Fortgesetzte Versuche über die Giftempfindlichkeit von Mäusen und Ratten nach Bestrahlung oder Vorbehandlung mit oxydationssteigernden Substanzen

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    13-Aug-2016

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  • Aus dem Institut fiir Pharmakologie und experimentelle Therapie der Universitiit Breslau.

    For[gesetzte Versuche iiber die Giftempfindliehkeit yon M~tusen und Ratten nach Bestrahlung oder Vorbehandlung

    mit oxydationssteigernden Substanzen.

    Voll

    Hubert Vollmer.

    (Eingegangen am 6. V. 1931.)

    Zahlreiche Arbeiten der letzten Jahre beschaftigen sich mit dem Problem der Entgiftungen. Es sei an dieser Stelle nut an die Entgif- tungen dutch Traubenzucker, wie sie u. a, Schwab 1 beschrieb, an die Entgiftungen dutch Detoxin, auf die zum Tell im Text verwiesen wird, s owie auf die vor kurzem yon W a el s c h 2 berichtete Entgiftung des Aver- tins dutch kolloidalen Schwefel, Thiosulfat, Cystein und Detoxin erinnert. Hinsichtlich dieser letzten Entgiftung konnten Waelsch und Wein- b erger 3 wahrscheinlich machen, dab das Tripeptid Glutathion eine sehr wesentliche Rolle spielt. Abgesehen you ganz wenigen Fallen ist jedoch der Mechanismus der Entgiftungen unklar. Es wird fernerhin fast hie yon Giftungen gesprochen. Wegen der groBen Bedeutung der Oxydations- vorgange im Organismus, die sicherlich bei einer Reihe yon Vergiftungen eine Ro]le spielen, versuchten wit vor eiaiger Zeit, den Einfiul~ einer Stei- gerung dieser Vorgange auf die Wirkung verschiedener Gifte zu klaren. So berichteten Riesser und Hadrossek ~ sowie Vol lmer und Behr~ tiber die Entgiftung des J(thylalkohols durch Ultraviolettbestrahlung. Die letzteren beobaehteten weiterhin, dab die Wirkung des Colchicins und Hydrochinons an bestrahlten Tieren verstarkt ist, und dab zur gleichen

    Schwab, Zeitschr. f. d. ges. exp. Med, 1929, Bd. 67, S. 513. 2 Waelsch~ Dieses Archiv 1930~ Bd. 156, S. 356. a Waelsch und Weinberger, Ebenda 19~0, Bd. 156, S. 370. 4 Riesser und Hadrossek, Ebenda 1930, Bd. 155, S. 139. 5 Vollmer und Behr, Ebenda 1930, Bd. 155, S. 219.

    41"

  • 636 ~. VOLL~ER:

    Zeit nach der Bestrahlung, in der die Gift ungen und Entgiftungen positiv ausfallen, die nach Lip s chit z gemessenen oxydoreduktiven Prozesse ge- steigert sind. In weiteren Arbeiten konnten Vol lmer 1 und Votlmer und Buchholz 2 zeigen, dal~ die Alkoholwirkung durch Vorbehandlung mit Caseosan abgesehwgcht wird, und dab diese Entgiftung, wie die beiden genannten Giftungen ebenfalls dutch Vorbehandlung mit Thyroxin, Traubenzucker, Laktat und ~ethylenblau zum Tell sogar in sehr starkem AusmaBe hervorgerufen werden. Die oxydationssteigernde Wirkung der zur Vorbehandlung verwendeten Substanzen war dutch Untersuchungen anderer Autoren bekannt, ttinweise auf diese Arbeiten linden sieh in den vorausgegangenen Kitteilungen. Vor kurzem erschien eine Arbeit yon Bfingeler 8 iiber parenterale ReizkSrperzufuhr, in dermit der ~ethode yon Warburg gemessene Stoffweehselsteigerungen in den Geweben mit Caseosan oder versehiedenen Farbstoffen vorbehandelter Tiere beschrie- ben werden. In den folgenden Ausfiihrungen sollen einige Fragen, die sieh bei unseren Versuehen wie aus den Entgiftungsversuehen anderer Autoren ergeben hatten, gekl~rt werden. Es hande]t sieh vor allem um Versuehe fiber die Beeinflussung der Wirkung yon Anilin, Stryehnin, Salvarsan und versehiedenen Alkoholen. Ferner wird fiber Versuehe naeh zu starker Be- strahlung und nach einer einmaligen Traubenzuekerinjektion beriehtet. In der erwhhnten Arbeit yon Schwab waren die Entgiftungsversuehe dutch eine einmalige Traubenzuekerinjektion erzielt worden. Da wir an eine Art ,,(Sbung" des oxydativen Stoffweehsels dureh l~ngere Trauben- zuekerbehandlung gedacht nnd daher wiederholt in]iziert hatten, sollte die Frage gekl~rt werden, ob die Entgiftung des ~thylalkohols in unseren Versuehen etwa eine Wirkung der letzten Injektion ist. Es st~nde in diesem Falle wegen der anderen mSgliehen abet aueh noeh unklaren Wir- kungen des Traubenzuekers die Oxydationssteigerung als Frsaehe der Entgiftung in Frage.

