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Aus dem Institut fiir Pharmakologie und experimentelle Therapie der Universitiit Breslau.
For[gesetzte Versuche iiber die Giftempfindliehkeit yon M~tusen und Ratten nach Bestrahlung oder Vorbehandlung
mit oxydationssteigernden Substanzen.
Voll
Huber t Vollmer.
(Eingegangen am 6. V. 1931.)
Zahlreiche Arbeiten der letzten Jahre beschaftigen sich mit dem Problem der Entgiftungen. Es sei an dieser Stelle nut an die Entgif- tungen dutch Traubenzucker, wie sie u. a, Schwab 1 beschrieb, an die Entgiftungen dutch Detoxin, auf die zum Tell im Text verwiesen wird, s owie auf die vor kurzem yon W a el s c h 2 berichtete Entgiftung des Aver- tins dutch kolloidalen Schwefel, Thiosulfat, Cystein und Detoxin erinnert. Hinsichtlich dieser letzten Entgiftung konnten Wae l sch und Wein- b erger 3 wahrscheinlich machen, dab das Tripeptid Glutathion eine sehr wesentliche Rolle spielt. Abgesehen you ganz wenigen Fallen ist jedoch der Mechanismus der Entgiftungen unklar. Es wird fernerhin fast hie yon Giftungen gesprochen. Wegen der groBen Bedeutung der Oxydations- vorgange im Organismus, die sicherlich bei einer Reihe yon Vergiftungen eine Ro]le spielen, versuchten wit vor eiaiger Zeit, den Einfiul~ einer Stei- gerung dieser Vorgange auf die Wirkung verschiedener Gifte zu klaren. So berichteten R ie s se r und H a d r o s s e k ~ sowie Vol lmer und Behr~ tiber die Entgiftung des J(thylalkohols durch Ultraviolettbestrahlung. Die letzteren beobaehteten weiterhin, dab die Wirkung des Colchicins und Hydrochinons an bestrahlten Tieren verstarkt ist, und dab zur gleichen
Schwab, Zeitschr. f. d. ges. exp. Med, 1929, Bd. 67, S. 513. 2 Waelsch~ Dieses Archiv 1930~ Bd. 156, S. 356. a Waelsch und Weinberger, Ebenda 19~0, Bd. 156, S. 370. 4 Riesser und Hadrossek, Ebenda 1930, Bd. 155, S. 139. 5 Vollmer und Behr, Ebenda 1930, Bd. 155, S. 219.
41"
636 ~. VOLL~ER:
Zeit nach der Bestrahlung, in der die Gift ungen und Entgiftungen positiv ausfallen, die nach Lip s chi t z gemessenen oxydoreduktiven Prozesse ge- steigert sind. In weiteren Arbeiten konnten Vol lmer 1 und Vot lmer und Buchholz 2 zeigen, dal~ die Alkoholwirkung durch Vorbehandlung mit Caseosan abgesehwgcht wird, und dab diese Entgiftung, wie die beiden genannten Giftungen ebenfalls dutch Vorbehandlung mit Thyroxin, Traubenzucker, Laktat und ~ethylenblau zum Tell sogar in sehr starkem AusmaBe hervorgerufen werden. Die oxydationssteigernde Wirkung der zur Vorbehandlung verwendeten Substanzen war dutch Untersuchungen anderer Autoren bekannt, ttinweise auf diese Arbeiten linden sieh in den vorausgegangenen Kitteilungen. Vor kurzem erschien eine Arbeit yon Bfingeler 8 iiber parenterale ReizkSrperzufuhr, in dermit der ~ethode yon W a r b u r g gemessene Stoffweehselsteigerungen in den Geweben mit Caseosan oder versehiedenen Farbstoffen vorbehandelter Tiere beschrie- ben werden. In den folgenden Ausfiihrungen sollen einige Fragen, die sieh bei unseren Versuehen wie aus den Entgiftungsversuehen anderer Autoren ergeben hatten, gekl~rt werden. Es hande]t sieh vor allem um Versuehe fiber die Beeinflussung der Wirkung yon Anilin, Stryehnin, Salvarsan und versehiedenen Alkoholen. Ferner wird fiber Versuehe naeh zu starker Be- strahlung und nach einer einmaligen Traubenzuekerinjektion beriehtet. In der erwhhnten Arbeit yon Schwab waren die Entgiftungsversuehe dutch eine einmalige Traubenzuekerinjektion erzielt worden. Da wir an eine Art ,,(Sbung" des oxydativen Stoffweehsels dureh l~ngere Trauben- zuekerbehandlung gedacht nnd daher wiederholt in]iziert hatten, sollte die Frage gekl~rt werden, ob die Entgiftung des ~thylalkohols in unseren Versuehen etwa eine Wirkung der letzten Injektion ist. Es st~nde in diesem Falle wegen der anderen mSgliehen abet aueh noeh unklaren Wir- kungen des Traubenzuekers die Oxydationssteigerung als Frsaehe der Entgiftung in Frage.
Vorbehandlung und Methodik.
In den vorangegangenen Arbeiten wurden die in der folgenden Zu- sammenstellung angegebenen Vorbehandlungen als am giinstigsten er- mittelt.
Caseosan: 3--4 Injektionen yon 0,2 cem Caseosan an aufeinanderfolgenden oder auseinanderliegenden Tagen. Giftversueh am 2. Tag nach der letzten Injektion.
1 'Vollmer, Dieses Archiv 1930, Bd. 155, S. 160. 2 Vollmer und Buchholz, Ebenda 1930, Bd. 155, S. 185. s ]~iingeler, Frankfurter Zeitschr. f. Pathol. 1930, Bd. 39, S. 426.
Versuehe fiber die Giftempfindlichkeit von ~I:,tusen und Ratten. 637
Thyroxin: Die Vorbehandlung kann weitgehend modifiziert werden, z. B. 0,1--0,5 mg 1--2 Tage vor dem Giftversuch oder 0,05--0,2 mg 3 bis mehrere Stunden vor dem Giftversueh.
Natriumlaktat: 4--7real 50 mg Laktat an aufeinanderfolgenden Tagen, besser jeden 2. Tag. Giftversuch am 2. Tag, doch auch am 1. Tag nacb der letzten Injektion. Bei Giftversuchen am ]. Tag nach der letzten Injektion mtissen zur Kontrolle Entgiftungsversuche mit Athylalkohol angesetzt werden,
Traubenzucker: 415real 50 mg t~glich oder jeden 2. Tag. Giftversuch am 2. Tag nach der letzten Injektion. Versuehe am 1. Tag naeh der Injektion lieferten gleiehfalls ein positives Ergebnis, doeh gilt aueh bier das beim Laktat hinsiehtlich der Giftversuehe Gesagte
Methylenblau: 3-5real 0,1 mg jeden 2. Tag. VerSuch 2 Tage, auf keinen Fall 1 Tag nach der letzten Injektion.
Osram-Vitalux-Lampe: 1- oder mehrmalige Bestrahlung yon etwa 10 Ni- nuten. Am geeignetsten sind 2--5 Bestrahlungen yon 5 l~Iinuten an einem Tag. oder an zwei aufeinanderfolgenden Tagen. Giftversuch 1/e bis hScbstens 11/2 Stunden nach der letzten Bestrahlung. Bei solcben Giften, deren Wirkung erst nach l~ngerer Zeit auftritt oder sich fiber lange Zeit erstreckt, mug naeh der Zuffihrung des Giftes bestrahlt werden.
Heraeus-Quarzlampe: 2real 20~Vlinuteninnerhalb 2 Stunden. Giftversuch 2--3 Stunden naeh der 2. Bestrahlung.
Verwendet wurden wei~e Mause uncl Ratten versehiedener Farbe. Die Tiere kamen, seit 24 Stunden nfichtern zum Versuch. Kontrolltiere und vor- behandelte Tiere wurden gleiehgeschleehtlicb, bei den Ratten auch naeh gleieher Farbe sowie nahezu gleiebgewichtig paarweise zusammengestellt. Es sei be- merkt, dal~ wit in unseren Versuchen Untersehiede zwischen miinnliehen und weibliehen Tieren nieht feststellen konnten. Alle in der Vorbehandlung wie im Giftversueh verwendeten Substanzen wurden subkutan injiziert, und zwar die bei tier Vorbehandlung verwendeten auf tier rechten Rfickenseite, das Versuehs- gift auf der linken Rtickenseite. Der Zustand der Tiere wurde naeh der Zu- ftihrung der Gifte mit Ausnahme der Atbylalkobolversuche immer 7 Tage lang beobachtet. Whhrend des eigentliehen Giftversuches am ]. Tag erfolgte die Kontrolle alle 15 Minuten.
