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Hepatitis C - InfektionHepatitis C - Infektion Pathophysiologie

Klinik - Diagnostik Therapie - Verlauf Ausblick

Viruseigenschaften

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Hepatitis C: Die Fakten

Weltweit ~200* - 400** Mill. Patienten

Prävalenz

USA (Süden)

(bis) 1,3 %

Japan

1 - 1,5 %

Europa

0,2 - 1,2 %

*WHO; **CDC / Robert Koch Institut 2002

Unklarer Infektionsweg in ~ 10 % aller Fälle

40 - 60 % aller terminalen Lebererkrankungen, davon versterben

8.000 - 10.000 Pat. pro Jahr (= 2 - 5 %)

Österreich: 50.000 - 250.000 infiziert, davon 30 - 50.000 chronisch

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Infektionen im Spital: Pathogenese

Endogenes Reservoir (Patient)(Nase, Pharynx, G.I.Trakt, Vagina)

Exogenes Reservoir(Umwelt, med. / sanitäre

Einrichtungen, andere Patienten)

Infektion

Kolonisierung

Mikroorganismen(Virulenz, Eintrittspforte)

PatientbezogeneRisikofaktoren

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Virushepatitis: Wichtige Eigenschaften der Erreger I

HAV HBV HCV HDV HEV

Virusfamilie Picorna Hepadna Flavi Viroid-RNA Calici

Struktur des Virions

- Hülle nein ja ja ja nein

- Durchmesser (nm) 28 42 60 - 80 36 30

- Genom RNA DNA RNA RNA RNA

- Genomtypen 7 6 6 2 3

- Serotypen 1 9 6 2 3

Übertragunsweg

- fäkal - oral +++ - + - +++

- sexuell - perinatal ± ++ ± ± -

- parenteral - +++ +++ +++ -

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Virushepatitis: Wichtige Eigenschaften der Erreger II

HAV HBV HCV HDV HEV

Inkubationszeit (Tage) 14 - 45 30 - 180 15 - 160 90 - 180 4 - 60

Erkrankungsbeginn akut schleichend schleichend akut akut

Schwere der Erkrankung oft mild oft schwer oft mild oft schwer mild / schwer

Chronische Verläufe keine 5 - 10 % 10 - 50 % > 10 % ?

Prognose gut abh. vom mäßig oft schlecht bei Gravid.Pat.-Alter schlecht,

sonst gut

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Hepatitis G

3 Subtypen: GB-A, GB-B, GB-C

Flavi - Viren

Ähnlichkeit mit dem HCV-Virus

1-2 % der gesunden Blutspender (in Deutschland seit 20 Jahren verbreitet)

Gemeinsamkeiten mit Hepatitis B, C, D

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Meilensteine in der Geschichte der Hepatitis C Infektion

1974 Posttransfusions Non-A Non-B Hepatitis

1989 Genetische Sequenzierung (randomPCR); Erste Placebo-kontrollierte Interferonstudie

1990 1st - Generation HCV-Ak Test (ELISA I)

1991 Erste epidemiologische Studien (Blutspender, hepatozelluläres Karzinom, chronische Hepatitis)

1991 Routine-Ak-Screening von Blutspendern

1995 Prolongierte Interferontherapie (18 Monate)

1998 Interferon -2b + Ribavirin

1999 PCR-Testung von Blutprodukten

2001 PEG - Interferon + Ribavirin

1986 Erste Pilotstudie mit Interferon -2b

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Hepatitis C Virus: Charakteristika

Einzelstrang - RNA (9,5 kB)

6 Genotypen durch Sequenzvergleich der NS5-Region

(Unterschied in der Nukleotidsequenz 30 -

50 % nach Simmonds) Hohe genetische Variabilität (> 100 “Quasispezies“)

HCV-RNA Polymerase mit hoher Lesefehleranfälligkeit

Hohe Replikationsrate: 1010 - 1012 Viren pro Tag

Unzureichende Immunantwort

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Transfusionshepatitis: Pathogenese

Hepatitis B Immunologische Elimination des infek-

tiösen Agens (Erkrankung abhängig von

der Abwehrlage)

Hepatitis C Direkte Zytopathogenität mit geringer

Immunreaktion des Wirtes (Erkrankung

unabhängig von der Abwehrlage)

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8 12 14 16 18 20 24 DNA-

Z y k l e n Marker

X 174

PolymeraseKettenreaktion (pcr)

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Elektrophorese von PCR Produkten: Typische Profile für amplifizierte HCV-RNA.

