CAPITOLUL I

Notiuni introductive

Un progres considerabil în domeniul dezvoltării produselor medicamentoase şi implicit al farmacoterapiei l-a reprezentat obţinerea în urma cu câteva decenii a formelor farmaceutice orale cu eliberare întârziată a substanţei medicamentoase, apoi a celor cu eliberare prelungită, şi ulterior a sistemelor din care cedarea se realizează în mod controlat şi/sau dirijat către un anumit loc din tractul gastrointestinal.

Conceperea şi dezvoltarea acestor noi produse farmaceutice orale a reprezentat şi continuă să reprezinte o provocare pentru specialiştii în formulare care în acest sens trebuie să ia în considerare o serie de aspecte ce depind de fiziologia căii de administrare ( pH-ul variabil de-a lungul tractului gastrointestinal, motilitatea gastrointestinală, golirea gastrică, tranzitul intestinal, etc. ), de proprietăţile fizico-chimice şi farmacocinetice ale substanţei medicamentoase, de găsirea unor formulări adecvate şi de posibilităţile de fabricaţie ale acestora.

Aceste noi formulări, cunoscute şi ca preparate orale cu eliberare modificată, au apărut ca rezultat al unui efort de cercetare considerabil şi stârnesc în continuare un interes ştiinţific crescut, ca urmare a înţelegerii potenţialului lor terapeutic şi a avantajelor evidente pe care le prezintă comparativ cu formele farmaceutice orale conveţionale.

În prezent, există pe piaţa farmaceutică un număr mare de medicamente cu eliberare modificată destinate îndeosebi tratamentului bolilor cronice. Aceste medicamente au în compoziţie substanţe antihipertensive, antianginoase, antiaritmice, antispastice, sedative, hipnotice, psihotrope, antitusive, antihistaminice, antiinflamatoare, ş.a.

În continuare vor fi prezentate unele principii de formulare ale unor astfel de medicamente, avantajele utilizării lor, dezavantajele pe care le prezintă, formele de prezentare şi unele aspecte privind un preparat utilizat în tratamentul bolilor cardiovasculare, respectiv Preductal MR 35 mg.

1

1.1 Eliberarea modificată, premisă a dezvoltării noilor formulări farmaceutice

Eliberarea substanţelor medicamentoase din forme farmaceutice şi punerea lor la dispoziţia organismului reprezintă condiţia esenţială pentru ca aceasta sa-şi exercite acţiunea famacologică.

Majoritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme farmaceutice convenţionale din care eliberarea întregii cantităţi de substanţă medicamentoasă are loc imediat după administrare.

Aceste formulări pot reliza prompt şi pot menţine constant un nivel plasmatic terapeutic pe durata dorită de tratament, prin administrări repetate, cu condiţia ca doya şi frecvenţa administrărilor să fie corecte.

Eficacitatea lor terapeutică este limită de : caracterul fluctuant al nivelelor plasmatice şi tisulare ale substanţei

medicamentoase înregistrat după administrare ; riscul apariţiei efectelor toxice, ca urmare a unor administrări prea

frecvente; riscul apariţiei unor nivele serice subterapeutice în cazul omisiunii

dozelor ; disconfortul pacienţilor cauzat de frecvenţa administrărilor, inclusiv

pe timpul nopţii ;

Aceste incoveniente fac ca formele orale cu eliberare midificată alemultor substanţe medicamentoase sa fie preferate preparatelor convenşionale conţinând aceleaşi substanţe medicamentoase.

Formele farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparate în care viteza şi/sau locul eliberării substanţelor active sunt diferite de cele ale formelor farmaceutice cu eliberare convenţională administrate pe aceeaşi cale. Eliberarea modificată este rezultatul unei formulări şi/sau unei metode de fabricaţie speciale.

Pentru a descrie aceste preparate se utilizează o varietate de termeni, precum „eliberare întârziată”, „amânată”, „prelungită”, „susţinută”, „extinsă”, „gradată”, „controlată”, „acţiune repetată” etc. Termenii respectivi sunt folosiţi de producători pentru a descrie mai bine tipul şi carcateristicile de cedare diferite ale diverselor produse şi, deşi se folosesc deseori unul în locul celuilalt, din perspectivă biofarmaceutică, produsele nu sunt pe deplin interschimbabile. În continuare vom face unele precizări cu privire la terminologia folosită.

2

Eliberarea întârziată caracterizează acele preparate orale din care cedarea substanţei active este amânată pe o perioadă finită de la adminstrare ( de 2-4 ore ) , în care preparatul traversează ca atare stomacul şi ajunge în intestin, unde are loc eliberarea nestingherită a substanţei medicamentoase. Din această categorie fac parte comprimatele sau capsulele acoperite enteric.

Eliberarea prelungită ( extinsă ) desemnează faptul că substanţa medicamentoasă este cedată cu o viteză lentă din forma farmaceutică, astfel încât absorţia are loc pe o perioadă de timp prelungită ( 8-12 ore ). În acest interval, concentraţiile plasmatice ale substanţelor medicamentoase se mentin în domeniul terapeutic.

Eliberarea susţinută indică cedarea iniţială a unei cantităţi suficiente de substanţă medicamentoasă pentru a furniza curînd după administrare o doză terapeutică, urmată apoi de o cedare gradată pe o perioadă extinsă de timp.

Eliberarea controlată este caracteristică acelor sisteme capabile să exercite controlul asupra timpului sau locului de administrare sau asupra ambelor. Eliberarea substanşei medicamentoase are loc cu o viteză constantă şi determină concentrţii plasmatice care nu se modifică în timp.

Acţiunea repetată se întâlneşte în cazul acelor preparate din care imediat după administrare se eliberează o doză individuală, a doua sau a treia doză fiind cedate ulterior la intervale intermitente.

Comprimatele cu acţiune repetată nu realizează propriu-zis o acţiune prelungită, dar evită necesitatea ueni administrări frecvente.

În general, preparatele orale cu eliberare modificată sunt destinate să determine :

fie atingerea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei medicamentoase şi menţinerea constantţ a a cesteia pe o periaodă prelungită de timp ;

fie realizarrea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei medicamentoase care, deşi nu rămâne constantă în timp, scade cu o viteză lentă, astfel încât se menţine în intervalul terapeutic o perioadă prelungită de timp. Procesele fizico-chimice care controlează viteza de eliberare din forma farmaceutică se bazează pe difuziune, difuziune/bioeroziune , osmoză , degradare hidrolitică sau enzimatică, ş.a.

1.2 Avantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare modificată controlul menţinerii nivelului plasmatic terapeutic al substanţei

medicamentoase permite : păstrarea acţiunii terapeutice pe timpul nopţii fără a mai fi necesară

adminstrarea vreunei doze în acest inteval ;

3

reducerea incidenţei şi severităţii efectelor adverse sistemice cauzate de peak-urile concentraţiei plasmatice medicamentoase ;

îmbunătăţirea tratamentului bolilor cronice ; diminuarea efectelor iritante ale unor substanţe medicamentoase

asupra mucoasei digestive, ca o consecinţă a unei eliberări lente a acestora ;

îmbunătăţirea compilaţiei pacientuşui prin reducerea numărului şi frecvenţei administrărilor ;

simplificarea posologiei şi reducerea costurilor de îngrijire a sănătăţii printr-un management mai bun al bolii , prin intermediul acestor preparate ;

1.3 Dezavantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare modificată

Particularităţile fiziologice ale pacienţilor pot determina o absorbţie variabilă a substanţelor medicamentoase eliberate din aceste preparate ;

perioada de după administrarea unei doze în care se poate menţine răspunsul terapeutic este limitată de viteza de tranzit a preparatelor prin tractul gastrointestinal ( la circa 12 ore , la care se adaugă perioada în care substanţa medicamentoasă este absorbită ) ;

riscul unei eliberări bruşte şi totale a substanţei medicamentoase , cu posibilitatea supradozării, cauzată de erori în tehnologia de fabricaţie a unor unităţi de produs ;

lipsa de flexibilitate în ajustarea dozei ; posibilitatea încorporării doar a acelor substanţe medicamentoase

care îndeplinesc următoarele condiţii : au un timp de înjumătăţire cuprins intre 4 şi 6 ore; sunt uniform absorbite din tractul gastrointestinal; se administrează în doze mici, pentru a nu conduce la unităţi dozate ( comprimate, capsule ) supradimensionate, au un indice terapeutic mare.