Far die versehiedenen Stadien der Alkoholwirkung wurden wie in den vor- ausgegangenen Arbeiten die folgenden Bezeichnungen gew~hlt:
Drehversuch § Die in einem Einmacheglas befindli'che Maus f~llt beim schnellen Drehen desselben auf den Rticken. Sie ist in diesem Stadium uoch absolut taunter.
Seitenlage + : Die Maus bleibt, in Seitenlage ge!egt, liegen, ist aber noch taunter.
Annarkotisiert: Die Maus sitzt still und schleppt sich auf Schrnerzreiz miihsam fort.
Leichte Narkose: Die gaus liegt in Seitenlage, reagiert noch auf Sehmerz- reiz.
Tiefe Narkose: Alle Reflexe mit Ausnahme der Cornealreflexe sind er- loschen.
Bei den Versuehen mit Ratten mut3te die P~'iifung des Drehversuchs aus- fallen; die Untersuchung erfolgte im fibrigen in der gleiehen Weise.
638 H. VOLL~ER:
Alkoholversuche nach einmaliger Traubenzuckerinjektion.
Vor einiger Zeit berichtete S c hw a b 1 fiber Entgiftungen mit Trauben- zucker, und zwar injizierte er im allgemeiuen eine grSl~ere Traubenzucker- menge gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten, immer jedoch innerhalb yon 24 Stunden vor dem Versuch. Er konnte so an verschiedenen Tier- arten Entgiftungen yon Blaus~ure, Chloroform, Strychnin, hrsenik und Sublimat erzielen. An ~ u s e n wurden Versuche mit Blaus~ure und ~ther angeste]lt, zeigten jedoeh kein Ergebnis, da, wie Schwab auf S, 524 seiner Arbeit auseinandersetzt, eine Traubenzuckerwirkung kaum vor 8 Stundeu zu erwarten sein diirfte. Da6 es sich bei diesen Versuchen nicht etwa um eine chemische Reaktion zwischen Zucker und Gift gehaadelt hat, ist aus der Tatsache zu schlie~en, da6 ,,das Optimum tier Wirkung dann gegeben war, wenn die TraubenzuckerlSsung prophylaktisch 10--20 Stunden vor Versuch gegeben wurde". Es steht diese Beobachtung im Einklang mit den Angaben yon T e n c k h o f f 2 und Fo r s t 3. Schwab vermutet, da] die Wirkung au]er auf der chemischeu Reaktionsf~higkeit des Zuckers mit verschiedenen Giften auf der Beeinflussung der Leberfunktionen und der allgemeinen Kr~ftigung des Organismus, insbesondere der Herz -~ t~tigkeit, beruht.
In eigenen zusammen mit B u c h h ol z ausgefiihrten Versuchen wurde mehffach Traubenzucker injiziert, und der Giftversuch 48 Stunden nach der letzten Injektion angesetzt. Einige Versuche mit der Dinitro- benzolmethode yon Lip s chi t z zeigten, da6 zu dieser Zeit, die wir als am g[tnstigsten ffir die Entgiftung des ~thylalkohols und die Giftung des Hydrochinons ermittelt batten, die oxydoreduktiven Prozesse in der ~us- kulatur, vor allem aber in der Leber, gesteigert sind.
Um nun zu sehen, ob die yon uns berichteten Ergebnisse vielleicht durch die letzte Traubenzuckerinjektion hervorgerufen waren, setzte ich Versuche nach einer einmaligen Traubenzuckerinjektion an. Es sei aus- dr~icklich hervorgehoben, da] Entgiftungen durch eine einmalige Trauben- zuckerinjektion einwandfrei feststehen. Uns lag in erster Linie nicht daran, Entgiftungen als solche zu erzielen, sondern aus den mannig[altigen MSglichkeiten tier Entgiftungen eine Ko~mponente, den Einflul] der Ge- websoxydationen, herauszuarbeiten.
Versuche: 1. Serie. 5 ~ause erhielten je 50 mg Traubenzucker in 10%iger LSsung und wurden mit der gleichen Anzahl yon Kontrolltieren nach 20 Stunden in der fiblichen Weise zum Versuch augesetzt. Sic er-
Schwab, a. a. O. 2 Teackhoff, Dtsch. med. Wochenschr. 192"2, S. 16"24. 3 Forst, Diescs Archiv 1928, Bd. 128, S. 1.
Versuche tiber die Giftempfindlichkeit yon M}iusen and Ratten. 639
hielten die in unseren Versuchen immer verwendete Dosis yon 4,73 mg Alkohol/g Tier. Die mit Traubenzucker behandeltea Tiere wurden, wie die folgende Zusammenstellung zeigt, schwerer gesch~idigt als die Kon- trolltiere. . . . .
Traubenzuckertiere: 2 Tiere annarkotisiert, I Tier leichte Narkose~ 2 Tiere tiefe Narkose.:
Kontrolltiere: 5 Tiere annorkotisiert. Es erholten sich die Traubenzuckertiere nach 149, 190, 2201 240 und
240 lV[inuten, die Kontrolltiere nach 170, 170, 190, 190, und 210 ~inuten. 2. Serie. 5 gleichzeitig mit den Traubenzuckertieren der Serie 1 mit je 75 mg Traubenzueker gespritzte ~ u s e wurden naeh 48 Stunden wie iiblich mit 5 Kontrolltieren zum Alkoholversueh angesetzt. Auch sie zeigten keine Entgiftung des Xthylalkohols. Es wurden folgende Stadien beobachtet: Traubenzuckertiere: 3 Tiere annarkotisiert, 1 Tier leiehte, 1 Tier tiefe Narkose.
Kontrolltiere: 4 Tiere annarkotisiert, 1 Tier leichte Narkose. Die durchschnittliche Erholungszeit betrug bei den Traubenzucker-
tieren 200 Minuten, bei den Kontrolltieren 187 lginuten. 3. Serie. 5 Traubenzuckertiere wurden 20 Stunden nach einer ein-
maligen Traubenzuckerinjektion yon 50 mg mit 5 Kontrolltieren zum Versuch angesetzt. Alle 10 Tiere zeigten im Alkoholversuch eine leichte Narkose. Die durehschnittliche Erholungszeit betrug bei den Trauben- zuckertieren 200 5{inuten, bei den Kontrolltieren 210 iginuten.
4. und 5. Serie. Au]er diesen Versuchen verfiige ich fiber 2 Versuchs- serien an hiiiusen, die bereits einmal eine Traubenzuckervorbehandlung und einen Alkoholversuch durchgemacht hatten. 11 Paar )]E}iuse hatten im Alkoholversuch nach liingerer Traubenzuekervorbehandlung die fol- genden Ergebnisse gezeigt:
Traubenzuckertiere: 3 Tiere Drehversuch -~, 2 Tiere Seitenlage Jr-, 3 Tiere annarkotisiert, 3 Tiere leichte Narkose; durchschnittliche Er- holungszeit 142 iVs
Kontrolltiere: 1 Tier Seitenlage, 6 Tiere leichte Narkose, 4 Tiere tiefe Narkose; durchschnittliche Erholungszeit 232 ~inuten.
Von diesen Tieren erhielten die Traubenzuckertiere der einen Serie yon 3 Paaren nach 12 Tagen 75 mg Traubenzucker in 10%iger LSsung und wurden wie iiblich mit ihren Kontrolltieren nach 48 Stunden zum Versuch angesetzt. Es zeigte sich eine Abschwiiehung tier Alkoholwirkung bei den Traubenzuckertieren, die annarkotisiert waren, und eine durch- schnittliche Erholungszeit yon 175 M_inuten aufwiesen. Von den Kontroll-- tieren zeigten 1 Tier leichte und 2 Tiere tiefe Narkose; die durch- '
640 H. Vo~L~:
schnittliche Erholungszeit betrug 260 Minuten. Von der 2. Serie yon 8 Paaren wurden 4 Paare ohne Vorbehandlung am 12. Tag nach dem ersten obenerwiihnten Versuch mit ~thylalkohol angesetzt, um eine etwa vorhandene 57achwirkung zu zeigen. In diesem Versuch erreichten so- wohl die Kontrolltiere des 1. Versuchs, wie auch die Traubenzuckertiere des :[. Versuchs eine tiefe Narkose, und es lag die Erholungszeit bei den Traubenzuckertieren im Durchschnitt bei 250 Minuten, bei den Kontroll- tieren bei 240 ~Iinuten. Die 4 Traubenzuckertiere der anderen 4 Paare erhielten je 75 mg Traubenzucker am 10. Tage nach dem 1. Versuch. Der Alkoholversuch am 12. Tage liel3 keinerlei Unterschiede erkennen. Es zeigten alle Tiere eine tiefe Narkose, die Traubenzuckertiere eine durch- schnittliche Erholungszeit yon 260 Minuten~ die Kontrolltiere eine durch- schnittliche Erholungszeit yon 250 Minuten.