(M: 100 bp DNA Molekulargewichtsmarker; C: PCR negative Kontrolle)

1 2 3 4 5 M 6 C 7 8

Wirnsberger et al. NDT 1993

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EIA-1 c100-3

EIA-2 c22-3 c200 Epitope

EIA-3 c22-3 c33c c100-3

RIBA-2 c22-3 c33c c100-3 5-1-1

RIBA-3 c22-3 c33c c100-3 NS5

EIA: Enzym-Immunoassay; RIBA: Rekombinanter Immunblotassay; NS = Nicht-Struktur Protein

HCV-Infektion: Diagnostische Tests

C E1 E2 NS3NS2 NS4a / NS4b NS5a / NS5b 3 ´UTR5´UTR

Core Envelope Protein Replikase Glykoproteine Helikase

3000 AS

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5 nm

Hepatitis C Virus

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Geographische Verteilung von HCV Genotypen

1,2,(3)

1,2,3,5

1,2,54a

1,2,3

1b,2

1,2,6

1,2,3

4,5

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1 a 1 b 2 a 2 b 3 4 a Gemischt

USA

Bevölkerung 74 % 22 % 4 %

Deutschland

Bevölkerung 23 % 51 % 6 % 5 % 15 % -

Italien

Hämodialyse 31 % 62 % 4 % 3 % -

Frankreich

Hämodialyse 8 % 77 % 4 % 4 % 2 % 4 % -

Steiermark

Bevölkerung 12 % 62 % 1 % 1 % 14 % 4 % 6 %

Hämodialyse* 15 % 64 % 1 % 1 % 5 % 0 % 10 %

Prävalenz von HCV Genotypen

*Wirnsberger et al. 1993, 1994, 2001

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HCV Infektion: Klinische Charakteristika

Milde akute Phase

Selten Ikterus / OB-Beschwerden / Fieber

Serokonversion nach 4 - 36 Wochen

Häufig chronischer Verlauf (80 %)

Fluktuierende GOT Serum-Spiegel

Unspezifische Leberhistologie

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Hepatitis C: Schematischer Verlauf

0 4 8 12 16 20 24 28 50 75 100

Inf e

kti o

n

Hepatitis

Wochen

Detektionslimit

Anti - HCVGOT

HCV - RNA

1 -

2 W

oc

he

n

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Gesamt HCV - RNA Anti - HCVN = 282 Positiv Negativ Positiv Negativ

GOT < 25 U/ml 47 211 31 243

> 25 U/ml 6 18 5 3

Gesamt (%) 18,8 13,5

2002 (%) 3 - 5

Keine Korrelation von GOT mit demSchweregrad der Lebererkrankung

Leberbiopsie entscheidend für Therapie

Hämodialyse und Hepatitis C (Steiermark 1993)

Wirnsberger et al. NDT 1993

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HCV Infektion und Nierentransplantation

Anti-HCV pos. HCV-RNA pos.

Gesamt 5 / 74 (7%) 8 / 74 (11%)

GOT > 25 IU/L# 1 / 74 (1%) 5 / 74 (7%)

Bilirubin > 35 µmol/L 1 / 74 (1%) 3 / 74 (4%)

# innerhalb von 1 - 6 Monaten postTX

Wirnsberger et al. JASN 1994

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Hepatitis C: Langsame Progression

Persistierende

Hepatitis

Asymptomatischer

TrägerAktive Hepatitis

10 Jahre

Leberzirrhose (15 %)

20 Jahre

30 Jahre

Primäres Leber-

Zellkarzinom (4 %)

Chronisch (75 %)

Rauchen*Alkohol

HIV

*Gut 52,126 (2003)

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HCCZirrhose

Morphologische

Befunde und HCV

Steatose

Steatose

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Leberbiopsie: Diagnostische Wertigkeit

Retrospektiver Review von 365 Biopsien

Spycher et al. BMC Gastroenterology 2001

Diagnose bestätigt in 84,4 % der Fälle

Diagnose spezifiert in 8,8 %, geändert in 6,8 %, oder ergänzt in 10,5 % der Fälle

Managementänderung durch Biopsie in 12,1 %

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HCV Infektion: Ungünstige Faktoren

Hochgradige Leberfibrose / Leberzirhose

Alkoholabusus (> 40 - 60 g / Tag)

Alter > 50 Jahre

Männliches Geschlecht

HIV u/o Hepatitis B Ko-Infektionen

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Hepatitis C: Extrahepatische Manifestation

Essentielle (mixed) Kryoglobulinämie Glomerulonephritis (membranoprol., membranös)

B-Zell Lymphome Porphyria cutanea tarda, Lichen planus Diabetes mellitus Periphere Polyneuropathie Uveitis, Sialadenitis etc.