1.4 Clasificare. Tipuri de preparate cu eliberare modificată

4

În funcţie de structura lor şi de aspectul fizic, se disting următoarele tipuri de preparate :

1. forme dozate constituite dintr-o singură unitate- comprimate sau capsule gelatinoase acoperite cu film polimeric;- comprimate multistratificate acoperite cu membrane (învelişuri) a

căror natură şi număr pot varia ;- comprimate tip matriţă;

2.forme farmaceutice constituite din unităţi multiple- pelete, granule sau alte sisteme particulate (dintre care unele se

acoperă cu învelişuri lipidice sau filme polimerice, iar altele se folosesc ca atare) introduse în capsule gelatinoase tari. Preparatele menţionate sunt sisteme din care eliberarea substanţei medicamentoase este controlată de natura şi de numărul învelişurilor sau de compoziţia şi de structura matriţei.

Mai recent au fost elaborate noi formulări orale, dintre care unele se află în uz, iar altele în experimentare clinică:

comprimate şi capsule flotabile: sunt preparate cu o greutate specifică mai mică decât a sucului gastric,astfel că ele pot pluti în stomac, unde reţin substanţa medicamentoasă pentru o perioadă prelungită de timp; asemenea formulări sunt potrivite pentru substanţe susceptibile de degradare la pH-ul înalt din intestin sau pentru substanţe slab absorbite din părţile distale ale tractului gastrointestinal (captopril, morfină, etc. );

sisteme orale osmotice (OROS): se prezintă sub forma unui comprimat convenţional, constituit dintr-un nucelu (rezervor de substanţă medicamentoasă) şi o membrană semipermeabilă care permite accesul în interior al apei din fluidul digestiv; presiunea osmotică creată în interior de soluţia substanţei medicamentoase determină eliberarea controlată a acesteia;

sisteme mucoadezive: utilizează principiul bioadeziunii pentru eliberarea substanţei medicamentoase din preparat; prin intermediul lor se creşte durata de contact a substanţei cu membrana de absorbţie, localizând eliberarea substanţei la locuri ţintite în organism;

sisteme cu cedare la nivelul colonului : se bazează pe acoperirea cu învelişuri polimerice sensibile la pH-ul intestinal, sau cu azopolimeri ce pot fi distruşi de microflora bacteriană indigenă.

5

1.5 Recomandări privind administrarea preparatelor orale cu eliberare prelungită, susţinută sau controlată

pacientul trebuie să respecte doza şi frecvenţa administrărilor; nu se administrează un preparat oral cu eliberare modificată simultan

cu unul convenţional conţinând aceeaşi substanţă activă; nu se poate înlocui un preparat cu altul fără consultarea medicului

sau farmacistului; preparatele nu se pot diviza, sfărâma sau mesteca, deoarece se

compromite modul de eliberare predeterminat prin formulare sau fabricaţie.

CAPITOLUL IIFundamente teoretice.

2.1 Etapele transformării medicamentelor. Baze farmaceutice

A doua etapă din viaţa unui medicament începe în momentul administrării sale unui bolnav. Adminstrarea pe o cale oarecare a unei doze unice sau de doze repetate ale unei substanţe medicamentoase transformată într-o formă farmaceutică se efectuează în scopul obţinerii unui efect terapeutic. Intensitatea răspunsului farmacodinamic este în general proporţională cu concentrţia în substanţă la locul de acţiune.

Dacă substanţa difuzează rapid din plasmă din locul său de acţiune, aceasta se observă din concentraţia sa plasmatică. Aceasta este raţiunea pentru care se aleg forma farmaceutică şi modalităţile de administare, um ar fi calea de administrare, doza şi intervalul între doze, care permit obţinerea concentraţiei plasmatice în interiorul unui interval numit terapeutic, a cărui limită inferioară constituie concentraţia minimală eficace, iar limita superioară, concentraţia maximă, toxică. Concentraţiile care se află sub intervalul terapeutic nu antrenează efecte, iar cele de deasupra provoacă apariţia de efecte secundare.

Indiferent de calea de administrare, între momentul administrării medicamentului şi acela al acţiunii efectului terapeutic, substanţa medicamentoasă trebuie să străbată o serie de etape, grupate în trei faze distincte, care sunt desemnate clasic sub numele de transformare – proces dinamic, care conduce la efectul terapeutic:

1.faza biofarmaceutică (sau farmaceutică): eliberare (sau cedare) şi dizolvare;

6

2.faza farmacocinetică: absorbţie, distribuţie, biotransformare (metabolizare) şi eliminare;

3.faza farmacodinamică (răspunsul farmacodinamic=efectul terapeutic).Dintre acestea pentru noi cele mai importante sunt primele două.

2.2 Faza biofarmaceutică

Este compusă din etapele următoare: eliberarea substanţei medicamentoase şi dizolvarea ei:

Eliberarea – această primă fază biofarmaceutică comportă etapele de punere la dispoziţia organismului a substanţelor medicamentoase. Este un proces de cedare a substanţei medicamentoase din preparat, după administrarea sa.

Atunci când se administrează pe care extravasculară o formă farmaceutică solidă, prima etapă de punere la dispoziţie a unei substanţe este eliberarea (cedarea) sa din medicament. Această eliberarea se poate face rapid, în cazul unei forme farmaceutice cu eliberare rapidă, sau mai lent în cazul unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Ea se eliberează în general prin dezintegrarea formei solide, urmată de dezagregarea în particule de mărime mică, pentru a facilita dizolvarea, care este etapa următoare.

Cantitatea de substanţă medicamentoasă eliberată din forma farmaceutică este desemnată prin noţiunea de disponibilitate farmaceutică.

Dizolvarea – este un proces de trecere a substanţei medicamentoase într-o formă dizolvată, pentru a fi absorbită. Pentru a traversa membranele biologice, substanţa medicamentoasă trebuie să fie dispersată în stare moleculară în mediu apos, la locul de absorbţie. Această etapă este dizolvarea. Viteza de dizolvare a unei substanţe este în funcţie de caracteristicile fizico-chimice şi de pH-ul mediului de absorbţie.

2.3 Faza farmacocinetică

7

A doua fază, numită faza farmacocinetică, corespunde transformării în vivo a substanţei medicamentoase, după eliberarea şi dizolvarea sa în mediile organismului. Ea este definită astfel: „studiul în funcţie de timp al diferitelor aspecte (absorbţie, distribuţie şi eliminare) lae transformării unei substanţe medicamentoase în organism” (modelul L.A.D.M.E.R).

Acesta este obiectul FARMACOCINETICII, disciplină înrudită cu FARMACODINAMIA şi care împreună fac parte din FARMACOLOGIE.

Farmacologia (gr. pharmakon=remediu, medicament+logos=ştiinţă) este ştiinţa care se ocupă cu studiul acţiunii medicamentoase, sub toate aspectele.