Die beschriebenen Versuche zeigen, dal~ im allgemeinen nach einer einmaligen Traubenzuckerinjektion eine entgiftende Wirkung gegentiber dem ~thylalkohol weder nach 20 noch nach 48 Stunden zu erkennen ist. Worauf die Entgiftung in den 3 Paaren der 4. und 5. Serie beruht, kann in Anbetracht des geringen ~aterials nicht entschieden werden. Die ge- schilderten Befunde entsprechen sonst unseren urspriinglichen Vor- stellungen, nach denen wir durch wiederholte Traubenzuckerinjektionen, gewissermal~en durch Ubung, die oxydativen Stoffwechselvorgiinge ftir langere Zeit steigern wollten.
Zur Dosierung der Ultraviolettbestrahlung.
Im Abschnitt ,,Vorbehandlung und Methodik" wurde ausgefiihrt, daI~ in den Versuchen mit der Osram-Vitalux-Lampe mehrfach mit kleinen Dosen bestrahlt wurde. Es geschah dies, ura einer Erwarmung der Tiere vorzubeugen. Bei Riesser und I t a d r o s s e k wurde diese Behandlung mit kleinen Dosen in einer gro]3en Anzahl der Versuche bis zu einer Ge- samtbestrahlungszeit yon mehreren 100 Minuten fortgesetzt und lieferte die gleichen Ergebnisse wie die 2--5malige kurze Bestrahlung, die Voll- me t und Behr in den meisten ihrer Versuche anwendeten. Es erscheint mir die Tatsache bemerkenswert, da~ bei so intensiver Vorbehandlung mir der Osramlampe keine Sch~digungen auftraten, die sich in einem Ausbleiben der Entgiftung des ~thylalkohols oder der nach Lip schi tz gemessenen Steigerung der oxydoreduktiven Prozesse h~tten iiul~ern mtissen. Anders ]iegen die Verh~ltnisse mit der Heraeus-Quarzlampe. Wir bestrahlten mit dieser Lampe aus 1 m Entfernung im allgemeinen 2 • 20 M_inuten innerl~alb yon 2 Stunden und setzten den Giftversuch bzw. den Versuch nach Lip schi tz 11/2--21/2 Stunden nach der letzten
Versuche tiber die Giftempfindlichkeit yon M~iusen und Ratten. 641
Bestrahlung an. Einige Versuche, in denen fiber liingere Zeit r be- strahlt wurde, lieferten das gleiehe Ergebnis. Dem stehen Befunde gegen- fiber, tiber die jetzt berichtet werden soll.
1. Serie. 11 ~ause wurden am 1. Versuchstage aus 1 m En~fernung in Abstanden yon 4 Stunden 3 • 15 ~inuten, am 2. Tage innerhalb yon 2 Stunden 2 • 20 ~inuten bestrahlr und der Alkoholversuch mit der gleichen Anzahl yon Kontrolltieren und der fiblichen Dosis yon 4,73 mg ~thylalkohol/g Tier nach 2 Stunden angesetzt. Von den bestrahlten Tieren zeigten 8 tiefe Narkose, 3 leichte Narkose; die durehschnittliche Erholungszeit betrug 337 ~inuten. Von den 11 Kontrolltieren erreichten nur 2 tiefe ~arkose; 6 Tiere zeigten leichte 5~arkose, 3 waren annarkoti- siert; die durchschnittliche Erholungszeit war 252 ~inuten.
2. Serie. 7 ~ u s e wurden an 2 Tage n innerhalb yon 2 Stunden 2 • 25 :Minu~en bestrahlt, und der Hydrochinonversuch mit der Dosis 0,15 mg/g nach 2 Stunden angesetzt. In dieser Serie blieb die zu erwartende Giftung des Hydrochinons aus. Es starben 2 bestrahlte Tiere nach 5 und 7 Stunden, w~hrend 3 Kontrolltiere nach 97 ~[inuten, ;[15 )iinuten und 6 Stunden starben.
3. Serie. Im folgenden Abschnitt dieser Arbeit wird fiber die Giftung des Anilins durch Vorbehandlung mit 0xydationssteigernden Substanzen berichtet. Es sei bereits bier erwi~hnt, dalt in diesen Versuchen Bestrah- lung zu keinem Ergebnis ffihrte. Dagegen beobach~ete ich an einer Serie mit der Quarzlampe und einer Serie mit der Osramlampe, in denen zu intensiv bestrablt wurde, dal~ die bestrahlten Tiere durch Anilin (0,4mg/g in 1%iger LSsung) subkutan weniger geschadigt waren als die Kontroll- r Bei der Quarzlampenserie wurden die 6 Versuchstiere an 2 Tagen je 3 • 20 Minuten~ bestrahlt. Es starben 2 Kontrolltiere, dagegen kein bestrahltes Tier. Auch in den Vergiftungserscheinungen zeigten sieh wie in der Serie mit der Osramlampe die bestrahlten Tiere als weniger ge- sehadigt. Bei den Versuehen mit der Osramlampe erhielten 6 Tiere inner- halb yon 2 Tagen je 69 Minuten Bestrahlung, also etwa das Doppelte der sonst verabfolgten Dosis. Es starben 4 Kontrolltiere und 2 bestrahlte Tiere.
Weiterhin kann fiber Versuehe mit der Dinitrobenzolmethode yon L i p s e h i t z an 2 bestrahlten und 2 Kontrollratten berichtet werden. Die beiden Versuchstiere wurden 2 Tage lang t~glich 3 • 20 Minuten mit der Quarzlampe bestrahlt. Die Reduk~ionsproben, die in der bei Vol lmer nnd B ehr angegebenen Weise ausgefiihrt wurden, ergaben eine Hemmung der oxydoreduktiven Prozesse bei dem einen bestrahlten Tier gegenfiber seinem Kontrolltier in der Leber um 5,3%. Die Werte ffir Muskulatur und
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Gehirn waren fiir beide Tiere gleich. Bei dem anderen bestrahlten Tier, bei dem nur Leber und ~uskulatur untersucht wurden, waren die Werte fiir ~usku]atur gleich denen des Kontrolltieres. Dagegen betrug die Hemmung in der Leber 5,8%.
Es wurden keine weiteren Versuche mit dieser .~ethodik angesetzt, da in noch nicht abgeschlossenen Stoffwechselversuchen an Ratten eine stoffwechselhemmende Wirkung starker Bestrahlung mehrfach beobachtet wurde, und diese Frage in anderem Zusammenhang mit anderer ~ethodik sp~iterhin gekl~rt werden soll.
Es kann bereits jetzt als sicher gelten, dal~ durch zu starke Bestrah- lung eine Hemmung der oxydativen Prozesse auftritt. Eine solche Hem- mung haben indessen auch schon V o ll m e r und B e h r be obachtet, wenn sie kurz nach der Bestrahlung ~thylalkohol oder Hydrochinon injizierten, w~hrend die Entgiftung des )[thylalkohols und die Giftung des Hydro- chinons 30--45 ~inuten nach der Bestrahlung mit der Osramlampe und 120 ~iinuten nach der Bestrahlung mit der Quarzlampe immer zu beob- achten waren. Es w~re also wohl mSglich, dal~ es sich auch bei der ge- schilderten Hemmung durch zu starke Bestrahlung lediglich um eine verl~ngerte negative Phase handelt, der die 0xydationssteigerung sparer nachfolgt. Diese Annahme kann jedoch mit gr61~ter Wahrscheinlichkeit aa Hand des bisher vorliegenden ~aterials yon eigenen Stoffwechselver- suchen ausgeschlossen werden.
