Fortschritte in der Pharmakologie · Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019 3 • Identifikation von Migräne als häufigster Kopfschmerzform • Episodisch, chronisch

Fortschritte in der Pharmakologie–

Kopfschmerz

06.12.2018

Priv.-Doz. Dr. med. Christoph SchankinLeitung Universitäre Kopfschmerzsprechstunde

Neurologie Inselspital, Universität Bern

Insel Spital – 2Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019

Frau G.H. 34 Jahre

Insel Spital –

Agenda

3Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz 24.01.2019

• Identifikation von Migräne als häufigster Kopfschmerzform

• Episodisch, chronisch oder Medikamenten-induziert

• Akuttherapie vs. Prophylaxe

• Neue Medikamente

• Identifikation von bösartigen Kopfschmerzen

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ICHD-III: > 220 Kopfschmerzformen


Primärer KS

- Migräne- Spannungskopfschmerz- Trigeminoautonome Kopfschmerzen

(Cluster-Kopfschmerz u.a.)

Sekundärer KS

- Traumatisch (Gehirnerschütterung…)- Gefässproblem (Hirnblutung, Schlaganfall)- Nicht-vaskulär (Hirndruck, Tumor)- Substanzgebrauch (MÜKS)- Infektion (Meningitis)- HNO- / Zahn-Erkrankung- Gesichtsz. (Trigeminusneuralgie)


Migräne: Veranlagung zu Kopfschmerzen

Veranlagung- Lebenslang wiederkehrend

- Fluktuierend abh. von Faktoren

- Familiär gehäuft

- Triggerfaktoren

Bestimmte Art- Dauer 4-72 Stunden

- Mittel- bis starker Kopfschmerz

- Einseitig

- Pochend

- Ruhebedürfnis

- Lärm- und Lichtscheu

- Übelkeit / Erbrechen

Wie oft?

Faktor Schmerzmittel

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2x2 Formen der Migräne


• Vorliegen von Aurao Ausfälle vor Beginn der Kopfschmerzen

• Häufigkeito Episodisch: < 15 Tage/Monat

o Chronisch: > 15 Tage/Monat

Erstmalige Aura: CVI?

Akuttherapie kann reichen

Reine Akuttherapie problematisch


Frau M., 40 Jahre

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Frau M., 40 Jahre


• Bekannte Migräne seit 12. Lebensjahr

• Anfangs 2 Attacken/Monat, jetzt 25 Kopfschmerztageo Über 5 Jahre langsame Zunahme

o Zeitgleich Einnahme von Schmerzmitteln an 20 Tagen

• Kopfschmerz immer Nachtso Einnahme von Schmerzmitteln

o Tagsüber besser

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Medikamentenübergebrauchskopfschmerz (MÜKS)


• Bei bekannter Migräne

Kopfschmerz

Zunahme der Häufigkeit

Häufige Schmerzmittel-

Einnahme

Schmerz-empfindlichkeit ↑

Entzug?

> 10 d Sz-Mittel> 15 d KS

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Therapie primärer Kopfschmerzen

Akuttherapie VorbeugendeTherapie



• Schmerzmittelo Unspezifisch (NSAR, ASS etc.)

• Kopfschmerz-spezifische Medikamenteo Z.B. Triptane bei Migräne


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Beginn der Attacke

Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz

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Akerman, 2011 Nat Rev Neurosci


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Trigeminovaskuläre Verarbeitung in vivo

Bartsch, 2004 Brain

1. Stimulation A. meningea media

2. Messung Aktivität Trigeminuskern


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Naratriptan 5HT1B/1D/1F-Agonist

Bartsch, 2004 Brain

Microinjektion in PAG

Aktivität im Trigeminuskern ↓


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Triptane

• Gute Wirksamkeito 60% der Patienten haben 50%-Response (15% schmerzfrei)

o 60% der Non-Responder auf NSAR: Triptane wirksam

• Gute Verträglichkeit, aber:o Kontraindikationen: KHK, Schlaganfall, pAVK, instabile arterielle Hypertonie,

Komedikation mit MAO-Hemmer

5HT1B/D/F

5HT1B5HT1(D)/F


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Ditane - 5HT1F-Rezeptor Agonisten

• DB, RCT, n = 1856 (M, 78% CVRF)• Las 200 : Las 100 : P = 1:1:1• 1 attack within 4 hours• Endpoint:

o Proportion of headache pain freeo At 2 hourso Las 200 vs. P

• No cardiovascular AE


Insel Spital – 2124.01.2019


• Nicht-medikamentöso Ausdauersport

o Muskelentspannungsübungen

• Medikamentöso Betablocker, Topiramat,

Flunarizin, Valproat bei Migräne


• Über 3 Monate

• Valproat nicht bei Frauen


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Kopfschmerz: Aktivierung des TrigeminovaskulärenSystems

Nervale Aktivierung führt zur Freisetzung vasoaktiver Peptide.Neurovaskuläre Theorie und sterile EntzündungMoskowitz. Ann Neurol. 1984;16:157.