Farmacocinetica (gr. pharmakon+kinesis=mişcare) studiază descriptiv şi cantitativ evoluţia medicamentelor în organismul viu în care sunt administrate; cuprinde elaborarea de modele teoretice pentru interpretarea datelorexperimentale. Studiul evoluţiei medicamentului este efectuat în funcţie de timp şi de doza administrată, în ceea ce priveşte: absorbţia, transportul, distribuţia, biotransformarea şi eliminarea sa. Cunoaşterea profilului farmacocinetic, a parametrilor mişcării şi transformării medicamentelor în organism permite stabilirea regimului optim de dozare cu implicaţii practice directe.

Absorbţia – este procesul de preluare a substanţei medicamentoase prin membranele biologice (mucoasa gastrointestinală, ţesutul muscular, etc) de către sânge sau sistemul vaselor limfatice.

Substanţa medicamentoasă dizolvată, a cărei formă neionizată este suficient de liposolubilă, traversează memebranele biologice, de la locul de absorbţie, pentru a penetra în circulaţia sanguină.

În cazul unei absorbţii gastrointestinale, substanţa este transportată de vena portă spre ficat, înainte de a ajunge în circulaţia sistemică; substanţa poate atunci suferi o biotransformare presistemică, în lumenul intestinal, în pereţii membranei gastrointestinale sau în ficat, cunoscută sub numele de „first pass effect” (efectul primului pasaj hepatic).

Aceasta explică în parte diminuarea biodispponibilităţii unui medicament, după administrarea sa pe cale orală. Absorbţia unei substanţe poate fi modificată de o multitudine de factori.

Distribuţia – etse un proces de reparaţie a subsatnţei medicamentoase între circuitul sanguin şi alte „domenii” sau „spaţii” ale corpului (ţesuturi, organe, etc). În circulaţia sistemică, substanţa medicamentoasă poate să se lege mai puţin sau mai puternic şi de factură reversibilă de proteinele plasmatice şi să difuzeze în alte organe sau ţesuturi, conţinând sau nu receptori farmacologici şi în particular la organul ţintă.

8

În paralel, substanţa va traversa ficatul şi rinichii, unde se va metaboliza şi va fi excretată.

Eliminarea – biotransformare (metabolizare) şi excreţie. Metabolizarea (metabolismul), respectiv biotransformarea este trecerea moleculelor lipofile în substanţe cu solubilitate mai bună în apă, cât şi reacţii biochimice, catalizate prin enzime.

Excreţia este eliminarea substanşei din organism. Substanţa medicamentoasă este eliminată din organism:

sub formă neschimbată; sub forma unuia sau mai multor metaboliţi, în general inactivi; sub ambele forme, în proporţii variabile.

Eliminarea se poate face prin: rinichi, vezica biliară, intestin, plămâni,

piele sau salivă.Rinichiul este principalul organ de excreţie a substanţei

medicamentoase neschimbate şi a metaboliţilor mai hidrosolubili, în timp ce ficatul este locul principal al biotransformării.

Substanţa sau metaboliţii săi excretaţi în bilă pot fi reabsorbiţi în intestin. Această reabsorbţie contribuie la menţinerea ciclului entero-hepatic.

Eliminarea substanţe medicamentoase se caracterizează prin trei parametri farmacocinetici: constanta vitezei de eliminare, perioada de înjumătăţire şi „cleareane-ul”.

Procesele ce pot fi atribuite cedării, absorbţiei şi distribuţiei sunt desemnate cu denumirea generică de invazie, iar cele subordonate biotransformării şi excreţiei sunt denumite împreună eliminare.

Rolul unui medicament este de a trata un organ, de a repara o funcţie alterată, dar adesea este imposibil să fie pus în contac direct cu organul sau ţesutul unde se găseşte funcţia alterată.

Există mai multe căi de administrare pentru medicament, toate având atât avantaje, cât şi inconveniente. Dar, după calea utilizată, substanţa medicamentoasă nu are aceeaşi transformare în organism şi suferă modificări metabolice, mai mult sau mai puţin importante, care pot altera activitatea farmacologică, mai ales în ceea ce priveşte debutul, intenstitatea şi durata de acţiune.

Administrarea medicamentelor se poate efectua local (direct la locul de acţiune) sau în circulaţia generală (sistemic), principalele căi de adminstrare fiind:

calea orală;

9

căile parentale; căile trasnmucosale; calea cutanată.

Calea de administrare constituie un factor important de care depinde activitatea substanţei medicamentoase, introdusă într-o fprmă farmaceutică. Eficacitatea căii de adminstrare se evaluază în raport cu administrarea intravenoasă, luată ca referinţă, cale considerată optimă pentru a asigura o biodisponibilitate totală.

2.4 Forma farmaceutică. Reacţiile secundare după administrare

Studiile farmacocinetice şi biofarmaceutice au arătat că incompatibilităţiile apărute după administrare pot fi atribuite nu atât substanţelor medicamentoase, cât mai ales formei farmaceutice şi obiceiurilor pe care le are pacientul pentru a o administra. După administrarea comprimatelor sau suspensiilor cu nitrofurantoină micronizată au fost observate ameţeli şi vomă, simptomele apărând mai rar după administrarea nitrofurantoinei macrocristaline. Datorită dizolvării mai lente, vârfurile concentraţiilor plasmatice nedorite sunt mai puţin pronunţate, ceea ce are ca urmare o mai bună compatibilitate.

Înlocuirea sulfatului de calciu cu lactoză la comprimatele cu fenitoină a dus în 1968 la apariţia unor cazuri grave cu simptome toxice de supradozare, sulfatul de calciu greu solubil având un efect de întârziere a absorbţiei, în timp ce lactoza are o acţiune de promovare a acesteia.

Dozele mari de clorură de potasiu administrate pe cale orală pot duce la tulburări gastrice, care apar mai rar după adminstrarea unui comprimat retard. Majoritatea antireumaticelor nestoroidiene produc tulburări gastrice care îşi au originea în frânarea sintezei prostaglandinei. Un rol mare la nivelul tractului gastrointestinal şi la pasajul prin mucoasă îl au concentraţiile mari de substanţă care pot apărea. Gradul reacţiilor secundare gastrointestinale şi induse pe cale centrală pot fi date şi de formarea unor concentraţii maxime în plasmă. Preparatele care evită asemenea concentraţii mari reduc acţiunile secundare.

Există multe indicii că medicamentele pot produce ulceraţii în zona tubului digestiv. Ele au fost observate până acum după administrarea comprimatelor sau capsulelor tari din gelatină (doxicilină, tetraciclină), dar nu şi în cazul picăturilor, din capsulele moi de gelatină.

10

Forma şi structura suprafeţei preparatelor solide face ca ele să aibă tendinţa de a adera la mucoasa esofagului. În plus acest lucru poate fi datorat şi administrării formelor solide în stare culcată şi nu verticală a pacientului.

Tot în categoria efectelor secundare intră şi reacţiile alergice care pot fi atribuite acţiunii substanţelor auxiliare: esterii acidului p-hidroxibenzoic, tartrazina, lanolina etc.

Apariţia reacţiilor anafilactice trebuie să fie pusă pe seama preparatelor ce conţin tensioactivi; după ultimele date s-ar părea totuşi că ele apar doar în cazul combinaţiei substanţă medicamentoasă-tensioactiv, dar nu şi în cazul tensioactivului singur.

CAPITOLUL III

Aspecte tehnologice3.1 Metode de preparare pentru comprimatele retard.

Pentru a menţine constantă concentraţia unei substanţe în domeniul terapeutic, este necesară eliberarea sa din forma farmaceutică şi pătrunderea în organism cu o viteză constantă. Un anumit progres în acest sens s-a realizat cu preparatele cu cedare susţinută (prin diferite procedee tehnologice, folosirea de precursori medicamentoşi bioreversibili în formele clasice), fiind posibilă o prelungire a efectului terapeutic.