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HCV: Pathogenese der glomerulären Nierenerkrankungen

B B

Anti-HCV

IgG-Immunkomplexe

Glomeruläre Ablagerung

IgM - Rheumafaktor

Hepatitis C Virus

KryoglobulinämischeGlomerulonephritis

Nicht-KryoglobulinämischeMembranoproliferative

Glomerulonephritis

Chron. NINS

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Diagnostische Methoden bei einer HCV Infektion

Methode Indikation

U.S. Center for Disease Control 2002

Anti-HCV-ELISA 3 Screening von (Dialyse)patienten;

Halbjährliche Kontrolle anti-HCV negativer

(Risiko)Patienten

Qualitativer RNA-Nachweis Nachweis der Virusreplikation bei anti-HCV pos.

Patienten

Quantitativer RNA-Nachweis Indikationsstellung zur Therapie;

Therapiemonitoring

Genotypisierung Indikationsstellung zur Therapie;

Festlegung der Therapiedauer

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Diagnostische Tests: Interpretation

Test Ergebnis Interpretation

HCV-EIA negativ keine Infektion (98 - 99 %)

HCV-EIA positiv

HCV-EIA (+) / RNA (+) chronische Hepatitis C

HCV-EIA (+) / RNA (-) / RIBA (+) abgeheilte Hepatitis C

HCV-EIA (+) / RNA (-) / RIBA (-) falsch positiver HCV-EIA

RIBA: RadioImmunoblot Assay

PCR: 1000 Kopien / mL ~ 400 - 500 IU / mL

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Hepatitis C: Risikofaktoren (Prävalenz in %)

1993 2002

Posttransfusionshepatitis 70 - 85 %

Hämophilie (vor 1987) 30 - 60 %

Hämodialyse (vor 1991) 20 - 30 %

Transplantation (vor 1992) 25 - 35 %

Nadelstichverletzungen 3 - 5 % ?

i.v. Drogenabusus 60 - 70 %

(Sexuelle bzw. perinatale Transmission, operative Eingriffe … )

?

< 5 %

< 3 %

< 5 %

< 2 %

?

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Serokonversionsrate nach NadelstichverletzungenSerokonversionsrate nach Nadelstichverletzungen

Virusinfektion Infektiöse Partikel Geschätzte Sero- (pro ml Blut) konversionsrate

HBV > 109 19 - 27 %

HCV 105 < 2 %*

HIV 103 0,53 - 0,72 %

* am höchsten mit Hohlnadeln

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HCV Infektion: Geschätzte Inzidenz USA 1982 - 1996

0

5

10

15

20

82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 Jahr

Prävalenz

Inzidenz

Testen vonBlutkonserven

Erst-GenerationAnti - HCV

Zweit-GenerationAnti - HCV

Posttransfusionshepatitis

HIV - Prävention

Drogen ass. Hepatitis

Adapt. Centers for Disease Control and Prevention 2000

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HCV Infektion: Prävention

Strikte Hygienekriterien (nosokomniale Übertragung möglich !)

Testen auf anti-HCV (HCV-RNA) bei Risikopatienten

(Anzahl der Bluttransfusionen)

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(Strikte räumliche, apparative und personell getrennte Behandlung von

“positiven” und “negativen” Patienten)

Einhaltung der Normen des persönlichen Schutzes (Hände-

desinfektion, Schutzbekleidung)

Entsorgung des Einwegmaterials am Dialyseplatz in stabile, eindeutig gekennzeichnete und verschließbare Müllbehälter

Konsequente Durchimpfung von Patienten und Personal (+ regelmäßige Kontrolle des serologischen Status)

Konsequente Postexpositionprophylaxe (HBV Immunglobuline)

Speise-, Trink- und Rauchverbot in den Funktionsräumen

(Gastpatienten nur bei Vorlage von aktuellen Befunden)