    Vorbehandlung und Methodik.

    In den vorangegangenen Arbeiten wurden die in der folgenden Zu- sammenstellung angegebenen Vorbehandlungen als am giinstigsten er- mittelt.

    Caseosan: 3--4 Injektionen yon 0,2 cem Caseosan an aufeinanderfolgenden oder auseinanderliegenden Tagen. Giftversueh am 2. Tag nach der letzten Injektion.

    1 'Vollmer, Dieses Archiv 1930, Bd. 155, S. 160. 2 Vollmer und Buchholz, Ebenda 1930, Bd. 155, S. 185. s ]~iingeler, Frankfurter Zeitschr. f. Pathol. 1930, Bd. 39, S. 426.

  • Versuehe fiber die Giftempfindlichkeit von ~I:,tusen und Ratten. 637

    Thyroxin: Die Vorbehandlung kann weitgehend modifiziert werden, z. B. 0,1--0,5 mg 1--2 Tage vor dem Giftversuch oder 0,05--0,2 mg 3 bis mehrere Stunden vor dem Giftversueh.

    Natriumlaktat: 4--7real 50 mg Laktat an aufeinanderfolgenden Tagen, besser jeden 2. Tag. Giftversuch am 2. Tag, doch auch am 1. Tag nacb der letzten Injektion. Bei Giftversuchen am ]. Tag nach der letzten Injektion mtissen zur Kontrolle Entgiftungsversuche mit Athylalkohol angesetzt werden,

    Traubenzucker: 415real 50 mg t~glich oder jeden 2. Tag. Giftversuch am 2. Tag nach der letzten Injektion. Versuehe am 1. Tag naeh der Injektion lieferten gleiehfalls ein positives Ergebnis, doeh gilt aueh bier das beim Laktat hinsiehtlich der Giftversuehe Gesagte

    Methylenblau: 3-5real 0,1 mg jeden 2. Tag. VerSuch 2 Tage, auf keinen Fall 1 Tag nach der letzten Injektion.

    Osram-Vitalux-Lampe: 1- oder mehrmalige Bestrahlung yon etwa 10 Ni- nuten. Am geeignetsten sind 2--5 Bestrahlungen yon 5 l~Iinuten an einem Tag. oder an zwei aufeinanderfolgenden Tagen. Giftversuch 1/e bis hScbstens 11/2 Stunden nach der letzten Bestrahlung. Bei solcben Giften, deren Wirkung erst nach l~ngerer Zeit auftritt oder sich fiber lange Zeit erstreckt, mug naeh der Zuffihrung des Giftes bestrahlt werden.

    Heraeus-Quarzlampe: 2real 20~Vlinuteninnerhalb 2 Stunden. Giftversuch 2--3 Stunden naeh der 2. Bestrahlung.