Progresul conceptual, referitor la o anumită cantitate de substanţă care trebuie eliberată şi absorbită pe unitatea de timp, a condus la realizarea sistemelor medicamentoase de cedare cu viteză controlată. Ele sunt forme dozate sau dispozitive care pot fi programate să cedeze substanţa medicamentoasă cu diferite viteze, cunoscute, în vederea absorbţiei sistemice, precum şi forme dozate care au o viteză de cedare specifică. Astfel, s-au realizat dispozitive de perfuzare a insulinei, controlată prin senzori, magnetic sau prin autoprogramare şi sistemele terapeutice concepute pentru diferite căi de administrare sau o terapie localizată la nivelul unui anumit organ: minipompe osmotice, cu administrare parentală (Alzet), orală (Oros), sisteme terapeutice vaginale (Progestasert), oculare (Occusert), pompe cu perfuzie continuă sau cu sistem feed back de perfuzare.

În momentul actual cele mai apreciate sunt sistemele transdermice.Dar formele cu cedare controlată vor trebui să fie concepute în viitor

astfel încât să se poată acomoda bioritmului organismului, farmacocinetica acestora trebuind să se adapteze variaţiilor cronologice existente în organism.

11

3.1.1 Optimizarea unor forme existente. Găsirea de căi noi de administrare

În viitor, una din direcţiile majore de cercetare a industriei farmaceutice o reprezontă optimizarea formelor deja existente şi eventuala corelare cu noi modalităţi şi noi căi de aplicare.

Foarte promiţătoare par să fie cercetarea şi dezvoltarea posibilităţilor variaţionale în domeniul medicaţiei cu pelete (particule granulate sferice); cu ajutorul lor, în momentul de faţă se pot realiza cel mai eficient cedări dirijate ale substanţei, însăşi direcţionarea cedării către un anumit organ fiind mai uşor de realizat.

S-au realizat forme farmaceutice retard, care cedează principiul activ nu constant, ci în cantităţi variabile (Pulse Delivery). O modalitate în acest sens o reprezintă constituirea unor schelete cilindrice, în care substanţa este integrată şi intercalată între straturi succesive de polimeri. Prin erodare se realizează o cedarea controlată, cu eliberarea pulsatilă a substanţei.

De asemenea, se lucrează pentru obţinerea unor capsule flotante, înotătoare, care trebuie să rămână, după administrarea orală, un anumit timp în stomac.

Pe de altă parte se lucrează la forme farmaceutice bioadezive, care să adere la suprafaţa mucoasei gastrice sau la suprafaţa unui anumit segment al mucoasei intestinale, de exemplu în colon, unde vor acţiona un timp mai îndelungat. Se întreprind cercetări privind obţinerea unor medicamente bioadezive, care să acţioneze la nivelul cavităţii bucale. Astfel, moderne sunt formele adezive de dinte, care pot ceda treptat substanţa medicamentoasă în cavitatea bucală.

Cercetarea unor noi căi de aplicare are ca scop, în primul rând, excluderea aşa-numitului efect al primului pasaj – first pass effect (cum sunt: administrarea intravenoasă, transdermică, sublinguală, bucală) pe când aplicarea rectală reprezintă o cale mai puţin sigură de evitare a acestei treceri.

Aceste forme de prezentare pot fi interesante pentru unele substanţe medicamentoase, care se absorb la nivelul părţii superioare a intestinului subţire, astfel că pentru o absorbţie totală este necesar un pasaj lent al substanţei, extinzându-se aceste ferestre de abosrbţie.Cercetarea unro noi căi de aplicare este necesară în special pentru administrarea de hormoni peptidici. Peptidele sunt instabile la nivelul tractului gastrointestinal şi deci trebuie administrate pe alte căi.

Astfel se utilizează administrarea nazală şi deja există preparate comerciale cu hormoni peptidici, însă biodisponibilitatea acestora este intsabilă.

12

În acest caz este necesară şi cercetarea influenţei unui tratament de durată asupra cililor mucoasei nazale.

A fost cercetată posibilitatea administrării hormonilor peptidici gonadotropină şi vasopresină, precum şi a insulinei (instabili pe cale orală), pe cale nazală.

Căile de administare bucală şi transdermică au dat puţine rezultate eficace pentru peptide.

Cu toate că plămânul pare a reprezenta, prin suprafaţa sa mare, un organ ideal în cadrul absorbţiei transpulmonare, acestei căi de absorbţiei i se opun o serie de parametri anatomici şi fiziologici. Acesta este şi motivul pentru care aerosolii de tip „spray” aplicaţi pe cale nazală ajung numai în foarte mică parte la nivelul plămânului, ei fiind în cea mai mare parte înghiţiţi.

Se pare că adminsitrarea unor medicamente cu acţiune sistemică prin folosirea căii vaginale va fi şi ea foarte limitată în viitor, fiind foarte puţin folosită în cercetări.

Multe deficienţe sunt datorate şi substanţelor auxiliare. Perfuziile sunt considerate greşit ca soluţii ideale pentru administrarea unui medicament, deoarece nu se ţine seama de pericolul alergenic şi iritabilitatea ţesuturilor. O mare importanţă se acordă tehnologiilor de fabricare a formelor farmaceutice, care să ţină seama de protecţia mediului înconjurător. O direcţie a cercetării în acest sens se acordă înlocuirii totale a soluţiilor cu solvenţi organici utilizaţi la acoperirea cu filme, prin sisteme apoase, sau a hidrocarburilor fluoro-clorurate, întrebuinţate ca propulsori la fabricarea aerosolilor medicamentoşi.

Multe sunt direcţiile în care vor evolua în viitor cercetările de specialitate care să conducă la medicamentul – cel puţin la acela foarte mult ameliorat, dacă nu la cel ideal.

Optimizarea unor astfel de medicamente se va realiza printr-o formulare care să asigure următoarele caracteristici:

să fie efectuată pe principii fizico-chimice; dispersarea cât mai avansată a substanţei medicamentoase,

preferabil la nivel molecular; stabilirea substanţei medicamentoase; mecanismul de control al cedării substanţei medicamentoase să

nu încarce mult masa formei farmaceutice; dispozitivele de cedare controlată să nu difere mult de formele

farmaceutice clasice; un control exact al vitezei de cedare pentru sistemele cu cedare

controlată, sau să controleze viteza de cedare dependent de farmacocinetica substanţei medicamentoase, în funcţie de necesarul terapeutic (pentru sistemele cu cedare autoprogramată);

13

cedarea la locul dorit pentru a nu invada organismul cu o cantitae mare de substanţă medicamentoasă, pentru sistemele terapeutice cu cedare la ţintă;

cedarea să nu fie influenţată de variabile fiziologice.

3.2 Comprimate cu acţiune prelungită

Preparatele farmaceutice cu acţiune prelungită, numite şi preparate retard propriu-zise, sau preparate cu cedare lentă, au capacitatea de a asigura absorbţia medicamentelor în mod continuu şi constant pe o perioadă de timp mai lungă.

Medicamentele administrate per os pot asigura efectul terapeutic numai atunci când, în urma absorbţiei, sunt prezente în organism într-o anumită concentraţie. Această concentraţie trebuie să fie situată între nivelul minim terapeutic şi nivelul minim toxic. Pentru a se asigura un nivel uniform, optim în ţesuturi, evitându-se concentraţii inutil de înalte, precum şi scăderi excesive, se utilizează medicamente cu acţiune prelungită, la care o singură doză este absorbită continuu pe o perioadă de timp mai mare. Realizarea acestor tipuri de medicamente necesită ca relaţiile dintre absorbţie, eliminare şi metabolism să fie bine cunoscute. Progresele ştiinţifice dobândite în ultimele decenii privind cunoaşterea cineticii absorbţiei medicamentelor, localizarea lor în ţesuturi, transformările metabolice şi excreţia, precum şi perfecţionarea metodelor de control a cantităţii de medicament absorbite de organism, au contribuit la îmbunătăţirea calităţii preparatelor cu acţiune retard.