In letzter Zeit berichtete Dieh l 1 ia einer ftir uns sehr interessanten Arbeit, dal] bei histaminpositiven hchylien durch eine einmalige Bestrah- lung mit der Quarzlampe keine Wirkung auf die ~agensekretion erzielt wttrde. Nach zweimaliger Bestrahlung trat dagegen eine Steigerung tier S~urewerte ein. Ganz ~hnliche Befunde erhoben Vo l lmer und Behr , indem sie feststellten, da6 ftir einen positiven husfall der Giftungen und Entgiftungen im allgemeinen eine zweimalige Bestrahlung mit der Quarz- lampe im Abstand yon etwa 80 ~inuten notwendig ist.
Versuche zur Beeinflussung der Anilinwirkung.
Nach einer alten Erfahrung sind Anilinarbeiter au6erordentlich empfindlich gegen Alkohol. ~an kSnnte daran denken, da6 entsprechend den Versuchen yon V o l lm e r~ wiederholte Zufuhr kleiner Alkoholmengen eine Oxydationsstei~rung hervorruft, und dal~ diese das Anilin giftiger macht. Es wird ]a dieses Gift bekanntlich besonders nach seiner Oxy- dation zu p-Aminopherml wirksam. Kinsichtlich der Literatur sei auf die
1 Diehl, Dieses Archiv 193i, Bd. 159, S. 367. 2 Vollmer~ Ebeada 1930, Bd. 155, S. 160.
Versuche fiber die Giftempfindlichkeit von Miiusen und Ratten. 643
Darstellung yon R o h d e in H e f f t e r s Handbueh Bd. i verwiesen. Angaben tiber die letale Dosis des Anilins fiir ~i~use konnten in der Literatur nicht ermittelt werden. Ftir die vorliegenden Untersuehungen kam es vor allem darauf an, eine Dosis zu finden, bei der die meisten Tiere fiberleben. In einer gro6en Reihe yon Vorversuehen wurde die Dosis yon 0,4rag Anilin/g KSrpergewieht in ]%iger LSsung bei subkutaner tnjektion als geeignet ermittelt. 'Von 6 mit dieser Dosis gespritzten Miiusen starb nur 1. Von den 77 Kontrolltieren der in der Tabelle 1 zusammengestellten 12 Ver- suehsserien starben 10 Tiere. Unterhalb dieser Dosis wurde keinTodesfall gesehen. Bei 0,5 mg/g Tier starben yon 6 Tieren 3, bei 0,6 mg/g Tier starben yon 5 Tieren ebenfalls 3. Alle Tiere wurden 7 Tage lang beobaeh- tet. Es gesehah dies vor allem deshalb, weil der Tod in den meisten Fi~llen erst naeh vielen Stunden eintritt. So sah ich vor kurzem an Ratten, die das 30faehe der genannten Dosis erhalten hatten, den Tod erst nach 6 Stun@n, bei solehen, die das 10faehe erhalten hatten, nach 9 Stunden eintreten.
Bei der Anwendung kleiner Dosen (0,1--0,25 mg/g Tier) treten naeh etwa 15 ~inuten leichtes Zittern und Dyspnoe auf, naeh etwa 30 ~inuten dulden die Tiere Seitenlage. Vollkommene Erholung tritt naeh etwa 120--150 ~inuten ein. Ein nut in ganz seltenen Fi~llen fehlendes Symptom ist die steile Schwanzhaltung, die yon der dutch ~orphin erzeugten nicht zu unterseheiden ist. Diese Sehwanzhaltung tritt bei allen Dosen nach etwa 10 )~inuten auf und verschwindet naeh etwa 30 ~inuten. V o l lm e r konnte die gleiche Schwanzhaltung aueh bei tier Vergiftung mit Colchicin und Hydrochinon beobaehten. In ihren Arbeiten fiber den Panax Gin- seng 1 berichten S ugih ar a und ~itarbeiter fiber eine ganz besonders stark ausgepri~gte Sehwanzreaktion.
Bei der Verwendung yon Dosen um 0,4 mg entwickelt sieh das fol- gende Zustandsbild: Nach durehsehnittlich 10 ~[inuten Schwanzreaktion + @ , Zittern der Extremitiiten, das sieh zu lange anhaltenden klonisehen Kriimpfen steigert. Die Atmung wird naeh 10--15 Minuten stark be- schleunigt. Die Tiere sind benommen und schleppen sich selbst auf stiirkSte Schmerzreize kaum vorWiirts. Naeh einiger Zeit (ira Durchsehnitt 50--70 Minuten) werden die Bewegungen der Extremiti~ten schwiicher, lind es treten nur Vereinzelte kurze Perioden mit Kri~mpfen aufi Die Tier e sind sehr matt, dulden nach 4 Stunden noeh Seitenlage und zeigen nach 5 Stunden noeh positiven Drehversuch. Vollkommene Erholung
+ ;tritt frtihestens nach 7 Stunden ein,: Die sterbenden Tiere liegen bis zum
1 Sugihara und Mitarbeiter, !.--4~: Mitteil., Keijo Journ. Med. 1930, Bd. 1, S. 34~2 ft.; 5.--~8,Mitteil., Ebenda Bd. 1, S. 685ff.
644 H. VOLLEYS:
Tode benommen und mat t auf der Seite. Wiihrend der Giftwirkung
mfissen die ~ u s e vor Abkiih]ung bewahrt werden. Die erste angesetzte
Versuchsserie yon 5 mit Traubenzueker, 5 mit ~e thylenblau und 5 mit
Na-Lak ta t vorbehandelten )/fi~usen sowie 15 Kontrollmi~usen zeigte nach
7 Stunden ganz deutliche Untersehiede zuungunsten der vorbehandelten
Tiere. Da der Kiifig bei ~ach t nicht vor Abkiihlung geschiitzt wurde,
waren indessen fast alle Versuchs- und Kontrolltiere am niiehsten ~orgen
tot. Ni t Ausnahme der Versuchsserien, die im Abschnitt fiber die Wirkung
zu starker Bestrahlung dargestellt wurden und der eben erwiihnten Ver- suchsserie sind alle anderen Versucbe in Tabelle i zusammengestellt. Die
vorletzte Spalte dieser Tabelle enthifit Angaben fiber gleichzeitig mit
)[tylalkohol angesetzte Versuehspaare. In allen diesen Versuchen konnte
eine deutliehe Entgif tung des Xthylalkohols beobaehtet werden. Sie
zeigen also die Wirksamkeit der Vorbehandlung. Die Versuchsserien 1--7
der Tabelle enthalten Versuche, in denen Bin Tell der Tiere mi t Bestrah-
Tabelle 1. V e r s u c h s s e r i e n m i t Ani l in an weiflen Miiusen.
Seric Ailzahl [ D a t u m tier u der Versuchst iere Zahl der ges torbenen Tiere
Nr. Paare
4
5
6
7
8
9
10
11
12
!
