Funktionalisierung von C-H-Bindungen · 1 Funktionalisierung von C-H-Bindungen Vortrag im Rahmen des Organisch-Chemischen-Fortgeschrittenen Praktikums im Wintersemester 2008/2009

1

Funktionalisierung von

C-H-Bindungen

Vortrag im Rahmen des Organisch-Chemischen-Fortgeschrittenen Praktikums

im Wintersemester 2008/2009 am 27.11.2008

Benedikt Wolfram, Sebastian Höfler, Holger Lars Deubner

2

Gliederung

• Vergleich der traditionellen- und der CH-aktivierten Funktionalisierung

CH-Aktivierung über einen Radikalmechanismus

• Übergangsmetallkatalysierte Carbeninsertion

• Selektive Oxidation von CH-Bindungen mit Eisenkatalysatoren

2

3

Überblick

So gut wie alle organischen Moleküle besitzen Wasserstoffatome, deshalb

ist die C-H Aktivierung zur Funktionalisierung des Kohlenstoffs weit

verbreitet

Einfache Verbindungen

Polyarene

Proteine und Polymere

Medikamente und Naturstoffe

3Sames, Science, 2006, 312, 67

4

Unterschied zwischen traditioneller-und C-H-aktivierter Funktionalisierung

traditionell C-H aktiviert

4

R FG1 R FG2

R1 FG1 R1 R2

R2 FG2

R H R FG2

R1 H R1 R2

R2 FG2

Sames, Science, 2006, 312, 67

5

Unterschied zwischen traditioneller-und C-H-aktivierter Funktionalisierung

traditionell C-H aktiviert

5W. Felzmann, Steroids, 2005, 70, 103

Grieco, P. A.; Stuk, T. L., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7799

HO

HH

H

TBDMSO

HH

H

TBDMSO

HH

H

O

O

OH

TBDMSClImidazol

MeL

i, HM

PA

THF, 1

h, 8

0°C

TBAF

THF, 2h

HO

HH

H

HO

HH

H

OH

HDCM, 4h

Katalysator (1)

6

C-H Aktivierung durch intramolekulare Radikalreaktion

Allgemeiner Reaktionsverlauf von einer Funktionalisierung über eine C-H-

Aktivierung mit einem Radikalmechanismus

6

R1

XY

R2

H

R1

XH

R2

FG

Initiator

Funktionalisierung

XH

R1

R2

H-Transfer

XH

R1

R2

Sames, Science, 2006, 312, 67

7

C-H Aktivierung durch intramolekulare

Radikalreaktion

Darstellung von Nicotin über eine intramolekulare radikalische C-H

Aktivierung (Hofmann-Löffler-Freytag-Reaktion)

7K. Löffler, S. Kober, Chem. Berichte, 1909, 42, 3431

N N

NH2SO4

HN

Br

8

C-H Aktivierung durch intramolekulare Radikalreaktion

Darstellung von Conanin über eine intramolekulare radikalische C-H

Aktivierung (Hofmann-Löffler-Freytag-Reaktion)

8

CH2

N

ClH

H N

H

AcOH

H2SO4

P. Buchschacher, J. Kalvoda, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 2905

9

Mechanismus

Cyclisierung über die Hofmann-Löffler-Freytag-Reaktion eines

N-Halogenoalkenylamin

9

NR

X

NR

X

HN

R

HN

R

H

H H

NR

H

HN

RX

H -X

X

NRX OH

NRHX

-HX

L. Stella, Angew. Chemn. Int. Ed., 1983, 22, 337

10

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

11

Anhang I

11

N

NN

N

Ph

Ph

Ph Mn

HO

O

Cl

O

Katalysator (1)

PNN

N

O

HexamethylphosphortriamidHMPA

SiCl

Tert-butyldimethylchlorsilanTBDMSCl Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat

TBAF

N HSO4

12

Übergangsmetallkatalysierte

Carben Insertion

12S. D. Williams E. E. Edwards, Int. J. Mol Sci. 2004, 5, 67.

13

Carbene – Reaktive Spezies

C

H

H

- Elektronenmangelverbindungen

- Struktur abhängig von Substituenten – Triplett vs. Singulett Zustand

- meist reaktive, nicht isolierbare Zwischenstufen

13

H

H

E

sp2

2 pz

14C. Elschenbroich, Organometallchemie, 5. Auflage, 2005.

Elektronische Struktur der

ÜM-Carbene

Fischer Carben

- Singulett Grundzustand

- sowohl dative Hin- als auch Rückbindung

- Carben-Kohlenstoff reagiert elektrophil

E

C(pz)

M (dxz)

M

14

15

Elektronische Struktur der

ÜM-Carbene

C. Elschenbroich, Organometallchemie, 5. Auflage, 2005.

Schrock Carben

- Triplett Grundzustand

- unpolare, kovalente WW

- Carben Kohlenstoffreagiert nukleophil

M

15

E

C(pz)

M (dxz)

16

Typische Reaktionen der

ÜM-Carbene

A. Padwa, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1797.

R

MLn

R

HX

R

CyclopropanierungInsertion

Dimerisierung Ylid Bildung

X R1

R

X

R1R R

X H

17

Entwicklung der Cu Katalysatoren

M. E. Alonso, G. M. C. Garcia, J. Org. Chem. 1985, 50, 988. 17

- geringe Ausbeute

- kaum Chemoselektivität

- hohe Ausbeute

- Extrem hohe Chemoselektivität

R

O

H

O

N2

O

OMe

CuII O

O

R

OMe

O

Cu

O

O

F3C

F3C

O

O

CF3

CF3

Cu

O

O

H3C

H3C

O

O

CH3

CH3

1 2

18

Rh (II) katalysierte

Carben Insertionen

- sehr hohe Stereoselektivität

- sehr hohe Enantioselektivität

R

H

O

ON2

R

1 mol % Rh2(4S-MEOX)4

Rh Rh

O N

O

CO2Me

H

Rh2(4S-MEOX)4

98 % ee> 99:1 dr

O

O

M. Chen, Sciene 2006, 312, 67. 18

19

Rh (II) katalysierte

Carben Insertionen

M.P. Doyle, Russ. Chem. Bull. 1997, 46, 955.