Cerinţele faţă de medicamentele cu acţiune prelungită sunt următoarele: să asigure instalarea rapidă a acţiunii medicamentului prin ridicarea

concentraţiei acestuia în organism la nivelul terapeutic optim; să menţină această concentraţie la un nivel constant prin difuzarea

treptată şi continuă de cantităţi de medicament pe măsura excreţiei sau metabolizării;

să reducă numărul dozelor administrate, evitându-se astfel fluctuaţiile de concentraţie cauzate de administrarea de doze divizate la intervale neraţionale sau necontrolate.

Pentru realizarea acestor condiţii, tehnologia modernă recurge la asocierea în aceeaşi formă farmaceutică a medicamentului cu acţiune imediată cu cel cu acţiune prelungită.

14

Absorbţia treptată a medicamentului se poate asigura ori prin utilizarea de substanţe active cu absorbţia lentă, prelucrate în forme farmaceutice obişnuite, ori prin condiţionarea medicamentelor uzuale în forme speciale, cu excipienţi care cedează lent principiile active.

Obţinerea preparatelor speciale cu acţiune de durată se poate realiza prin sintetizarea produselor cu absorbţie lentă, prin dirijarea medicamentelor către anumite ţesuturi, prin inhibarea efectului unor enzime care duce la metabolizarea lentă a medicamentului sau prin încetinirea excreţiei.

La obţinerea produselor cu absorbţie lentă se ţine seama de anumiţi factori fiziologici, ca bariera lipidică între sânge şi lumenul gastrointestinal, care interferează difuzarea formei ionizate lipofobe a medicamentelor, dar permite absorbţia medicamentelor liposolubile sau neionizate. Absorbţia unui medicament este dependentă şi de raportul dintre constanta de disociere acidă (pKa) a acestuia şi pH-ul mediului de abosrbţie. Dacă acestea sunt egale, disocierea are loc în proporţie de 50%, iar în cazul când între constanta de disociere şi pH-ul mediului există diferenţă, absorbţia va fi cu atât mai lentă, cu cât este mai mare această diferenţă.

Pentru dirijarea unui medicament sper un anumit ţesut se recurge, de exemplu, la modificarea hidrofiliei moleculei. Astfel, în ţesutul respectiv, medicamentul se acumulează într-o concentraţie mai mare şi din acest mediu se eliberează treptat, obţinându-se o acţiune de durată. Prelungirea acţiunii medicamentelor se poate realiza şi prin încetinirea excreţiei fie direct cu medicamentul respectiv, fie asociindu-l cu substanţe care acţionează la nivelul tubilor renali. De exemplu, eliminarea întârziată a penicilinei se poate realiza prin asociere cu Probenicid (acid p-propil sulfanil-benzonic).

Condiţionarea medicamentelor uzuale în forme farmaceutice care cedează lent substanţele active constituie o altă cale pentru obţinerea preparatelor retard. Ca forme farmaceutice cu acţiune prelungită, comprimatele, respectiv drajeurile şi capsulele gelatinoase, sunt cele mai des utilizate.

Comprimatele şi drajeurile cu acţiune de durată se pot obţine prin următoarele procedee mai importante:

Prepararea comprimatelor bifazice din două straturi suprapuse dintre care unul se dezagregă în stomac, iar celălalt în intestine sau formate dintr-un nucleu, şi un strat exterior, ambele faze conţinând o substanţă activă. Nucleul, acoperit cu o peliculă enterosolubilă, conţine doza de întreţinere, iar stratul exterior conţine doza de atac. La administrare, stratul exterior se dezagregă imediat, iar sâmburele abia după 2-4 ore, după ce ajunge în intestin. Acest tip de preparat este avantajos pentru bolnav, deoarece reduce numărul de

15

administrări, însă din punct de vedere terapeutic nu prezintă avantaj faţă de administrarea a două doze la intervale diferite, pentru că lipseşte continuitatea la punerea în libertate a medicamentului. Asemenea produse pot fi considerate preparate cu două doze, ele înlocuind administrarea de doze unitare în intervale definite.

Suprapunerea a 3-4 straturi cu substanţă activă, despărţite între ele de pelicule cu solubilităţi diferite sau obţinute din granulate cu dezagregări diferite, asigură deja o absorbţie mai uniformă faţă de comprimatele bifazice. Aceste comprimate startificate sunt numite „comprimate sandviş”.

Acoperirea pulberii groscioare sau a granulatelor fine de medicament cu substanţe grase, ceruri sau lacuri sintetice, precum şi comprimarea acestora împreună cu substanţa activă netratată cu aceşti excipienţi. Acoperirea particulelor de medicament cu substanţe enterosolubile se realizează în diferite grosimi şi se colorează diferit. Aceste granulate sunt comprimate în doza necesară asigurării concentraţiei optime în sânge pe o perioadă determinată de timp. Comprimatele astfel obţinute au aspect marmorat şi sunt numite „comprimate mozaic”. În stomac ele se dezagregă repede şi principiul activ neacoperit se absoarbe rapid, iar granulele sunt eliberate şi încep să se disperseze şi să se dezagrege treptat. Continuitatea absorbţiei este asigurată de lipsa de uniformitate a straturilor de acoperire a granulatelor.

Realizarea unui nucleu care cedează lent substanţa activă şi acoperirea acestui sâmbure cu substanţă activă netratată ce asigură absorbţia rapidă a dozei de atac.

Pentru asigurarea cedării lente se utilizează metode foarte variate; granularea cu substanţe grase, ceruri, acoperirea granulatelor cu lacuri sintetice cu solubilităţi diferite, înglobarea substanţei active în particule de polimeri macromoleculari etc. Ca substanţe care prelungesc acţiunea medicamentelor, respectiv care întârzie cedarea medicamentelor, s-au preconizat acizi graşi (acid stearic, palmitic), alcooli superiori (alcool cetilic, sterilic), esteri ai glicerinei cu acizi graşi (mono- di- şi tri-stearat de gliceril),m polivinilpirolidonă polietilenglicoli, ulei de ricin hidrogenat, gelatină formolizată, acetoftalat de celuloză, metilceluloză, carbooximetilceluloză, rezine acrilice, Carbopol 934 etc. Comprimate de acest tip sunt denumite „comprimate cu manta”.

Încorporarea substanţei active într-un excipient greu digerabil (amestecuri de grăsimi, ceruri) topit, apoi pulverizarea masei solidificate şi prelucrarea particulelor în comprimate.

16

În tractul gastrointestinal, excipientul este digerat treptat şi în această măsură se eliberează medicamentul încorporat, asigurându-se astfel o acţiune terapeutică continuă, uniformă.

Aceste comprimate sunt numite „comprimate de eroziune”.

Amestecarea substanţelor active cu excipienţi adecvaţi nedigerabili, care la comprimare formează un suport, o „matriţă inertă”, în care sunt încorporate substanţele active şi din care ele sunt extrase încet de sucul gatsric, respectiv lichidul intestinal, asigurând o acţiune de durată. Un astfel de excipient este Polietilena A. S., sintetizat la noi în ţară de acad. C. D. Neniţescu şi experimentat ca excipient de acad. P. Ionescu Stoian.

Folosirea ca excipienţi a răşinilor schimbătoare de ioni sau a unor adsorbanţi care formând legături prin valenţe secundare sau prin formarea unor complecşi cedează încet substanţele active.

