturi 

Sodiu  Hipernatremie prin hemoconcentratia consecutiva 

pierderilor mari de apa  Imreuna cu hiperglicemia este responsabila de 

hiperosmolaritatea extracelulara care la randul ei provaoca deshidratarea celulara foarte nociva 

In stadii avansate, se produce o hiponatremie care se explica prin intrarea treptat ireversibila a sodiuliu in sectorul celular si imposibilitatea expulzarii acestuia din cauza blocarii pompelor de Na/K => hiperosmolaritatea tinde sa se reduca dar este deja tarziu. O oarecare contributie o are si pierderea de sodiu sub forma de saruri ale corpilor cetonici acizi 

o Coma diabetica hiperosmolara fara cetoacidoza  Este o complicatie acuta, grava a diabetului zaharat de tip 2 

insulinoindependent si care, dpdv biologic se caracterizeaza prin  Hiperglicemie foarte mare >400-500mg/100ml  Deshidratare profunda  Hiperosmolaritate peste 350mOsm/l  Absenta cetoacidozei 

Absenta cetoacidozei se explica prin faptul ca in diabetul zaharat de tip 2 deficitul de insulina nu este atat de grav incat sa determine o lipoliza exagerata si implicit o cetogeneza exagerata, insa este suficient de mare acest deficit de insulina pt a induce hiperglicemia excesiva cu glicozurie -> poliurie -> deshidratare profunda consecutiva 

Daca pe acest fond al tendintei permanente la deshidratare survin o serie de factori care amplifica pierderile de apa, tendinta la deshidratare se transforma intr-o deshidratare reala, mecanismul setei si polidipsia nemaifiind suficiente pt compensarea pierderilor, care va antrena o suferinta cerebrala accentuata cu instalarea comei si chiar aparitia decesului 

Acesti factori, care amplifica pierderea de apa, sunt factori precipitanti ai comei hiperosmolare fara cetoacidoza si in functie de modalitatea lor de actiune se impart in 2 mari categorii 1. Factori care maresc suplimentar pierderile de apa prin cresterea suplimentara a 

hiperglicemiei a. Factori care cresc suplimentar glicemia prin scaderea suplimentara a secretiei de 

insulina 

Page 39: Fiziopatologie spital 9

Intreruperea antidiabeticelor orale  Administrarea unor medicamente care, in cadrul 

reactiilor adverse pot scadea secretia de insulina  Diuretice tiazidice  Betablocante  Clorcromazina 

Pancreatite acute de diferite etiologii care se pot extinde si la tesutul beta-pancreatic cu agravarea deficitului de secretie al insulinei 

b. Factori care cresc suplimentar glicemia prin cresterea productiei hepatice de glucoza  Excesul de cortizon 

Exogen  Administrare de cortizonice 

Edogen  Hiperfunctie corticosuprarenaliana 

c. Factori care cresc suplimentar glicemia prin scaderea utilizarii glucozei la nivel tisular  Anestezia generala  Hipotermia  Starile de hipoxie  Administrarea unor mendicamente care pot creste 

rezistenta tisulara la insulina d. Factori care cresc suplimentar glicemia prin cresterea aportului de glucoza 

Nerespectarea regimului hipoglucidic  Administrarea unor solutii de glucoza perfuzabile la un 

pacient care nu a fost investigat suficient si nu este cunoscut ca pacient diabetic 2. Factorii care maresc suplimentar pierderile de apa in mod direct  

a. Diferite afectiuni gastrointestinale cu varsaturi, sindroame diareice b. Administrarea abuziva de diuretice c. O serie de boli febrile cu hipersudoratie, cu polipnee d. O serie de boi neurologice de diferite cauze care pot produce absenta senzatiei de 

sete  Initial, pierderile de lichide antreneaza o deshidratare extracelulara hipertona 

determinata atat de hipernatremie cat si de insasi hiperglicemie  Hipernatremia este una relativa datorita hemoconcentratiei  Hiperosmolaritatea extracelulara determina atragerea de apa celulara in 

sectorul extracelular de unde va continua sa se piarda pe diferite cai  Suferinta cerebrala se datoreaza atat deshidratarii celulare cat si extracelulare 