    Verwendet wurden wei~e Mause uncl Ratten versehiedener Farbe. Die Tiere kamen, seit 24 Stunden nfichtern zum Versuch. Kontrolltiere und vor- behandelte Tiere wurden gleiehgeschleehtlicb, bei den Ratten auch naeh gleieher Farbe sowie nahezu gleiebgewichtig paarweise zusammengestellt. Es sei be- merkt, dal~ wit in unseren Versuchen Untersehiede zwischen miinnliehen und weibliehen Tieren nieht feststellen konnten. Alle in der Vorbehandlung wie im Giftversueh verwendeten Substanzen wurden subkutan injiziert, und zwar die bei tier Vorbehandlung verwendeten auf tier rechten Rfickenseite, das Versuehs- gift auf der linken Rtickenseite. Der Zustand der Tiere wurde naeh der Zu- ftihrung der Gifte mit Ausnahme der Atbylalkobolversuche immer 7 Tage lang beobachtet. Whhrend des eigentliehen Giftversuches am ]. Tag erfolgte die Kontrolle alle 15 Minuten.

    Far die versehiedenen Stadien der Alkoholwirkung wurden wie in den vor- ausgegangenen Arbeiten die folgenden Bezeichnungen gew~hlt:

    Drehversuch Die in einem Einmacheglas befindli'che Maus f~llt beim schnellen Drehen desselben auf den Rticken. Sie ist in diesem Stadium uoch absolut taunter.

    Seitenlage +: Die Maus bleibt, in Seitenlage ge!egt, liegen, ist aber noch taunter.

    Annarkotisiert: Die Maus sitzt still und schleppt sich auf Schrnerzreiz miihsam fort.

    Leichte Narkose: Die gaus liegt in Seitenlage, reagiert noch auf Sehmerz- reiz.

    Tiefe Narkose: Alle Reflexe mit Ausnahme der Cornealreflexe sind er- loschen.

    Bei den Versuehen mit Ratten mut3te die P~'iifung des Drehversuchs aus- fallen; die Untersuchung erfolgte im fibrigen in der gleiehen Weise.

  • 638 H. VOLL~ER:

    Alkoholversuche nach einmaliger Traubenzuckerinjektion.

    Vor einiger Zeit berichtete S c hw a b 1 fiber Entgiftungen mit Trauben- zucker, und zwar injizierte er im allgemeiuen eine grSl~ere Traubenzucker- menge gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten, immer jedoch innerhalb yon 24 Stunden vor dem Versuch. Er konnte so an verschiedenen Tier- arten Entgiftungen yon Blaus~ure, Chloroform, Strychnin, hrsenik und Sublimat erzielen. An ~usen wurden Versuche mit Blaus~ure und ~ther angeste]lt, zeigten jedoeh kein Ergebnis, da, wie Schwab auf S, 524 seiner Arbeit auseinandersetzt, eine Traubenzuckerwirkung kaum vor 8 Stundeu zu erwarten sein diirfte. Da6 es sich bei diesen Versuchen nicht etwa um eine chemische Reaktion zwischen Zucker und Gift gehaadelt hat, ist aus der Tatsache zu schlie~en, da6 ,,das Optimum tier Wirkung dann gegeben war, wenn die TraubenzuckerlSsung prophylaktisch 10--20 Stunden vor Versuch gegeben wurde". Es steht diese Beobachtung im Einklang mit den Angaben yon Tenckhof f 2 und Forst 3. Schwab vermutet, da] die Wirkung au]er auf der chemischeu Reaktionsf~higkeit des Zuckers mit verschiedenen Giften auf der Beeinflussung der Leberfunktionen und der allgemeinen Kr~ftigung des Organismus, insbesondere der Herz -~ t~tigkeit, beruht.

    In eigenen zusammen mit B u c h h ol z ausgefiihrten Versuchen wurde mehffach Traubenzucker injiziert, und der Giftversuch 48 Stunden nach der letzten Injektion angesetzt. Einige Versuche mit der Dinitro- benzolmethode yon Lip s chit z zeigten, da6 zu dieser Zeit, die wir als am g[tnstigsten ffir die Entgiftung des ~thylalkohols und die Giftung des Hydrochinons ermittelt batten, die oxydoreduktiven Prozesse in der ~us- kulatur, vor allem aber in der Leber, gesteigert sind.

