Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST)

Tumores Estromales Tumores Estromales GastrointestinalesGastrointestinales

(GIST)(GIST)

Juan Pablo Dueñas MuñozJuan Pablo Dueñas MuñozResidente Cirugía Residente Cirugía

GeneralGeneral

CESCES

HISTORIAHISTORIA

1940 -1940 - Stout y col.Stout y col. Observaron neoplasias mesenquimales Observaron neoplasias mesenquimales

derivadas de músculo liso.derivadas de músculo liso.

1960 -1960 - Martin y col.Martin y col. Identificaron un grupo de tumores Identificaron un grupo de tumores

estromales compuestos por células estromales compuestos por células poligonales o redondeadas.poligonales o redondeadas.

Current perspectives on the epidemiology of GIST. EJC Supplements Vol. 4 Suppl. 1 (2006) 4-9

Tumores Estromales Gastrointestinales

HISTORIAHISTORIA

1983 -1983 -

Mazur and Clark.

Acuña el termino de TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL o GISTs. (Microscopia electrónica y la IHQ)

Diferenciando schwannomas y leiomiomas.



HISTORIAHISTORIA

1998 -1998 -

Hirota and coll.

Describe la expresión del c-Kit y CD34 por los GISTs, así como las células de cajal, que conecta el plexo autonómico con la muscular propia.



DefiniciónDefinición

““Tumores mesenquimales Tumores mesenquimales que provienen de tejido que provienen de tejido gastrointestinal, mesenterio, gastrointestinal, mesenterio, omento o retroperitoneo; que omento o retroperitoneo; que expresan la mutación del expresan la mutación del proto-oncogén c-KIT”proto-oncogén c-KIT”

Gastrointestinal Stromal Tumors. Cur Treat Options in Gast: 2006, 9:181-188


KITKIT

Receptor de Membrana Tirosin Receptor de Membrana Tirosin Kinasa tipo III.Kinasa tipo III.Porción extra/intracelular.Porción extra/intracelular.Control en: Control en:

- Proliferación.- Proliferación. - Adhesión.- Adhesión. - Apoptosis.- Apoptosis. - Diferenciación.- Diferenciación.

Biology and Genetic Aspects of GIST: KIT Activation. Human Pathology. Vol 33, No. 5: May 2002

CD-117KIT Protein


KITKIT

Embriológico:Embriológico:

1.1. Hematopoyesis.Hematopoyesis.

2.2. Melanogénesis.Melanogénesis.

3.3. Gametogénesis.Gametogénesis.

4.4. Desarrollo de las Células Desarrollo de las Células Intersticiales de CajalIntersticiales de Cajal

Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564


KITKIT

Mutaciones c-KIT o PDGFR∞

Activación Continua de Kinasas

Inhibición de Apoptosis

Proliferación Celular no controlada

Biology and Genetic Aspects of GIST: KIT Activation. Human Pathology. Vol 33, No. 5: May 2002


GIST

EpidemiologíaEpidemiología

Tumores “Nuevos”.Tumores “Nuevos”.

1% Neoplasias del TGI.1% Neoplasias del TGI.

Sarcoma mas común del TGI.Sarcoma mas común del TGI.

Incidencia: 10-20 casos/Millón.Incidencia: 10-20 casos/Millón.

20-45% son Malignos.20-45% son Malignos.

45-65 Años.45-65 Años.

H=M.H=M.

No Existen Factores de Riesgo.No Existen Factores de Riesgo.



ClínicaClínica

Edad Promedio: 63 años.Edad Promedio: 63 años.

< 15% antes de los 40 años.< 15% antes de los 40 años.

50% Metastásicos al Diagnóstico.50% Metastásicos al Diagnóstico.

(Peritoneo – Hígado)(Peritoneo – Hígado)

Triada de Carney:Triada de Carney:

- GIST Gástrico.- GIST Gástrico.

- Paraganglioma extradenal.- Paraganglioma extradenal.

- Condroma Pulmonar.- Condroma Pulmonar.