Utilizarea răşinilor schimbătoare de ioni la prelucrarea medicamentelor cu acţiune retard se bazează pe faptul că în fluidele digestive concentraţia totală a ionilor se menţine în limite restrânse, ceea ce face ca viteza de interschimb să fie constantă. La prepararea medicamentului retard se obţine „răşinat de medicament”, când medicamentul bazic este fixat pe răşina acidă, sua „sare de răşină”, când medicamentul acid este fixat pe răşina bazică. Răşinatul de medicament cedează în stomac clorhidratul de medicament şi răşinatul de sodiu. Atât sarea de răşină cât şi răşinatul medicamentos, fiind insolubile în fluidele fiziologice, nu sunt influenţate de acţiunea enzimelor şi la rândul lor nu influenţează peristaltismul, astfel încât viteza reacţiilor de schimb este determinată de concentraţia ionilor disponibili.

Din punct de vedere practic are o mare însemnătate la determinarea dozei necesare în preparatele retard, pentru a se menţine nivelul terapeutic al

preparatului pe toată perioada. Cunoscând perioada de înjumătăţire bilogică (T1/2) al principiului activ (timpul în care concentraţia medicamentului în organism scade la 50% faţă de concentraţia iniţială), această doză se poate calcula cu ajutorul următoarei formule:

În care : A exprimă cantitatea de principiu activ necesară pentru a asigura menţinerea efectului terapeutic obţinut printr-o doză obişnuită D, un timp determinat h exprimat în ore.

Din cauză că preparatele cu acţiune prelungită se compun, de obicei, dintr-o doză de medicament cu efect rapid D0 şi o cantitate de substanţă activă acre asigură acţiunea de durată A, cantitatea totală de substanţă activă Dtot într-o doză de preparat retard este următoarea:

17

Prepararea comprimatelor cu acţiune prelungită nu este indicată în cazul când este necesară administrarea foarte exactă a medicamentului sau când absorbţia medicamentului nu este destul de uniformă în tractul gastrointestinal. La fel, nu sunt indicate acetse preparate când doza terapeutică a medicamentului etse apropiată de doza toxică sau când doza unitară etse mare(peste 0,2g).

CAPITOLUL IV

Aplicaţii practice. Exemplificări 4.1 Preductal MR 35mg

Compoziţie: Un comprimat filmat cu eliberare modificată conţine clorhidrat de trimetazidină 35mg şi excipienţi: nucleu: hidorgenofosfat de calciu dihidrat, hipromeloză 4000, polividonă, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu; film: dioxid de titan (E 171), glicerol, hipromeloză, macrogol 6000, oxid roşu de fer (E 172), stearat de magneziu.

Forma farmaceutică şi ambalaj: Comprimate filmate cu eliberare modificată. Cutie cu 2 blistere a câte 30 comprimate filmate cu eliberare modificată.

Producător: Laboratoires Servier Industrie 9*05 route de Saran 45520 Gidz, Franţa

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate pentru afecţiuni cardiace.

Indicaţii terapeutice: acest medicament etse indicat în : Cardiologie: Tratamentul pe termen lung al bolii coronariene:

profilaxia crizelor de angină pectorală, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente.

ORL: Tratamentul afecţiunilor cohleovestibulare de origine ischemică: vertij, tinitus, hipoacuzie.

Oftalmologie: Tulburări corio-retiniene cu componente ischemice.Contraindicaţii: acest medicament nu se va folosi în următoarele

cazuri: hipersensibilitate la clorhidrat de trimetazidină sau la oricare dintre excipienţii produsului.

Precauţii: acest medicament nu constituie un tratament curativ pentrucrizele de angină pectorală şi nu este indicat ca tratament iniţial pentru angina instabilă. De asemenea, nu este un tratament pentru infarctul miocardic acut. În eventualitatea unei crize de angină pectorală, informaţi medicul dumneavoastră. Pot fi necesare noi teste şi, eventual, schimbarea tratamentului. Dacă aveţi nelămuriri, trebuie să consultaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul.

18

Interacţiuni: până în prezent nu au fost raportate interacţiuni cu alteproduse medicamentoase.

Sarcina şi alăptarea: Sarcină: este de preferat ca acest medicament să nu se administreze în timpul sarcinii. Dacă sarcina este depistată după începerea tratamentului, medicul va decide necesitatea continuării lui.

Alăptare: în absenţa datelor privind excreţia medicamentului în laptele matern, alăptarea nu este recomandată pe durata tratamentului.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: Preductal MR nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sua de a folosi utilaje.

Instrucţiuni de folosire: Doze: doza uzuală este de un comprimat, de 2 ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Cale de administrare: cale orală.Modul, frecvenţa şi momentul administrării: comprimatele se iau cu

un pahar cu apă, în timpul meselor.Supradozaj: dacă aţi luat mai multe comprimate filmate cu eliberare

modificată de Preductal MR, trebuie să consultaţi imediat mediucl dumneavoastră. Dacă aţi uitat să luaţi comprimatele filmate cu eliberare modificată de Preductal MR: continuaţi tratamentul obişnuit . nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza pe care aţi uitat să o luaţi.

Reacţii adverse: ca toate medicamentele, Preductal MR comprimatefilmate cu eliberare modificată poate avea efecte nedorite: cazuri rare de tulburări gastrointestinale (greaţă, vomă).

Păstrare: a nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

4.2 TERTENSIF SR

Compoziţie: un comprimat filmat conţine inapamida 1,5 mg şi excipienţi: nucleu: lactoza monohidrat, amidon de porumb, polividona, talc; film: glycerol, sodium, dioxid de titan E 171, ceara albă de albine.

19

Grupa farmacoterapeutică: diuretice de intensitate redusă, sulfonamide. hipromeloza, macrogol 6000, stearat de magneziu, laurel de sulfat de Ambalaj: cutie cu 2 blistere a câte 15 comprimate filmate.Producător: Les Laboratoires Servier Industrie, Franţa

Indicaţii terapeutice: acest medicament este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.

Contraindicaţii: hipersensibilitate la indapamidă, alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii produsului. Insuficienţă renală severă. Encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă.

Precauţii: medicul dumneavoastră poate va avea nevoie să vă recomande unele analize la laborator înaintea începerii tratamentului.

Atenţionări speciale: informaţi medical dumneavoastră dacă aveţi diabet zaharat, gută, afecţiuni renale sau boli hepatice. Sportivii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate pozitiva testele de doping.

Sarcina: în experimentele la animale nu au fost demonstrate efecte teratogene, dar nu avem suficiente informaţii la om. În timpul sarcinii administrarea de diuretice trebuie evitată în caz de edeme, retenţie de apă şi sare, hipertensiune arterială.

Alăptarea: nu este recomandată alăptarea în timpul tratamentului cu Tertensif SR.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: la unii pacienţi pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Doze şi mod de adminstrare: pentru utilizarea Tertensif SR respectaţi cu stricteţe recomandările medicului dumneavoastră. Dacă aveţi nelămuriri întrebaţi medical sau farmacistul. Dacă aveţi impresia că efectul Tertensif SR este prea puternic sau prea slab, spuneţi medicului sau farmacistului. Tertensif SR se adminstrează pe cale orală. Doza zilnică recomnadată este de un comprimat filmat, adminsitrată preferabil dimineaţa.

Reacţii adverse posibile: ca toate substanţele active, acest medicament poate produce, la unele persoane, reacţii adverse de intensitate variabilă:

20

Oboseală, mai ales la începutul tratamentului; Mai puţin frecvent greaţă, gura uscată, constipaţie, durere de cap, vertij,

parestezii;

Manifestări alergice, rareori erupţie cutanată la persoanele cu predispoziţie alergică;

Hipotensiune arterială;

Risc crescut de deshidratare la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă;

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

4.3 DEPAKINE CHRONO 500 mg, compr. film. diviz. retard

Substanţa acidă: acidum valproicum

Schimbare în prezentare: comprimatele de Depakine Chrono 500 mg sunt de acum divizabile. Proprietăţile produsului sunt identice, însă posibilitatea de a fi divizate permite variaţii în ceea ce priveşte doza administrată.