Hepatitis B / C Infektion: Antiepidemische Maßnahmen

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Maßnahmen bei einer HCV Exposition

Lokale Behandlung Desinfektion …

MMWR 50, 2001

Anti-HCV Test sofort und nach 4 - 6 Monaten

(evt. PCR Test nach 2 Wochen)

Akuttherapie dzt. nicht empfohlen

(Immunglobuline nicht effektiv,

Interferon- ± Ribavirin keine Daten)

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Hepatitis C: Therapieziele

Primär

Viruseradikation

Sekundär

Verlangsamung des Krankheitsverlauf

Besserung des histologischen Befundes

Reduktion des Karzinomsrisikos

Verbesserung der Lebensqualität

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Medizinische Behandlungskosten (U.S. pro Jahr)

Neoplastische Erkrankungen 107,00

COPD 23,90

Epilepsie 11,10

Rheumatoide Arthritis 7,10

Asthma bronchiale 5,80

Kosten in

Dollar x 109

Leigh et al. Arch Int Med 2001

Hepatitis C 5,46

Im Jahre 2020 HCV-Mortalität ca. 2-3fach höher !

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Hepatitis C: Behandlung

Interferon

Virustatika

(Immunmodulatoren)

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Hepatitis C: Rationale für eine Interferon-Therapie

Effekt Mögliche Mechanismen

Zytostatisch/ Hemmung des Zellzyklus (Progression)

Zytotoxisch

Antiproliferativ Beeinflussung der Proteinsynthese

Hemmung von Tumor-Progenitorkolonien

Antiviral Induktion einer antiviralen Proteinsynthese

Immunmodulatorisch Verstärkte Expression von HLA-Antigenen in infizierten

Zellen, verstärkte Aktivität von zytotoxischen T-Zellen

bzw. natürlichen Killer-Zellen

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Meilensteine in der Therapie einer HCV Infektion

0

10

20

30

40

50

1974 1989 95 98 2001 Jahre

Zukunft ??

IFN 12 Mo

IFN 6 Mo

IFN + Ribavirin

NANB HCV

PEG-IFN2b + Ribavirin

An

sp

rec

hra

te (

%)

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HCV Infektion: Ansprechen auf eine Interferon-Therapie

0 12 18 Monate

HCV-RNADetektions-

grenze

Response - Relaps

Baseline Behandlung Follow-up

Non - Response

Response (SVR) Relaps: 0.8-1.8 %nach 2 Jahren

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HCV Infektion: Einflussfaktoren für eineInterferontherapie

Kurz zurückliegender Beginn der Erkrankung

Niedriger Virus-Load (< 2x 106 IU / ml)

Genotypen 2 u/o 3 (höhere Dosis bei Genotyp 1 )

Lebensalter < 50 Jahre

Weibliches Geschlecht

Geringer Eisengehalt der Leber

Geringer Fibrosegrad

(Geplante Nierentransplantation)

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Therapie einer chronischen HCV Infektion

Normale Transaminasen: klinische Kontrolle (Zirrhoserisiko < 1 %)

(PEG)Interferon-2b ± Ribavirin (800 - 1200 mg/Tag) Genotypen 2 u/o 3 für 6 Monate (Response-Rate: bis 70 - 80

%) Genotypen 1 u/o 4 für 12 Monate

Therapieüberwachung: Transaminasen, HCV-PCR

Therapieansprechen: HCV-RNA < 50 IU/mL bzw. 100 Kopien/mL

Therapieerfolg (SVR*): > 6 Monate HCV-RNA negativ

*SVR: sustained viral response (= Langzeitresponse)

EASL Consensus 04/99 (J Hepatol 30, 1999)

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HCV Infektion: Indikation zur IFN Therapie

bei normalen Transaminasen

Fibrosegrad in der Leber

NIH Consensus Statement 2002

Genotyp

Motivation des Patienten

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Hepatitis C: Interferon alpha-2b + Ribavirin

20 40 60 80 Ansprechrate (%)

KG > 75 kg

KG < 75 kg

Männlich

Weiblich

Alter > 40

Alter < 40

HCV-RNA hoch

HCV-RNA niedrig

Hgr. Fibrose

Ggr. Fibrose

Genotyp 1

Genotyp 2 / 3

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Hepatitis C Genotypen: Interferon alpha-2b + Ribavirin