Deshidratarea extracel => Scade volemia => Scade debitul cardiac => Scade tensiunea arteriala => hipoperfuzie cu hipoxie 

Deshidratare celulara => blocarea biochimiei celulare => paralizie metabolica a centrilor vitali => moarte 

La suferinta cerebrala concura si tulburarile ionilor de potasiu si respectiv de sodiu  Potasiu 

Page 40: Fiziopatologie spital 9

Pierderile de potasiu pe cale renala sunt foarte mari datorate poliuriei osmotice 

Dar in principal pierderea se datoreaza hiperaldosteronismului (hipoperfuzie renala -> stim RAA) 

Initial potasemia poate sa fie normala sau crescuta datoria iesirii ionilor de potasiu solviti in apa celulara odata cu fuga apei catre sectorul extracelular (diferit fata de cetoacidoza) 

Potasemia incepe sa scada apoi si se ajunge la hipopotasemie in stadiile avansate 

Hipopotasemia contribuie la suferinta cerebrala  Se altereaza procesul neurogenic cerebral 

Hipopotasemia determina altarari ale ritmului cardiac -> scade debitul cardiac -> se accentueaza suferinta hipoxica 

Tulburari ale tonusului musc gastrointestinale -> staza -> varsaturi 

Sodiu  Hipernatremia relativa accentuata pe masura ce continua 

pierderile hidrice, impreuna cu hiperglicemia sunt responsabile de hiperosmaolaritatea din segmentul extracelular, factor important in aparitia deshidratarii celulare 

Spre deosebire de coma cetoacidotica, unde in starea avansata apare hiponatremie prin intrare in sectorul celular, in coma hiperosmolara fara cetoacidoza, hipernatremia nu se reduce deoarece fara acidoza grava, pompele de Na/K functioneaza suficient de bine 

Datorita hipoperfuziei severe, hipoxiei si predominantei glicolizei anaerobe poate sa apara o acidoza lactica ce duce la suferinte suplimentare 

Complicatii cronice ale diabetuliu zaharat o Angiopatia diabetica 

Desemneaza toate alterarile structurale, dar si functionale vasculare induse de importantele tulburari metabolice determinate de deficitul cronic, absolut sau relativ de insulina 

Exista o macroangiopatie diabetica ce se refera la alterarile artereleor mari si mijlocii si o microangiopatie diabetica ce se refera la alterarile vaselor de calibru mic (arteriole si capilare) 

o Mecanismele fiziopatologice si formele de manifestare ale macroangiopatiei diabetice  In geneza macroangiopatiei diab intervin urmatoarele mecanisme mai 

importante  Alterarea metab lipidic in sensul aparitiei unui exces plasmatic de 

lipoproteine, si deci a uni exces lipidic, care creste riscul de aterogeneza la un bolnav diabetic. Peretii areterelor mari se ingroasa foarte mult care diminua lumenul dari si rigidizeaza peretelui 

Glicozilarea colagenului din peretii arteriali. Astfel colagenul glicozilat devine mai rigid si poate atasa foarte usor molecule de LDL glicozilate ajunse in spatiul subendotelial => creste densitatea retelei de colagen 

Page 41: Fiziopatologie spital 9

Folosirea de catre celulel din structura vaselor mari, in particular a arterelor mari si mijlocii, in conditiile deficitului de insulina a unor cai de metabolizare a glucozei insulinoindependente. Intrarea glucozei in celulele vasculare nu depinde de insulina dar metabolizarea pe calea uzuala a glicoizei necesita prezenta de insulina. Lipsa de insulina va forata alte doua cai de metabolizare a glucozei:   Calea poliol 

Metabolizeaza glucoza la doi polialcoli  Glucaza este convertita la sorbitol in prezenta 

aldozoreductazei  Dupa care in prezenta sorbitol-deH sorpbitolul trece in 

fructozo-1-fosat  Acesti 2 compsusi sunt greu difuzibili, se acumuleaza si 

fiind osmotic activi atrag o cantitate semnificativa de apa, celulele se hiperhidrateaza si se ajunge la o balonizare a acestor celule => degenerescenta hidropica 