Compoziţie per comprimat: valproat de sodiu, acid valproic, excipient.

Indicaţii: acest medicament este un antiepileptic. Este recomandat în tratamentul diferitelor forme de epilepsie ale adulţilor şi copiilor cu greutatea peste 17 kg şi în tratamentul unor tulburări de comportament observate în timpul convulsiilor. Epilepsii generalizate sau parţiale: generalizate primare sau secundare; parţiale cu simptomatologie simplă sau complexă; fome mixte.

Contraindicaţii: antecendente personale sau eredocolaterale de icter grav, în special de origine medicamentoasă. Dacă aveţi îndoieli nu ezitaţi să cereţi sfatul medicului sau farmacistului.

Avertizări: dacă manifestaţi oboseală, somnolenţă, lipsa poftei de mâncare însoţite de vărsături repetate sau reapariţia crizelor, adresaţi-vă imediat medicului dvs.

21

Reacţii adverse: ca orice produs active, acest medicament poate determina, la anumite persoane, reacţii adverse cum ar fi: graţă, epigastralgii (la începutul tratamentului), tulburări ale funcţiei hepatices au pancreatice, căderea temporară a părului, tremurături uşoare ale mâinilor, creşterea poftei de mâncare.

Mod de administrare: Depakine Chrono divizabil este rezervat adulţilor şi copiilor cu o greutate peste 17 kg, datorită dozei şi mărimii comprimatelor. Poate fi totuşi recomandat şi copiilor cu greutate sub 17 kg, dacă ei pot folosi comprimate , începerea tratamentului: în cazul substatuţiei formei enterice a valproatului de sodium (Depakine) cu fomră cu eliberare prelungită (Depakine Chrono) se recomandă menţinerea aceleiaşi doze zilnice. Dacă este vorba de un bolnav aflat deja în tratament cu alte antiepileptice, Depakine Chrono 500 mg se introduce progresiv pentru a atinge doza optimă în aproximativ 2 săptămâni, apoi se reduce medicamentele asociate. Dacă este vorba de un bolnav căruia nu i s-au adminstrat alte antiepileptice, creşterea dozei se face treptat la 2-3 zile, astfel încât concentraţia optimă să fie atinsă într-o săptămână. Doza medie pentru 24 de ore este de 20-30 mg/kg şi se adminstrează în 1-2 reprize, în toate cazurile trebuie să respectaţi cu stricteţe prescripţia medicală. Acest medicament se poate elibera numai pe bază de reţetă medicală.

Forma de prezentare: flacon ce 30 comprimate filmate divizabile cu eliberare prelungită.

Producător: Sanofi Synthelabo

4.4 ISOPTIN RR, comprimate retard

Substanţa activă:  verapamilum

Indicatii:Principala indicaţie a preparatului retard este monoterapia hipertensiunii arteriale. Preparatul are, ca şi celelate forme farmaceutice de Isoptin şi acţiune antianginoasă: prin vasodilataţie coronariană cu creşterea consecutivă a debitului sanguin coronarian şi scăderea consumului de oxigen la

22

nivel miocardic, antiaritmică: prin încetinirea conducerii atrioventriculare tahiaritmii supraventriculare, cardioprotectoare: prin creşterea nivelului apoproteinei A2 şi acţiune antiagregantă plachetară. Se administrează angina pectorală stabilă cronică, angina de repaus, angina vasospastică, (Prinzmetal) ca şi angina instabilă (crescendo, preinfarct); angina pectorală după infarct miocardic. Tulburări de ritm, ca tahicardia paroxistică supraventriculară, fibrilaţie şi flutter atrial cu frecvenţă ventriculară înaltă (cu excepţia sindromului WPW). Contraindicaţii:Administrarea de Isoptin RR este contraindicată în şoc cardiogen, infarct miocardic acut complicat (bradicardie, hipotensiune arterială importantă, insuficienţă ventriculară), tulburări de conducere ca blocul AV de gradul II si III, blocul SA, boala nodului sinusal, bradicardii, hipotensiunea arterială marcată şi insuficienţă cardiacă decompensată. Se impune precauţie la: tulburări de conducere uşoare (bloc AV gradul I), frecvenţă cardiacă foarte scăzută (sub 50 bătăi/min); hipotensiune arterială (sub 90 mm Hg sistolică); fibrilaţie arterială/flutter arterial în caz de coexistenţă a unui sindrom de preexcitaţie, de exemplu sindrom WPW (aici există riscul de declanşare a unei tahicardii ventriculare); insuficienţă cardiacă (aceasta trebuie tratată de doctor înainte de administrarea de Isoptin RR). Precauţii:Sarcina si alăptare: în timpul gravidităţii, mai ales în primul trimestru, Isoptin RR nu trebuie administrat decât sub stricta indicaţie a medicului. Este contraindicată administrarea de Isoptin RR la pesoanele cu hipersensibilitate cunoscută la verapamil. Reacţii adverse:Administrarea unor doze mari de Isoptin RR, eventual asociată cu unele afecţiuni cardiace preexistente (vezi Contraindicaţii), poate avea ca rezultat modificări cardiovasculare mai mari decât necesarul terapeutic (scăderea frecvenţei cardiace prin bloc AV, bloc SA, sau scăderea marcată a tensiunii arteriale şi/sau agravarea insuficienţei cardiace). O reacţie adversă relativ des întâlnită este constipaţia. S-au semnalat, mai rar, cefalee, oboseală, parestezii, edeme gambiere ca şi erupţii alergice, prurit sau eritem facial. Foarte rar pot apărea dureri musculare şi articulare. O complicaţie rară a terapiei cu Isoptin RR s-a dovedit a fi creşterea reversibilă, a transaminazelor hepatice şi/sau fosfatazei alcaline. Alte complicaţii rare şi reversibile ale administrării de Isoptin sunt hipertrofia gingivală şi ginecomastia, care dispar la încetarea tratamentului. S-au observat câteva cazuri singulare de reacţii alergice (eritem, prurit, urticarie, edem angioneurotic, sindrom Stevens - Johnson). S-a descris o creştere a nivelului de prolactină. Tratarea hipertensiunii arteriale cu acest medicament necesită control medical periodic. Datorită unor reacţii, care apar în mod diferit de la individ la individ, poate fi diminuată capacitatea de participare activă la circulaţia stradală sau la funcţionarea unor maşini. Aceasta

23

este valabil în mod deosebit la începutul tratamentului şi la schimbarea preparatului ca si în caz de interactţiune cu alcool.

Compoziţie:Capsule retard 240 mg;

Acţiune:Verapamil, ca prototip al tuturor antagoniţtilor de Ca este un antihipertensiv eficace printr-un puternic efect vasodilatator periferic actionând direct asupra muşchilor netezi ai vaselor sanguine şi reducând astfel rezistenţa vasculară periferică şi presiunea arterială crescută. Această acţiune se explică prin efectul verapamilului de reducere a influxului transmembranar de calciu şi a tonusului arteriolar. Galenica sa deosebită - formularea retard realizează un efect antihipertensiv constant pe toată durata a 24 h, mentinând concomitent profilul circadian fiziologic al tensiunii arteriale. Pentru obţinerea efectului retard s-au utilizat alginate - polizaharide extrase din alge brune - ce servesc ca matrice coloidală pentru substanţa activă. Acest principiu retard natural realizează o eliberare constantă şi cvasi-lineară a substanţei active îndeplinându-se astfel condiţia pentru o acţiune antihipertensivă de durată şi constantă. Eliberarea substanţei active se face independent de pH-ul local astfel încât acţiunea medicamentului nu este influenţată de ingestia de alimente sau de variaţiile de aciditate gastrică.