Vasoaktive Peptide:

• VIP• CGRP• Substanz P• Neurokinine A und B


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CGRP: Freisetzung in der Migräneattacke

Goadsby PJ et al. Ann Neurol 1990;28:183-7.Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz

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CGRP triggert Migräneattacken

Lassen LH et al. Cephalalgia. 2002;22:54-61Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz

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CGRP-Hemmung beendet Migräneattacken

Pain free at 2 hrs (% Patients)

Sustained Pain free at 24 hrs(% Patients)

Edvinsson L, Linde M. Lancet 2010;376:645-55. Olesen J et al. N Engl J Med 2004;350:1104-10.

Leberschädigung


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Alternative: Migränespritze

• Monoklonale Antikörper gegen den CGRP Rezeptor

o Verschonen andere Rezeptoren der Calcitonin-Familie

o Bisher nur: Erenumab (AMG 334)

• Monoklonale Antikörper gegen den CGRP Liganden

o Hemmen die Funktion von CGRP an allen Rezeptoren der Calcitonin-Familie

o Bisher 3:

Eptinezumab (ALD403) Galcanezumab (LY2951742) Fremanezumab (TEV-48125)

www.sciencesource.comFortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz

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Entwicklungsstand

Erenumab(AMG 334)

Eptinezumab(ALD403)

Galcanezumab LY2951742

FremanezumabTEV-48125

Target CGRP receptor CGRP CGRP CGRP

Migraine types studied

Episodic Chronic

Episodic Chronic

Episodic Chronic Cluster headache

Episodic Chronic

Route of administration SC (monthly) IV SC (2-weekly or

monthly) SC (monthly)

Half-life (days) 21 31 28 45

Current development phase

Approval USA/EMA/ SwissmedicLimitatio

Phase 3 (Episodic Migraine)Phase 2 (Chronic Migraine)

Phase 3 Phase 3


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Erenumab - STRIVE

• 70 mg – 140 mg – placebo, monatlich für 6 Monate• Endpunkt:

o Änderung Baseline vs. Monate 4-6

o Mittlere Anzahl Migränetage/Monat

• N = 955 (317 – 319 – 319)


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Erenumab – STRIVE


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Erenumab – STRIVE: 50% Responder


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Topiramate

Bussone. Int J Clin Pract, August 2005, 59, 8, 961–968Silberstein. Arch Neurol. 2004; 61: 490–5

Brandes. JAMA. 2004; 291: 965–73Diener. J Neurol. 2004; 251: 943–50Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz

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Kostenvergleich

Packungskosten MonatlichMetoprolol 50mg bid 9 CHF/30 18 CHFTopiramat 50mg bid 50 CHF/60 50 CHFFlunarizin 5mg bid 9 CHF/20 27 CHFValproat 300mg bid 41 CHF/100 24 CHFErenumab 616 CHF/1 616 CHF


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Nebenwirkungen vs. Komorbiditäten

Silberstein and Goadsby. Cephalalgia. 2002, 22, 491–512Goadsby and Sprenger. Lancet Neurol 2010; 9: 285–98


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Erenumab: Nebenwirkungen

3424.01.2019Fortschritte in der Pharmakologie: Kopfschmerz

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Migränespritze: Zusammenfassung

3524.01.2019

+ Gut wirksam

+ Rasch wirksam

+ Leicht applizierbar

+ Kaum Nebenwirkungen

− Teuer und nicht besser wirksam

− Limitatio:o Neurologe

o > 8 Migränetage/Monat

o Betablocker, Flunarizin, Topiramat erfolglos versucht


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Agenda







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Potentiell bösartige Kopfschmerzen

3724.01.2019

• Neuartig?

• Donnerschlagsartiger Beginn?

• Erstmalige «Aura»/Neurologische Ausfälle

• Fieber/Nackensteifigkeit

• Onkologische Vorgeschichte/Immunsuppression

• Schwangerschaft

«First or worst»



Take home message


Frau G.H. 34 Jahre

Bekannte Migräne? Einnahme Schmerzmittel<10 Tage/Monat?

> 10 Tage/Monat: MÜKS

Kopfschmerztage<4 Tage/Monat?

>4 Tage/Monat: Basistherapie

Es gibt NeuesMigränespritze Erenumab

Lasmiditan (Phase 3)

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