7. XII . 1930 7. XII. 1930 5. XII. 1930
4. XII. 1930
24. XI. ] 930
11. XII. 1930
13. XII. 1930
10. XII. 1930
12. XII. 1930 13. I. 1931 16. I. 1931 19. I. 1931
3
3
6
5
6
7
3
8
7
9
10
10
3 X 7 Minuten 0sramlampe~ Versuch 40 Mi- nuten nach der letzten Bestrahlung
2 X 20 Minuten Qarzlampe, Versuch 2 Stun- den nach der letzten Bestrahlunff
In Einzeldosen yon 5 Minuten, insgesamt 40 Minuten 0sramlampe~ Versuch nach 35 Minuten
2 X 20 ~Iinuten Quarzlampe~ Yersuch nach 2 Stunden
An 5 Tagen je 0,2 ccm Caseosan subkutan~ Versuch nach 48 Stunden
Wie Nr. 5
Wie Nr. 5
24 Stunden vor Versuch 0,2 mg Thyroxin
4 Tage je 50 mg Traubenzucker subkutan, Yersuch nach 48 Stunden
Wie Nr. 9 1
5 X 0,1 mg Methylenblau jeden 2. Tag, Ver- such nach 48 Stunden
1 5 X 50 mg Na-Laktat jeden 2. Tag~Versuch nach 48 Stunden
m
1 bestrahltes Tier 1 Kontrolltier 2 bestrahlte Tiere 2 Kontrolltiere
2 Caseosantiere i3 Kontrolltiere 3 Caseosantiere 2 Kontrolltiere
4 Thyroxintiere
5 Traubenzuckertiere
7 Traubenzuckertiere 1 Kontrollfier 4 Methylenblautiere
5 Laktattiere �9 1 Koutrolltier
Versuehe fiber die Giftempfindliehkeit voa M~usea und Ratten. 645
lung oder Caseosaninjektionen vorbehandelt waren. Beide Vorbehand- lungen erwiesen sieh unter den Bedingungen, die in den zahlreichen Ver- suchen der vorangegangenen hrbeiten sich als giinstigste gezeigt hatten, unwirksam. Es sei erwiihnt, da$ das Caseosan sich bereits in den Giftungs- versuchen mit Hydrochinon und Colchicin als unwirksam gezeig t hatte. Die Serien 8--12 der Tabelle enthalten 8 mit Thyroxin, 16 mit Trauben- zucker, 10 mit ~ethylenblau, sowie 10 mit Na-Laktat in der aus der 4. Spalte der Tabelle 1 ersichtlichen Weise vorbehandelte Tiere sowie die gleiche Anzahl yon Kontrolltieren. Diese Serien zeigten einmal durch die schwerere Schi~digung dor vorbehandetten Tiere sowie dutch die in der Tabelle dargestellte stark erhShte Sterblichkeit derselben eine deutliehe Giftung des Anilins. In den 12 Serien starben insgesamt 10 Kontrolltiere und 33 vorbehandelte Tiere. Das Verhiiltnis wird noch ungtinstiger ftir die vorbehandelten Tiere, wean man die Versuche mit Caseosanvorbehand ~ lung oder Bestrahluag, die negativ verlaufen waren, aussehaltet. Es star-
Anilindosis: 0,4 mg/g subkutan in 1%iger LOsung,
Tod nach Sttmden Kontrollpaare mit Xthylalkohol Ergebnis der Anilinserie
32 18 8, 19 8, 9
25, 48 4, 10, 30 17, 31, 31 23, 30
5, 6, 17, 17
3, 4, 17, 23, 24
10, i0~ 24, 25, 25, 25~ 36
20, 20, 21~ 21
12, 20, 24, 24, 24 24
1 Paar zeigt Entgiftung
1 Paar zeigt Entgiftung
2 Paare zeigen Entgiftung
2 Paare zeigen Entgiftunff
2 Paare zeigen Entgiftung
2 Paare zeiffen Entgiftung
2 Paare zeigen' Entgiftung
2 Paare zeigen Entgiftung'
Kein Unterschied zwischen be- strahlten und Kontrolltieren
Kein Unterschied zwisehen be- strahlten und Kontrolltieren
Kein Unterschied zwischen be- strahlten und Kontrolltieren
Kein Unterschied zwischen be- strahlten und Kontrolltieren
Unterschied zugunsten der Oaseo- santiere
Kein Untersehied zwisehen Ca- seosan- und Kontrolltieren
Kein Untersehied zwisehen Ca- seosan- und Kontrolltieren
Deutliche Giftung bei den Thyro- xintieren
Deutliehe Giftung bei den Trau- benzuckertieren
Deutliehe Giftung bei den Tran- benzuckertieren
Deutliche Giftung bei den Methy- lenblautieren
Deutliche Giftung bei den Laktat- I tieren
646 t{. VO~L~ER:
ben dann von 44 mit Thyroxin, Traubenzucker, 3Iethylenblau oder Laktat vorbehandelten ~i~usen und 44 Kontrollmiiusen 25 vorbehandelte und 2 Kontro]ltiere.
Versuche zur Beeinflussung der Strychninwirkung durch Caseosan- und Traubenzuckervorbehandlung sowie durch Bestrahlung.
3/iatthes~ schrieb in einer zusammenfassenden Darstellung der ProteinkSrpertherapie fiber das Caseosan yon ,Resistenzsteigerungen gegen Gifte wie Stryehnin, der Beeinflussung anderer pharmakologischer Reaktionen wie der gegenfiber dem Adrenalin oder~der Digitalis". Dieser Angabe zuglunde liegende Literatur fiber Entgiftung von Strychnin konnte nicht ermittelt werden. Die angegebene Entgiftung des Strychnins wurde bereits yon H o e f e r und H e r z f e 1 d e nachgeprtift. Diese Autoren fanden auI~er einer geringfiigigen Verz6gerung des Todes bei einigen Caseosantieren keine Beeinflussung. Da sie aus technischen Griinden nut eine geringe Anzahl yon Kontrolltieren ansetzen konnten, stellte ieh einige Versuche mit ungebrauchten )/[i~usen an und verarbeitete weiter- hin einen Teil meiner im Alkoholversueh gebrauchten Tiere in Strychnin- versuehen, wobei zwisehen Alkohol- und Strychninversuch mindestens 3 Wochen Pause lagen. DaB eine Entgiftung yon Strychnin mSglieh ist, zeigen Versuehe von H e i n e k a m p a an mit Traubenzucker behan- delten Tauben, ferner die Yersuehe yon Schwab (a. a. 0.) an mit Traubenzucker behandelten Kaninchen und Hiihnern sowie die Ver- suche yon Keeser ~ und von J e n a und I t a u p t 5, die Strychnin durch �9 Detoxin entgifteten.
In den Strychninversuchen zeigte sich, da6 die Dosierung des Giftes schwierig ist. Bei allen Versuchen wurden Miiuse zwischen 16 und 18 g zum Versuch angesetzt. Es ist nStig, bei den Strychninversuchen auf ein nahezu gleiches Gewicht der Tiere zu achten. Die Angabe in der Zu- sammenstellung der letalen Dosen von F l u r y und Zern ik , da6 kleine Tiere erheblich empfindlicher gegen Stryehnin sind, konnte in eignen Ver- suchen bestatigt werden. Die folgende Ubersicht stellt die Ergebnisse der Versuche mit ungebrauchten, in denVorversuchen und den Versuchsserien mit Strychninum nitric: gespritzten, 16--!8 g schweren Mausen dar.
1 lffatthes, Klin. Woehenschr. 1922, INr. 44, S. 2169. " ]=Ioefer und gerzfeld, Dieses Archiv 1923, Bd. 99, S. 380. 3 Heinekamp~ zitiert nach Schwab, Chem. Zentralbl. 1926/ Bd. 2,
S. 459. 4 Keeser, Dieses Archiv 1927, Bd, 122, S. 1. 5 Jena und Haupt, Dtsch. reed. Wochenschr. 1927, Nr. 6.
Versuche fiber die Giftempfindlichkeit yon ~iiusen und Ratten. 647
Dosis ' [ Durchschnit t l ich in mg/g Anzahl der Tiere Davon starben ] nach ~ inuten
O,OOO5 10 i 10 30 0,0005 8 , 6 18 0,001 5 5 25 01002 10 10 25 0,002 8 8 : 23 0,002 5 2 [ 32
Diese Zahlen zeigen, da~ dieWirkung des Strychnins recht ungleich- artig ist, So starben in der ersten angefiihrten Serie alle 10 mi~ 0,0005mg/g gespritzten Tiere, wahrend in der letzten Serie yon 5 mit der 4faehen Dosis gespritzten Tieren 3 am Leben bleiben.
Hinsichtlich der Entgiftungen kSnnen die Ergebnisse als negativ be- zeichnet werden. Zwei Serien, in denen mit Traubenzucker vorbehandelt wurde, u n d 2 Serien, in denen in der iiblichen Weise bestrahlt wurde, zeigten keinen Unterschied in der ~ortalitiit und der durchsehnittlichen Todeszeit zwischen vorbehandelten und Kontrolltieren. Auch bei 10 Paaren, yon denen je 1 Tier eine einmalige Traubenzuckerinjektion yon 75 mg in 10%iger L6sung 20 Stunden vor dem Versuch, also zu der yon Schwab als am gtinstigsten bezeichneten Zeit erhalten hatten, war keine Wirkung festzustellen. Mit Caseosan wurden insgesamt 25 Tiere vorbehandelt. Von diesen zeigten 17 keinen Unterschied gegeniiber ihren Kontrolltieren. In einer Serie yon 8 Paaren, yon der die 8 Versuchstiere am 6., 5., 4., 3 , und 2. Tag vor dem Strychninversuch je 0,2 ccm Caseosan erhalten batten, Crat im Strychninversuch mit der Dosis 0,002 mg/g eine leichte VerzSgerung des Todes der Caseosantiere ein. Es starben die Kon- r nach 23, die vorbehandelten Tiere nach 36 ]V[inuten. Es ent- spricht dies den erwi~hnten Befunden yon Hoe fe r und Herzfe ld . Die Ergebnisse kiinnen dahin zusammengefa6t werden, da~ dutch oxydations- steigernde ~it tel die Strychnin~rkung nicht beeinflu~t wird.