Administrare:Dozele se vor adapta individual în funcţie de gravitatea bolii. Pentru tratarea hipertensiunii: adulţii vor lua dimineata 1 comprimat retard (240 mg). (La pacienţii la care se doreşte în mod special o scădere deosebit de lentă a tensiunii arteriale se va începe cu 1/2 comprimat retard dimineaţa). Dacă e necesar, seara (la interval de 12 ore) doza se poate suplimenta cu 1/2-1 comprimat retard; după caz, creşterea dozelor e indicat să se facă după circa 2 săptămâni de tratament. Pentru celelalte indicaţii: adulţii vor primi 1/2 - comprimat retard de 2 pe zi (la interval de 12 ore). Nu se va depăşi doza maximă zilnică de 480 mg - 2 comprimate retard pentru perioade lungi de terapie, ci eventual doar pentru intervale scurte şi doar la indicaţia medicului. Isoptin RR nu se administrează la copii. Dozele terapeutice pentru vârstnici sunt cele de mai sus exceptând pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Isoptin RR trebuie administrat periodic, nemestecat, cu apă, în timpul sau imediat după masă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică doza trebuie stabilită foarte atent şi se va începe cu doze mai mici (de exemplu la pacienţii cu ciroză hepatică se începe cu o tabletă Isoptin mite - de 2-3 ori pe zi) datorită unei metabolizări mai scăzute a substanţei active la aceşti pacienţi.

24

CONCLUZII

În cele urmează voi puncta pe scurt principalele caracteristici pe care trebuie să le întrunească un medicament cu eliberare modificată, precum şi avantajele sau potenţialele riscuri ce însoţesc utilizarea acestor medicamente.

25

Majoritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme farmaceutice convenţionale din care eliberarea întregii cantităţi de substanţă medicamentoasă are loc imediat după administrare.

Formele farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparate în care viteza şi/sau locul eliberării substanţelor active sunt diferite de cele ale formelor farmaceutice cu eliberare convenţională administrate pe aceeaşi cale. Eliberarea modificată este rezultatul unei formulări şi/sau unei metode de fabricaţie speciale.

Pentru a descrie aceste preparate se utilizează o varietate de termeni, precum „eliberare întârziată”, „amânată”, „prelungită”, „susţinută”, „extinsă”, „gradată”, „controlată”, „acţiune repetată” etc. Termenii respectivi sunt folosiţi de producători pentru a descrie mai bine tipul şi carcateristicile de cedare diferite ale diverselor produse şi, deşi se folosesc deseori unul în locul celuilalt, din perspectivă biofarmaceutică, produsele nu sunt pe deplin interschimbabile. În continuare vom face unele precizări cu privire la terminologia folosită:

Eliberarea întârziată caracterizează acele preparate orale din care cedarea substanţei active este amânată pe o perioadă finită de la adminstrare ( de 2-4 ore ) , în care preparatul traversează ca atare stomacul şi ajunge în intestin, unde are loc eliberarea nestingherită a substanţei medicamentoase. Din această categorie fac parte comprimatele sau capsulele acoperite enteric.

Eliberarea prelungită ( extinsă ) desemnează faptul că substanţa medicamentoasă este cedată cu o viteză lentă din forma farmaceutică, astfel încât absorţia are loc pe o perioadă de timp prelungită ( 8-12 ore ). În acest interval, concentraţiile plasmatice ale substanţelor medicamentoase se mentin în domeniul terapeutic.

Eliberarea susţinută indică cedarea iniţială a unei cantităţi suficiente de substanţă medicamentoasă pentru a furniza curînd după administrare o doză terapeutică, urmată apoi de o cedare gradată pe o perioadă extinsă de timp.

Eliberarea controlată este caracteristică acelor sisteme capabile să exercite controlul asupra timpului sau locului de administrare sau asupra ambelor. Eliberarea substanşei medicamentoase are loc cu o viteză constantă şi determină concentrţii plasmatice care nu se modifică în timp.

Acţiunea repetată se întâlneşte în cazul acelor preparate din care imediat după administrare se eliberează o doză individuală, a doua sau a treia doză fiind cedate ulterior la intervale intermitente.

26

Comprimatele cu acţiune repetată nu realizează propriu-zis o acţiune prelungită, dar evită necesitatea ueni administrări frecvente.

În general, preparatele orale cu eliberare modificată sunt destinate să determine:

fie atingerea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei medicamentoase şi menţinerea constantţ a a cesteia pe o periaodă prelungită de timp;

fie realizarea promptă a concentraţiei plasmatice a substanţei medicamentoase care, deşi nu rămâne constantă în timp, scade cu o viteză lentă, astfel încât se menţine în intervalul terapeutic o perioadă prelungită de timp. Procesele fizico-chimice care controlează viteza de eliberare din forma farmaceutică se bazează pe difuziune, difuziune/bioeroziune , osmoză , degradare hidrolitică sau enzimatică, ş.a.

Dintre avantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare modificată se amintesc următoarele:

controlul menţinerii nivelului plasmatic terapeutic al substanţei medicamentoase permite :

păstrarea acţiunii terapeutice pe timpul nopţii fără a mai fi necesară adminstrarea vreunei doze în acest inteval ;

reducerea incidenţei şi severităţii efectelor adverse sistemice cauzate de peak-urile concentraţiei plasmatice medicamentoase ;

îmbunătăţirea tratamentului bolilor cronice ; diminuarea efectelor iritante ale unor substanţe

medicamentoase asupra mucoasei digestive, ca o consecinţă a unei eliberări lente a acestora ;

îmbunătăţirea compilaţiei pacientuşui prin reducerea numărului şi frecvenţei administrărilor ;

simplificarea posologiei şi reducerea costurilor de îngrijire a sănătăţii printr-un management mai bun al bolii , prin intermediul acestor preparate ;

Formele farmaceutice orale cu eliberare modificată prezintă însă şi o serie de dezavantaje dintre care se amintesc:

27

particularităţile fiziologice ale pacienţilor pot detemrina o absorbţie variabilă a substanţelor medicamentoase eliberate din aceste preparate ;

perioada de după administrarea unei doze în care se poate menţine răspunsul terapeutic este limitată de viteza de tranzit a preparatelor prin tractul gastrointestinal ( la circa 12 ore , la care se adaugă perioada în care substanţa medicamentoasă este absorbită ) ;

riscul unei eliberări bruşte şi totale a substanţei medicamentoase , cu posibilitatea supradozării, cauzată de erori în tehnologia de fabricaţie a unor unităţi de produs ;

lipsa de flexibilitate în ajustarea dozei ; posibilitatea încorporării doar a acelor substanţe

medicamentoase care îndeplinesc următoarele condiţii : au un timp de înjumătăţire cuprins intre 4 şi 6 ore; sunt uniform absorbite din tractul gastrointestinal; se administrează în doze mici, pentru a nu conduce la unităţi dozate ( comprimate, capsule ) supradimensionate, au un indice terapeutic mare.

B I B L I O G R A F I A

28

TEHNICA FARMACEUTICA Prof.dr.Ionescu Stoian

Conf.dr.Adam Ludovic

Conf.dr.Rub.Saidac Aurelia

Editura Didactica si Pedagogica

Bucuresti 1974

INDREPTAR PENTRU PREPARAREA Fica Cornelia

MEDICAMENTELOR Editura Medicala Bucuresti 1983

MEMOMED 2004 Prof.dr.doc. Dumitru Dobrescu

(MEMORATOR DE MEDICAMENTE) Prof.dr.Emanoil Manolescu

Conf.dr.farm.pr.Simona Negres

Prep.univ.farm.Ruxandra Popescu

Editura Mineşan Bucuresti 2006

29