    Um nun zu sehen, ob die yon uns berichteten Ergebnisse vielleicht durch die letzte Traubenzuckerinjektion hervorgerufen waren, setzte ich Versuche nach einer einmaligen Traubenzuckerinjektion an. Es sei aus- dr~icklich hervorgehoben, da] Entgiftungen durch eine einmalige Trauben- zuckerinjektion einwandfrei feststehen. Uns lag in erster Linie nicht daran, Entgiftungen als solche zu erzielen, sondern aus den mannig[altigen MSglichkeiten tier Entgiftungen eine Ko~mponente, den Einflul] der Ge- websoxydationen, herauszuarbeiten.

    Versuche: 1. Serie. 5 ~ause erhielten je 50 mg Traubenzucker in 10%iger LSsung und wurden mit der gleichen Anzahl yon Kontrolltieren nach 20 Stunden in der fiblichen Weise zum Versuch augesetzt. Sic er-

    Schwab, a. a. O. 2 Teackhoff, Dtsch. med. Wochenschr. 192"2, S. 16"24. 3 Forst, Diescs Archiv 1928, Bd. 128, S. 1.

  • Versuche tiber die Giftempfindlichkeit yon M}iusen and Ratten. 639

    hielten die in unseren Versuchen immer verwendete Dosis yon 4,73 mg Alkohol/g Tier. Die mit Traubenzucker behandeltea Tiere wurden, wie die folgende Zusammenstellung zeigt, schwerer gesch~idigt als die Kon- trolltiere. . . . .

    Traubenzuckertiere: 2 Tiere annarkotisiert, I Tier leichte Narkose~ 2 Tiere tiefe Narkose.:

    Kontrolltiere: 5 Tiere annorkotisiert. Es erholten sich die Traubenzuckertiere nach 149, 190, 2201 240 und

    240 lV[inuten, die Kontrolltiere nach 170, 170, 190, 190, und 210 ~inuten. 2. Serie. 5 gleichzeitig mit den Traubenzuckertieren der Serie 1 mit je 75 mg Traubenzueker gespritzte ~use wurden naeh 48 Stunden wie iiblich mit 5 Kontrolltieren zum Alkoholversueh angesetzt. Auch sie zeigten keine Entgiftung des Xthylalkohols. Es wurden folgende Stadien beobachtet: Traubenzuckertiere: 3 Tiere annarkotisiert, 1 Tier leiehte, 1 Tier tiefe Narkose.

    Kontrolltiere: 4 Tiere annarkotisiert, 1 Tier leichte Narkose. Die durchschnittliche Erholungszeit betrug bei den Traubenzucker-

    tieren 200 Minuten, bei den Kontrolltieren 187 lginuten. 3. Serie. 5 Traubenzuckertiere wurden 20 Stunden nach einer ein-

    maligen Traubenzuckerinjektion yon 50 mg mit 5 Kontrolltieren zum Versuch angesetzt. Alle 10 Tiere zeigten im Alkoholversuch eine leichte Narkose. Die durehschnittliche Erholungszeit betrug bei den Trauben- zuckertieren 200 5{inuten, bei den Kontrolltieren 210 iginuten.

    4. und 5. Serie. Au]er diesen Versuchen verfiige ich fiber 2 Versuchs- serien an hiiiusen, die bereits einmal eine Traubenzuckervorbehandlung und einen Alkoholversuch durchgemacht hatten. 11 Paar )]E}iuse hatten im Alkoholversuch nach liingerer Traubenzuekervorbehandlung die fol- genden Ergebnisse gezeigt:

    Traubenzuckertiere: 3 Tiere Drehversuch -~, 2 Tiere Seitenlage Jr-, 3 Tiere annarkotisiert, 3 Tiere leichte Narkose; durchschnittliche Er- holungszeit 142 iVs

    Kontrolltiere: 1 Tier Seitenlage, 6 Tiere leichte Narkose, 4 Tiere tiefe Narkose; durchschnittliche Erholungszeit 232 ~inuten.