Aceasta cale poate sa se desfasaore si in alte tesuturi  Degenerescenta tecii Schwann -> contribuie la 

neuropatia diabetica  Degenerescenta la nivelu cristalinului -> tip 

particular de cataracta a bolnavilor cu diabet  Calea acidului glicuronic 

Acumularea de acid glicuronic duce la formarea de mucopolizaharide 

Acumularea de mucopolizaharide in peretii vaselor -> ingosare, rigidizare, diminuare suplimentara a lumenului 

Formele de manifestare deriva din ischemia care poate merge pana la necroza (dtorita ingustarii lumenului) si din hipertensiunea arteriala pe care rigidizarea peretilor arteriali o induce prin cresterea rezistentei arteriale la flux 

Principale forme de manifestare  Cardiopatie ischmeica 

Afectarea coronarelor  Poate merge pana la IMA 

AVC ischemic  Infarct cerebral  Deficite neurologice  Pana la moarte 

Sindrom de ischemie periferica  Afecteaza in special membrele inferioare   Se ajunge la necroza, gangrena si necesitatea amputarii memb 

inf  Complicatiile HTA 

AVC hemoragic  Nefroangioscleroza -> insuficienta renala  Agraveaza procesul de ateroscleroza (noi leziuni pe peretele 

rigidizat -> formare de trombusuri fibrinoplachetare)  Poate agrava o insuf cardiaca stanga prin cresterea postsarcinii 

si chiar un edem pulmonar acut 

Page 42: Fiziopatologie spital 9

o Mecanismele fiziopatologice si formele de manifestare ale microaangiopatiei  Mecanisme 

Glicozilarea colagenului la niv arteriolelor -> perete ingrosat, lumen diminuat, perete rigidizat 

Folosirea de catre celulele din acete vase mici a unei cai insulinoindependente de metabolizare a glucozei si anume calea acidului glicuronic. Aceste celule nu detin sorbitol-deH si aldozoreductaza 

Glicozilarea hemoglobinei. Hemoglobina glicozilata are afinitatea mai mare pt oxigen. In plus datorita deficituliu de insulina scade glicoliza eritrocitara si se va produce mai putin 2,3-BPG care scade si mai mult cedarea oxigenului  

=> aprovizionarea cu oxigen al tesuturilor este mai mica fata de normal => hipoxie care face ca in unele tesuturi sa se intensifice glicoliza anaeroba (tesuturi insulinoindependente) => creste productia de acid lactic => scade tonusul arteriolar => scade viteza de circulatie a sangelui in retelele capilare. In plus mediul acid scade tonusul jonctiunilor interednotelialte => extravazare hidrica din vas in interstitiu => creste vascozitatea sangelui in microcirculatie => scade si mai mult viteza de circulatie => se inrautateste hipoxia. Vascozitaea crescuta creste posibilitatea aparitiei de trombi => microfocare necrotice in tesuturile respective 

Forme de manifestare  Retinopatia diabetica  

Poate merge pana la orbire  Glomerulopatia diabetica 

Poate merge pana la afectarea grava a functiei de filtrare si insuficienta renala 

Neuropatia dibetica  Datorita vaselor mici care iriga nervii (vasa nervorum)  Degenerescenta hidropica a tecilor Schwann  Neuropatia somatica 

De natura senzitiva (afectarea in principal a sensib proprioceptive) 

De natura motorie (scaderea fortei musculare, reflexelor osteotendinoase) 

Neuropatia vegetativa  Pe plan cardiovasc -> tahicardie constanta, chiar si in 

timpul somnului; se produce si hipotensiune ortostatica;   Pe plan gastrointestinal 

Tulb de motilitate  Hipomotilitate si chiar pareza functionala cu 

staza gastrointestinala, varsaturi, constipatie  Pe plan urogenital 

Hipokinezie a vezicii urinare -> staza urinara -> infectii urinare 

Pe plan genital  Impotenta sexuala la barbat 

La nivel cutanta 

Page 43: Fiziopatologie spital 9

Scade secretia glandelor sudoripara mergand pana la anhidroza (absenta secretiei) -> tegumente uscate -> fisuri ce se suprainfecteaza care nu se mai vindeca