O CHN2

O

O

O

O

O

H

H

H

H95 % ee

95 % eeRh2(5R-MEPY)4

Rh2(5S-MEPY)4

CH2Cl2, 75 %

CH2Cl2, 72 %

Rh Rh

O N CO2Me

Rh2(5S-MEPY)4

19

20

H

AB

D

Rh2L4

E

H

H

AB

D

H

ERh2L4

H

EH

AB

D

Mechanismus der

Übergangsmetallkatalyse

M.P. Doyle, M. M. Pearson, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 958. 20

21

Anwendung: Synthese von

(-)-Tetrodotoxin

A. Hinman, J. Du Bois, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11510.

O

OPivO

N2

O

OTBS

O

O

O

OPivO

O

OTBS

O

O

H

O O

OH

HO

OH

OH

OH

HO

NHHN

H2N

1.5 mol % Rh2(HNCOCPh3)4

CCl4

(-)-Tetrodotoxin

21

22

Anhang: Katalysatoren

AlTi

Cl

Tebbe-Reagenz

Grubbs II

Ru

Cl

Cl

PCy3

NN

22

23

Selektive Oxidation aliphatischer CH-Gruppen mit Nicht-Häm-

Eisenkatalysatoren

24

Selektive Oxidation mit Nicht-Häm-Eisenkatalysatoren

Alternativen:

- Organische Persäuren

- Dioxirane

- Oxaziridine

teuer

stöchiometrische Mengen nötig

schwierig bei komplexen Molekülgerüsten

25


Lösung: katalytische Variante mit günstigen Oxidationsmitteln (z.B. H2O2)

2 Varianten: 1.) Katalysatoren mit Eisen-Porphyrin ähnlichen Zentrum (z.B. aus Cytochrom P450)

2.) Eisenkatalysatoren mit anderen Liganden

26


Häm-Baustein

27


Häm-Baustein

Cytochrom P450 [1]

Problem: oxidativer Abbau des Porphyringerüsts außerhalb der

Enzymumgebung

28


N

N

N

N

tpa (Que 1990)

N

N N

N

MeMe

mep (Nishida 1997)

N

N N

N

pdp (White 2007)

Entwicklungschritte der verschiedenen Nicht-Häm-Liganden

29


PivO

Me

H

PivO

Me

OH

H2O

2

MeCN, AcOH

(1.2 eq.), 30 min

51% (90% ee)

N

N

Fe

NCCH3

NCCH3

N

N

c

(SbF6)2

White-Chen-Katalysator

30


Retention am tert. Stereozentrum deutet auf einen konzentrierten statt einen radikalischen Mechanismus hin

Vorhersage der Selektivität?

1. lenkende funktionelle Gruppen2. elektronische Effekte3. sterische Effekte

31


1.) Funktionelle Gruppen (FGs)

- Lenken das Reagenz

- Quelle für das zu übertragende Heteroatom

CO2Et

O

SO O

NH2

Me

ROCO

2Et

O

SO O

Me

RO

NH

R = tert-Butyldiphenylsilyl

Rh2(OAc)4 (2 Mol-%)

Phl(OAc)2, MgO

CH2Cl2

85%

32


Alternative: durch Zerfall einer reaktiven Zwischenstufe wird das Atom in die zu brechende Bindung „hineingereicht“

O CF3

H

CF3

H

O

O

CF3

H

OOHH

H

OH

O

Oxone

NaHCO3

MeCN/H2O

74%

NaOH/H2O

Rückfluss

75%

33


2.) elektronische Effekte: Abschätzung der Reaktivität bei Abwesenheit von FGs

H

HH H

primär sekundär tertiär

EZGH H

EZG

H

Elektronenziehende Gruppen (EZG) verlangsamen die Oxidation

34


Me

O

MeO Me

O

MeO

OOO

Me

Me

O

MeO

OO

Me Me

O

MeO

O

2 4

5

1c (3x 5 Mol-%)

AcOH

MeCN, H2O2

5+

(27%) (41%)

2 4

5

1c (3x 5 Mol-%)

AcOH

MeCN, H2O2

(48%)

+5

(17%)

Elektronische und sterische Effekte

35


O

O

O

H

H

O

O

H

O

O

O

H

OH

O

O

H

10

(+)-Artemisinin

10

(+)-18C. echinulata

4d, 47%

1c (3x 5 Mol-%)

MeCN, AcOH

H2O2 (1,2 eq)

34%

(+)-18

Modellreaktion einer potenziellen C-H-Oxidation in den letzten Stufen

einer Totalsynthese

36


HH

OH

OH

O OH

O

OH

OAcOBz

Texa-4,11-dien

[O]

10-Desacetylbaccatin III

Synthese eines komplexen hoch oxidierten Molekülgerüsts;

z.B.10-Desacetylbaccatin III [Vorläufer des Krebswirkstoffs

Paclitaxel (Taxol)]

37


Literatur:

[1] http://160.114.99.91/astrojan/protein/pictures/cytp450.jpg

[2] K. Godula, D. Sames, Science 2006, 312, 67-71

[3] M. S. Chen, M. C. White, Science 2007, 318, 783-787

[4] M. Christmann, Angew. Chemie 2008, 120, 2780-2783

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