    Von diesen Tieren erhielten die Traubenzuckertiere der einen Serie yon 3 Paaren nach 12 Tagen 75 mg Traubenzucker in 10%iger LSsung und wurden wie iiblich mit ihren Kontrolltieren nach 48 Stunden zum Versuch angesetzt. Es zeigte sich eine Abschwiiehung tier Alkoholwirkung bei den Traubenzuckertieren, die annarkotisiert waren, und eine durch- schnittliche Erholungszeit yon 175 M_inuten aufwiesen. Von den Kontroll-- tieren zeigten 1 Tier leichte und 2 Tiere tiefe Narkose; die durch- '

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    schnittliche Erholungszeit betrug 260 Minuten. Von der 2. Serie yon 8 Paaren wurden 4 Paare ohne Vorbehandlung am 12. Tag nach dem ersten obenerwiihnten Versuch mit ~thylalkohol angesetzt, um eine etwa vorhandene 57achwirkung zu zeigen. In diesem Versuch erreichten so- wohl die Kontrolltiere des 1. Versuchs, wie auch die Traubenzuckertiere des :[. Versuchs eine tiefe Narkose, und es lag die Erholungszeit bei den Traubenzuckertieren im Durchschnitt bei 250 Minuten, bei den Kontroll- tieren bei 240 ~Iinuten. Die 4 Traubenzuckertiere der anderen 4 Paare erhielten je 75 mg Traubenzucker am 10. Tage nach dem 1. Versuch. Der Alkoholversuch am 12. Tage liel3 keinerlei Unterschiede erkennen. Es zeigten alle Tiere eine tiefe Narkose, die Traubenzuckertiere eine durch- schnittliche Erholungszeit yon 260 Minuten~ die Kontrolltiere eine durch- schnittliche Erholungszeit yon 250 Minuten.

    Die beschriebenen Versuche zeigen, dal~ im allgemeinen nach einer einmaligen Traubenzuckerinjektion eine entgiftende Wirkung gegentiber dem ~thylalkohol weder nach 20 noch nach 48 Stunden zu erkennen ist. Worauf die Entgiftung in den 3 Paaren der 4. und 5. Serie beruht, kann in Anbetracht des geringen ~aterials nicht entschieden werden. Die ge- schilderten Befunde entsprechen sonst unseren urspriinglichen Vor- stellungen, nach denen wir durch wiederholte Traubenzuckerinjektionen, gewissermal~en durch Ubung, die oxydativen Stoffwechselvorgiinge ftir langere Zeit steigern wollten.

    Zur Dosierung der Ultraviolettbestrahlung.

    Im Abschnitt ,,Vorbehandlung und Methodik" wurde ausgefiihrt, daI~ in den Versuchen mit der Osram-Vitalux-Lampe mehrfach mit kleinen Dosen bestrahlt wurde. Es geschah dies, ura einer Erwarmung der Tiere vorzubeugen. Bei Riesser und I tadrossek wurde diese Behandlung mit kleinen Dosen in einer gro]3en Anzahl der Versuche bis zu einer Ge- samtbestrahlungszeit yon mehreren 100 Minuten fortgesetzt und lieferte die gleichen Ergebnisse wie die 2--5malige kurze Bestrahlung, die Voll- met und Behr in den meisten ihrer Versuche anwendeten. Es erscheint mir die Tatsache bemerkenswert, da~ bei so intensiver Vorbehandlung mir der Osramlampe keine Sch~digungen auftraten, die sich in einem Ausbleiben der Entgiftung des ~thylalkohols oder der nach Lip schitz gemessenen Steigerung der oxydoreduktiven Prozesse h~tten iiul~ern mtissen. Anders ]iegen die Verh~ltnisse mit der Heraeus-Quarzlampe. Wir bes...

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