Yersuche znr Beeinflussung der Salvarsanwirkung.
Die zur Verftigung stehenden Versuche fiber die Salvarsanwirkung nach Bestrahlung und Vorbehandlung mit Traubenzucker oder Caseosan sind nicht sehr zahlreich (18 Paare), doch gentigen sic zur Feststellung, da] bci den in der Literatur berichteten Entgiftungen eine Oxydations- steigerung keine Rolle spielt. Diese ruft vielmehr eher eine Giftung her- vor. K r i t s c h e w s k y und A w t 0 n o m o w 1 fanden, daI~ Traubenzuckeram Kaninchen Schutzwirkungen gegentiber dem Salvarsan entfa]ter S p ie t -
Kri tschewsky und Awtonomow, Arch. f. Dermatol. u. Syphilis 1925, Bd. 149~ S. 339.
648 H. VOLLMER I
h off 1 verwendet ein kolloidales Schwefelprhparat, das Sufrogel, gegen die Nebenerscheinungen des Salvarsans. ~ber die entgiftende Wirkung des D etoxins auf Salvars an berichten B u s c h k e, J o s e p h und B e r m a n n2. Den Entgiftungen des Salvarsans, yon denen einige neuere vorstehead ge- aannt sind, stehen Befunde gegeniiber, in denen die Wirksamkeit des Salvarsans verstarkt wurde. So berichten Rosk i a und Lev inson a, da6 an mit Spirochaeta Duttini infizierten 3~tusen Ultraviolettbestrahlung eiae sehr erhebliche Steigerung der Salvarsanwirkung hervorrief. Ferner berich- tet Urbanek% da6 er an Kranken mit ,,torpider tertiarer Syphilis" und ,,postsyphilitischen Prozessen des Zentralnervensystems" gute Erfolge yon einer kombinierten Caseosan-Salvarsankur dann sah, wenn er das Sal- varsanim Stadium der Caseosanreaktion gab. Es scheint mir gerade dieser Befund fiir die yon uns erSrterte Fragestellung yon Bedeutung zu sein.
Beim Altsalvarsan wurde die ill der Zusammenstellung von F l u r y uad Z e rn ik angegebene Dosis tolerata maxima yon 3 mg/20 g Maus ver- wendet. Als Dosis fiir das Neosalvarsan wurden 8 rag/20 g gewiihlt. In- jiziert wurde eine frisch bereitete 0,3%ige LSsung beim Altsalvarsaa und eine 0,6%ige frisch bereitete LSsung beim Neosalvarsan. Es wurden in jedem Falle hSchstens 4 Tiere hintereinander gespritzt, so da6 8 Miauten nach der IIerstellung der SalvarsanlSsung die Injektionen erledigt waren.
Altsalvarsan erhielten 6 Paar ~iiuse. 3 Tiere wurden 4 Tage lang mit je 0,2 ccm Caseosan behandelt und am 2. Tage nach der letzten Injektion mit 3 Koatrollmi~usen zum Versuch angesetzt. Es starben kein Kontroll- tier, dagegen 2 Caseosantiere nach 9 Stunden und nach 14 Stunden. Die Erscheinungen, unter denen der Tod erfolgte, waren wie bei allen mit Salvarsan vergifteten Tieren recht uncharakteristisch. Fast immer wurde die bekannte Ataxie der Hinterbeine beobachtet.
3 ~i~use wurden 2 X 20 Minuten innerhalb yon 2 Stunden mit der Quarzlampe bestrahlt. Sie wurden mit 3 Kontrolltieren nach 11/2 Stun- den zum Versuch angesetzt. Es starben 1 Kontrolltier nach 9 Stunden und 1 bestrahltes Tier nach 10 Stunden.
6 Miiuse erhielten am 7., 5., 3. und 2. Tag vor dem Versuch mit Neo- salvarsan je 50 mg Traubenzucker. Iqach der oben angegebenen 57eo-
1 S p i e t h o f f , Fortschr. d. Therapie 1925, bTr. 3, Dermatol. Wochenschr. 1925, S. 1077.
2 Buschke , J o s e p h und Bermann , Mtinch. mad. Woehenschr. 1928, S. 297.
s R o s k i n und L e v i n s o n , Zeitschr. f. ImmunitKtsforsch: u. exp. Therapie 1930, Bd. 65, S. 135; zitiert naeh Rona , Bericht 1930, Bd. 56, S. 227.
4 Urbanek~ Casopis 16ka[-fiv ~esk#ch 1922, •r. 8, S. 153, zitiert nach H e y d e n (Caseosanprospekt).
Versuche fiber die Giftempfindlichkeit yon M~iusen und Rattea. 649
salvarsandosis starben 4 Traubenzuckertiere nach 12, 12, 16 und 17 Stun- den und 2 Kontrolltiere nach 17 und 22 Stunden. 6 Ratten erhielten am 8., 6., 4. und 2. Tag vor dem Giftversuch je 0,35 ecru Caseosan. Sie er- hielten die gleiehe Dosis Neosalvarsan wie die N[iiuse. Es starben eine Kontrollratte nach 9 Stunden und 3 vorbehandelte Ratten nach 9, 10 und 24 Stunden.
Aus diesen Versuchen geht hervor, dal~ eine Steigerung der Gewebs- oxydationen nicht zu einer Entgiftung des Altsalvarsans oder des Neo-
.salvarsans fiihrt. Die Ergebnisse deuten ira Gegenteil eher auf eine Giftung. Dal~ d~e Oxydationsprodukte des Salvarsa~s gi~tiger sind als dieses selbst, zeigte u. a. K r a y e r 1
Versuche zur Beeinflussung tier Wir]~ung verschiedener Alkohole.
(~ber das Schicksal der Alkohole im 0rganismus ist nur wenig be- kannt. Selbst beim Athyl- und ~ethylalkohol, die am meisten untersucht sind, liegen die Verhi~ltnisse n0ch nicht vollkommen klar. Der oxydative Abbau des Xthylalkohols geh~ wahrscheinlich auf dem Wege tiber Azetal- dehyd und Essigsiiure vor sieh, yon denen der erstere naeh den Befunden yon S t e p p 2 im Organismus weiter oxydiert wird. Fiir den )Iethylalkohol
�9 zeigte u. a. vor kurzem Keeser a in Versuehen an GlaskSrpern frisch ge- tSteter Ki~lber die O)cydation zu Formaldehyd. Die Oxydation zu Ameisen- saure ist aus den Untersuehungen Poh]s 4 bekannt. Die Art des Abbaus der tibrigen Alkohole ist noch gi~nzlich unklar. Fiir den iso-Propylalkohol zeigte P o h l 5, dal~ er sieh hinsichtlieh seiner Wirkung und Ausscheidung weitgehend wie Xthylalkohol verhi~lt. Besonders interessant ist es fiir uns, dal~ Pohl versuehte, die Wirkung des iso-Propylalkohols dutch auf den Stoffwechsel wirkende Substanzen wie Adrenalin, Pituglandol, Oxy- phenyli~thylamin, Histamin usw. zu beeinflussen. Die genannten Sub- stanzen erwiesen sieh in dieser Hinsicht als unwirksam.
Es war nach den angeftihrten Tatsaehen eine entgiftende Wirkung durch Oxydationssteigerung, wie wir sie beim AthylalkohoI beobachtet batten, bei anderen Alkoholen nieht mit Sieherheit zu erwarten. Zur Ver- wendung kam ~ethylalkohol, iso-Propylalkohol, n-Propylalkot~ol, iso- Butylalkohol und n-Butylalkohol.
In Vorversuehen hatte sich gezeigt, dal~ beim }r die Dosis 6,4 mg/g Tier in 20 % iger LSsung hinsichtlich tier narkotischen Wir-
• K r a y e r , Dieses Archiv 1929, Bd. 146, S. 20; 1930, Bd. 153, S. 50. 2 S t e p p , Ebenda. 1920, Bd. 87, S. 148. a K e e s e r , Dtsch. reed. Wochenschr. 1931, S. 398. 4 P o h l , Dieses Archly 1893, Bd. 31, S. 281. s D e r s e l b % Biochem. Zeitschr. 1922, Bd. 127~ S. 66.