0

15

30

45

60

75

# 1 # 2 / 3 HCV-Genotyp

IFN (24 Wo)

IFN (48 Wo)

IFN + RBV (24 Wo)

IFN + RBV (48 Wo)

An

spre

chra

te (

%)

McHutchison et al. Semin Liver Dis 19, 57 (1999)

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PEG-Interferon + Ribavirin in der Therapieeiner chronischen Hepatitis C

Pegasys PEG-IntronTM

Gesamt 56 % 54 %

Genotyp 1 46 % 42 %

Genotyp 2 & 3 76 % 82 %

Pegasys: PEG-IFN -2a; PEG-Intron: PEG-IFN -2b

Manns et al. Lancet 2001; Fried et al. NEJM 2002

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Interferontherapie: Nebenwirkungen I

IFN -2b + RBV PEG IFN -2b 1.5 + RBV(n = 505) (n = 511)

Fieber 33 % 46 %

Übelkeit 33 % 43 %

Lokale Stichreaktion 36 % 58 %

Entzündung 18 % 25 %

Manns et al. Lancet 2001

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Interferontherapie: Nebenwirkungen II

PEG IFN -2b 0.5 PEG IFN -2b IFN -2b + RBV + RBV 1000-1200 1.5 + RBV 800

(n = 505) (n = 514) (n = 511)

Anämie

Hb < 10 g / dL 11 % 13 % 9 %

Abgesetzt 0,2 % 0,6 % 0,8 %

Neutropenie

Grad 3 7 % 11 % 18 %

Grad 4 2 % 2 % 4 %

Abgesetzt 0,2 % 0,4 % 1 %

Manns et al. Lancet 2001

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HCV Infektion: Kontraindikationen für eine

Interferontherapie

Schwere Herzerkrankung

Fortgeschrittene Leberzirrhose

Autoimmunerkrankungen

Psychiatrische Erkrankungen (Interferon-)

Kreatinin-Clearance < 50 ml/min. (Ribavirin)

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Chronische Hepatitis C: Alternative Therapien

Mariendistel Silimarin (kein Effekt bei primär biliärer Zirrhose !) Vitaminpräparate Chinesische Heilkräuter (Inchin-ko-to, Jin-Bu-Huan …) Mistelzweige Baldrian … z.T. selbst lebertoxisch !

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Hepatitis C: Neue Therapiestrategien

Thymosin--1 (Sciclone, Thymalfasin, Zadaxin)

Anti-sense Inhibitoren (ISIS 14803)

Orale Interferon Inducer (Anadys)

Ribavirin - Analoge (Levoverin)

Ribavirin - Prodrug (Viramidine - keine Hämolyse)

Polymerase - Inhibitor (Akros)

Polyklonale Antikörper (Civicir)

Helicase- bzw. Protease-Inhibitoren, etc. ...

Flögel 9/05

" Medizin ist die Kunst im

Umgang mit dem unsicheren

Wissen "

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Nicht-immunisierte Person1x HBV - Hyperimmunglobulin1x Vakzine - Zyklus

Immunisierte PersonenAnti-HbsAg > 10 IE/L: keine Therapie, Kontrolle in 6 Wo

Anti-HbsAg < 10 IE/L: HBV-Hyperimmunglobulin + 1x Vakzine

Vakzine Nonresponder2x HBV - Hyperimmunglobulin in Abstand von 4 Wochen

Maßnahmen bei einer HBV Exposition

MMWR 50, 2001

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HautMukosaBarriere

Unmittelbare unspezifische Abwehr

Verspätete spezifische Abwehr

Pathogen

Co-OperationAmplifikation

Komplement-System Phagozyten

Alktivierung

Lymphozyten

T - ZellenT4-Helferzellen

Zytokine

ZytokinePMN +++MonozytenMakrophagen

Zell-mediierte Abwehr

T8 zytotox. Suppressor

B-Zellen

Plasmazellen

Antikörper

LokaleEntzündung

Antigen - Prozessing

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HCV+IFN: Inzidenz eines hepatozellulären Karzinoms

0

10

20

30

40

50

1 2 3 4 5 6 7

Kontrolle

IFN-Alpha

Jahre

Ku

mu

lati

ve I

nzi

den

z

Adaptiert nach Nishiguchi et al. Lancet 1995