Archly f. e x p e r i m e n L Pa th . u. Pha rmako l . Dd. 160. 42
650 It. V o ~ a :
kung der yon uns Mlgemein verwendeten Dosis des Atyhlalkohols fast genau entspricht. Das bekannte Sp~tstadium ist bei dieser Dosis yore narkotischen Frt~hstadium deutlich abzutrennen. Die Tiere erholen sich entweder ganz und zeigen die uncharakteristischen Erscheinungen des Sp~tstadiums erst etwa 1 Stunde nach der Erholung, oder sie erholen sich wieder his etwa zum positiven Drehversuch und gelangen dann allm~hlich in das Sp~tstad~um. Aul3er Versucben mit dieser Dosis enthhlt die Ta- belle 2, in der Mle Alkoholversuche zusammengestellt sind, einige mit an- derer Dosis. F~ir den iso- und n-PropylMkohol wurde die Dosis yon 3,2 mg/g Tier in 10 %iger LSsung Ms geeignet ermittelt. Ebenso waren die Dosen ffir den iso- und n-Butylalkohol gleich. Sie betrugen 1,6 mg in 10%iger LSsung. Ftir Ratten und !g~use wurden die gleichen Dosen ge- w~hit. Es wird in der Literatur mehrfach berichtet, dal~ die iso-Alkohole weniger wirksam sind als die n-Alkohole. Beim iso-Propylalkohol scheinen die in der Tabelle 2 dargestellten Zahlen diese Angaben zu best~tigen. Es erholten sieh die mit iso-Propylalkohol behandelten hi,use (Kontroll- tiere der Serie 8) nach 200 ~inuten. Die mit n-Propylalkohol behandelten Mause (Kontrolltiere der Serien 10, 11 und 12) nach 420 ~inuten. Die mit iso-Propylalkohol behandelten Ratten (Kontro]lratten der Serie 9) erholten sich nach 380 )Iinuten, die mit n-Propylalkohol behandelten Ratten (Kontrolltiere der Serien 13, 14 und 15) dagegen nach 560 ~finuten. Diese Zahlen zeigen weiterhin, dal~ Ratten empfindlicher gegen Alkohol sind als Mause. Es entspricht dies auch einer Angabe yon R ie s s e r und t t a d r o s s e k, nach der die narkotische D osis des ~thylalkohols f~r ~ u s e hSher liegt als fiir Ratten. Da, wie in den folgenden Zeilen ausgefiihr~ wird, nur der ~hylalkohol durch Bestrahlung oder andere im Sinne einer Oxydationssteigerung wirkende Vorbehandlungen entgiftet werden kann, erscheint es Ms fraglich, ob dieser Unterschied in der Empfindlichkeit zweier v e r s c h i e d e n grol~er T i e r a r t e n auf der verschieden grol~en Intensit~t der Gewebsoxydationen beruht. Ein Vergleich der letalen Dosen zahlreicher Gifte ffir verschiedene Tierarten liel~ Zusammenh~nge dieser Art nicht erkennen. Es sei erw~hnt, dal~ Zusammenh~nge zwischen TiergrSl~e und Giftempfindlichkeit innerhMb de r s elb e n Tie rar t beim ~thylalkoho ! sehr deutlich zu beobachten und hier auch dutch Verschieden- heir der Oxydationsintensit~t erM~rbar sind. In einer gleichzeitig in diesem Archly erscheinenden Arbeit wird ein grofies Tiermaterial nach dieser Richtung ausgewertet.
Tabelle 2 enth~lt, wie bereits erw~hnt, alle Versuchsserien, in denen die genannten Alkohole gepriift wurden, Es wurden yon den in den voran- gegangenen Arbeiten als geeignet ermittelten Vorbehandlungen die Be-
Versuche fiber die Giftempfindlichkeit yon M~iusen und Ratten. 651
strahhng mit der Heraeus-Quarzlampe, wie mit der Osram-Vitalux-Lampe, die Vorbehandlung mit Caseosan und als am st/~rksten wirksam die Vor- behandlungen mit Thyroxin und mit Traubenzucker gewiihlt. Einzel- heiten hinsichtlich der Vorbehandlung sind aus den Angaben am Kopf der Tabelle ersiehtlich.
Die Serien 1--7 enthalten Versuehe mit ~ethylalkohol, die Serien 8--9 Versuehe mit iso-Propylalkohol, die Serien 10--15 Versuehe mit n-Propylalkohol, die Serien 16--18 Versuche mit iso-Butylalkohol und die Serien 19--21 Versuehe mit n-Butylalkohol. Bei etwa s/a der Serien wurden gleiehzeitig als Kontrolle der Vorbehandlung 1--4 Paar Tiere mit Xthylalkohol gepriift. Diese Versuehe, die jeweils unter a angefiihrt sind, zeigten immer eine deutliehe Entgiftung des Xthylalkohols, so da6 bei den negativen Ergebnissen mit den anderen Alkoholen eine Unwirksam- keit der der Vorbehandlung keine Rolle spielen kann. Die Sicherheit der Beobachtungen ist weiterhin dutch die grol]e Anzahl yon Versuehstieren und wie immer die gleiehe Anzahl yon Kontrolltieren gewi~hrMstet.
Als besonders wesentliches Zeiehen der Entgiftung erwiee sieh in den vorausgegangenen Arbeiten der Untersehied in der Erholungszeit zwisehen vorbehandelten und Kontrolltieren. Wie bereits erwiihnt, erwieeen sich die in den Kontrollversuehen mit Xthylalkohol ale wirksam erkannten Vorbehandlungen gegen[iber den anderen Alkoholen als unwirksam. Diese Unwirksamkeit i~uSert sieh in der Gleiehheit der erreiehten Stadien wie der Erholungszeiten. Ebenso sind die Zeiten, nach denen die schwereten Stadien erreicht wurden, nahe zu gleieh. Beim Methylalkohol wurde das Spiitstadium in keiner Weise beeinflu$t. Die Unterschiede in der Serie 5, in der die Traubenzuckertiere weniger geschi~digt waren als die Kontroll- tiere, und die etwas verz~igerte Erholungszeit der beetrahlten Tiere tier Serie 2 sind wohl ale Zufallsergebnisse aufzufassen.
Der :~thylalkohol nimmt somit unter den Alkoholen hinsichtlich seiner Entgiftbarkeit dutch Steigerung der Oxydationsvorgi~nge eine Sonderstellung ein.
Zusammenfassung .
1. Eine einmalige Traubenzuekerinjektion ist ohne Einflul] auf die narkotische Wirkung des Xthylalkohols.
2. Zu intensive Bestrahlung besondere mit der Heraeus-Quarzlampe ruft - - mit grol~er Wahrseheinlichkeit dutch die Hemmung der Oxyda- tionsvorgiinge - - die Entgiftung des ~thylalkohols wie die Giftung des Hydrochinons nicht hervor und sehwaeht die Wirkung des Anilins nicht ab.
42 *
652 I-I. u
T a b e l l e
Versuchsserien an Ratten und M~usen mit Methyl-, iso-Propyl-, n-Propyl-, iso-Butyl-, n-Butyl-, sowie zur Kontrolle der Vorbehandlung mit Xthyl- alkohol. Bei den Versuchen an Rat ten betrug die Traubenzuckereinzeldosis
Alkohol und Dosis Vorbehandlung 8erie Datum pro Gramm Tier Tierart und Anzahl wie unter ~[ethodik oder 5Tr. 1931 wie oben angegeben mit
1
l a
2
3
4
5
5a
6
6a
7
7a
8
8a
9
10
11
l l a
12
12a
16. lI .
16. II.
12. IL
12. II.
12. II.
26. II.
26. lI .
18. If.
is. I~.
28. II.
28. !I.
14. II.
14. iI.
3. III.
23. II.
24. II.
24. II.
10. IIL
10. i i I .
Methylalkohol 6,4 mg in 20 % iger Ltisung
Athylalkohol 4,73 mg in 10%iger LSsung
~Iethylalkohol 4,8 mg in 20%iger Liisung
Methylalkohol 6~4mg in 20 % iger LSsung
Methylalkohol 9,6 mg in 20%iger L(isung
Methylalkohol 6,4 mg in 20% iger LSsung
Athylalkohol 4,73 mg in 10%iger LSsung
Methylalkohol 8,4 mg in 20% iger LSsung
Athylalkohol 4,73 mg in 10% iger Ltisung
Methylalkohol fi,4 mg in 20 % iger LSsung
Xthylalkohol 4,73 nag in 20% iger L~sung
iso-Propylalkohol 3,2 mg i n 10%iger Liisung
Athylalkohol 4,73 mg in 10%iger LSsung
iso-Propylalkohol 3,2 mg in 10%iger LSsung
n-Propylalkohol 3,2 mg in 10% iger L~sung
n-Propylalkohol 3,2 mg in 10%iger LSsung
Athylalkohol 4,73 mg in 10%iger L(isung
n-Propylalkohol 3,2 mg in 10% iger LSsung
Xthylalkohol 4,73 nag in 10%iger Liisung
10 Versuchsmiiuse 10 Kontrollen
2 Versuchsmiiuse 2 Kontrollea
5 Versuehsmi~use 5 Kontrollen
2 gersuchsm~use 2 Kontrollea
4 Versuchsm~iuse 4 Kontrollen
8 Versuchsmiiuse 8 Kontrollen
2 u 2 Kontrollen
7 Versuchsmiiuse 7 Kontrollen
2 Versuchsm~use 2 Kontrol|en
5 Versuchsratten 5 Kontrollen
3 u 3 Kontrollen
5 Versuchsmiiuse 5 Kontrollen
2 Versuchsm~use 2 Kontrollen
5 Versuchsratten 5 Kontrollen 6 Versuchsmiiuse 6 Kontrollen
' 5 Versuchsmiiuse 5 Kontrolien
2 Versuchsm~use 2 Kontrollen 9 Versuehsmttuse 9 Kontrollen 3 Versuehsm~tuse 3 Kontrollen
Quarzlampe
wie 1
0sramlampe
wie 2
wie 2
Tl aubenzucker
wie 5
0,2 mg Thyroxin 6 Stunden vor Versuch
wie 6
I mg Thyroxin 12 Stun- den vor Yersuch
wie 7
Quarzlampe
wie 8
1 mg Thyroxin 16 Stunden vor Versuct
Quarzlampe
Quarzlampe
wie 11
Osramlampe
wie 12
Versuche tiber die Giftempfindliehkeit yon M~iusen und Ratten. 653
3 ~
0,15 g in 10%iger Lfsung. Es wurde der Versueh dann immer 48 Stunden naeh der letzten Injektion angesetzt. Die Caseosaneinzeldosis betrug bei Ratten 0,35 cem. Beim Thyroxin ist die Vorbehandlung in der Tabelle angegeben.
Schwerstes Tod im Tod Seiten- An- Leichte Tiefe Stadium Erholt nach Sp~t- im Mittel lage + narkotisiert Narkose Narkose nach ~inuten stadium nach Stunden
O
5
1
1 2
1
1
3 3
2
2 2
4 7
1
6 4
2
2
2
2
1
3 4
2 2
3
6 5
3
1
2 2
1
4 3
1
1 1
1 1
2
1 2
2
4 4
1
2
1
2
1
3
1 2
2
5 5
6 6
1 1
9 9
1
40 40
30 35
20 20
45 35
60 50
30 35
35 35
40 40
7 Stunden
145 Minuten 210
105 8O
140 155
5 Tiere
- - 4 Tiere - - 4 ,,
220 Minuten 200
125 ,, 200
186 ,,
Stunden
Minuten
177
30 140 40 225
45 310 48 305
40 185 40 300
30 190 30 200
30 135 35 190
54 360 45 380
40 83 45 350
42 240 46 265
70 200 80 280
30 i0 30 10
25 175 31 290
2
2
m
m
1 Tier 1 :~
16 16
23 25
24 24
24 24
654 H. VOLLMER:
Fortsetzung
Alkohol und Dosis u Serie Datum Tierart und Anzahl wie unter Methodik oder ~r. ~931 pro Gramm Tier wie oben angegeben mit
13
13a
14/15
14/15a
16
16a
17
17 a
18
19
19a
20
20a
21
21a
6. III,
6. III.
13. III.
13. III.
25. IlI .
25. III.
23, III.
23. IIL
17. III.
31. III.
31. III.
28. I lL
28.1II.
28. III.
28. III.
n-Propylalkohol 6 Versuehsratten 3,2 mg in 10% iger Lhsung 6 Kontrolleu
.~thylalkohol 4 Versuchsratten 4,73 mg in 20%iger Lhsung 4 Kontrollen
n-Propylalkohol 9 Versuehsratten 3`̀ 2 mg in 10 % iger L~sung 9 Kontrollen
Athylalkohol 4 Versu6hsratten 4,73 mg in 20%iger Lhsung 4 Kontrollen
iso-Butylalkohol 8 Versuehsratten 1,6 mg in 10 % iger Lhsung 8 Kontrollen
_~thylalkohol 3 Versuchsratten 4``73 mg in 20%iger Lhsung 3 Kontrollen
iso-Butylalkohol 8 Versuehsratten 1,6 mg in 10% iger L~sung 8 Kontrollen
Athylalkohol 3 Versuchsratten 4,73 mg in 20%iger Lhstmg 3 Kontrollea
iso-Butylalkohol B u 1,6 mg in 10 % iger LOsung 3 Kontrollen
n-Buty]alkohol 7 Versuchsr~tten 1.6 mg in 10 % iger Lhsung 7 Kontrollen
_~thyl~lkohol 3 Versuehsratten 4,73 mg in 20% iger L~sung 3 Kontrollen
n-Butylalkohol 4 Versuehsratten 1,6 mg in 10% iger Ltistmg 4 Kontrollen
_~thylalkohol 1 Versuchsratte 4,73 mg in 20%iger LSsung 1 Kontrolle
niButylalkohol 4 Versuchsratten 1,6 mg in 10 % iger Lhsung 4 Kontrollen
.~thylalkohol 2 Versuchsr~tten 4,73 mg in 20 % iger L~sung I 2 Kontrollen
f/2 mg Thyroxin 5 Stdn. vor Versuch
wie 13
Traubenzucker
wie 14/15
Traubenzucker
wie 16
Caseosan
wie 17
1/2 mg Thyroxin 8 Stdn. vor Versuch
Quarzlampe
wie 19
Caseosan
wie 20
Traubenzucker
wie 21
3. Vorbehandlung rnit Thyroxin, Traubenzucker, Methylenblau oder Na-Laktat steigert die Wirkung des Anilins. Bestrahlung und Vorbe- handlung mit Caseosan blieben in diesen u ohne Wirkung.
4. Die Strychn]nwirkung konnte in keiner Weise beeinflu~t werden. 5. Versuche mit Salvarsan ergaben eine leichte Verst~rkung der Wir-
kung bei mit Traubenzucker oder mit Caseosan vorbehandelten Tieren. 6. Durch Vorbehandlung mit Thyroxin, Traubenzucker, Caseosan
und durch Bestrahlung nfit der Osram-Vitalux-Lampe wie mit der Heraeus-
Versuche fiber die Giftempfindlichkeit yon M~usen und Ratten.
der Tabelle 2.
655
Seiten- An- Leicht e Tiefe Schwerstes Tod im Tod lage + narkotisiert Narkose Narkose Stadium Erholt nach Sp~t- im Mittel
nach Minu~en stadium nach Stunden
m
m
2
1
1
1
2
1
2
2 1
2
1
1
2
6 6
4
9 9
1 3
8 8
3
4 4
1 4 4
2
50 50
80 60
45 50
35 30
45 35
80 3O
3O 27
33 25
33 31
40 35
41 43
38 28
30 45
28 35
45 4O
9 9
400 10
10 10
275 380
420 395
333 527
240 250
170 340
300 300
320 300
140 240
250 230
110 250
230 250
150 230
Stunden
Minuten Stunden
Minuten
2 Tiere 2 .
24 24
Quarztampe konnte die Wirkung des ~Iethyl~lkohots, iso-Propylalkohols, n-Propylalkohols, iso-Butylalkohols und n-Butylalkohols nicht beein- flui~t werden.
Der Notgemeinschaft der Deutschen Wissenschaft sei auch an dieser Stelle fiir ihre Unterstiitzung aufrichtiger Dank gesagt.