ClínicaClínica



50%

25%

10%

15%

Estómago

Intestino Delgado

Colon

Otros (Recto, esófago, mesenterio, retroperitoneo)

Depende del Depende del tamaño y sitio tamaño y sitio del tumordel tumor

Hallazgo incidental.Hallazgo incidental.Sangrado GI.Sangrado GI.Masa abdominal.Masa abdominal.Dolor abdominal.Dolor abdominal.Disfagia.Disfagia.Obstrucción Obstrucción intestinal.intestinal.Anemia.Anemia.

Clínica



Factores PronósticosFactores Pronósticos

TamañoTamaño MitosisMitosis

Muy bajo Muy bajo riesgoriesgo

<2 cm<2 cm <5/50 CAP<5/50 CAP

Bajo riesgoBajo riesgo 2-5 cm2-5 cm <5/50 CAP<5/50 CAP

Riesgo Riesgo IntermedioIntermedio

<5 cm<5 cm

5-10 cm5-10 cm6-10/50 CAP6-10/50 CAP

<5/50 CAP<5/50 CAP

Alto riesgoAlto riesgo>5 cm>5 cm

>10 cm>10 cmCualquier tamañoCualquier tamaño

5/50 CAP5/50 CAPCualquier conteoCualquier conteo

>10/50 CAP>10/50 CAP



Tamaño:Tamaño: Mejor predictor de riesgo Mejor predictor de riesgo de metástasis.de metástasis.

Roy & Sommers: 211 casosRoy & Sommers: 211 casos< 2.5 cm : 15%< 2.5 cm : 15%

2.5 – 5 cm : 29%2.5 – 5 cm : 29%

5 – 10 cm : 65%5 – 10 cm : 65%

> 10 cm: 100%> 10 cm: 100%

Metástasis:Metástasis: Factor pronóstico más Factor pronóstico más importante.importante.

Factores PronósticosFactores Pronósticos



DiagnósticoDiagnóstico

Endoscopia Digestiva Superior:Endoscopia Digestiva Superior:

- Protrusión en la pared cubierta Protrusión en la pared cubierta con mucosa.con mucosa.

- Signos de ulceración o sangrado Signos de ulceración o sangrado recientes.recientes.

Management of malignant GIST. Lancet Oncol 2002; 3: 655-664



Ultrasonido Endoscópico:Ultrasonido Endoscópico:Masa hipoecoica.Masa hipoecoica.Continuidad con Muscular propia Continuidad con Muscular propia de la pared intestinal normal.de la pared intestinal normal.MalignosMalignos::

- Mayores de 4 cm.- Mayores de 4 cm. - Bordes irregulares.- Bordes irregulares. - Focos ecogénicos.- Focos ecogénicos.

- Espacios Quísticos.- Espacios Quísticos.




TAC y RMN:TAC y RMN:

1.1. Extensión del Tumor primario.Extensión del Tumor primario.

2.2. Presencia de Metástasis.Presencia de Metástasis.

3.3. Seguimiento post-tratamiento.Seguimiento post-tratamiento.




Inmunohistoquímica:Inmunohistoquímica:

CD-117CD-117 positivos en el 90 a 95%. positivos en el 90 a 95%.

CD-34CD-34 en el 60-70% de los GIST. en el 60-70% de los GIST. Glucoproteínas transmembranaGlucoproteínas transmembrana

DesminaDesmina

SMA.SMA. Actina de Músculo liso (40%). Actina de Músculo liso (40%).

Proteina S-100 Proteina S-100 (Marcador neuronal).(Marcador neuronal).



Diagnósticos Diagnósticos DiferencialesDiferenciales

1.1. Otros tumores mesenquimales y Otros tumores mesenquimales y metastásicos.metastásicos.

2.2. Masas submucosas.Masas submucosas.

3.3. Linfoma.Linfoma.

4.4. Quistes de duplicación.Quistes de duplicación.

5.5. Lipomas.Lipomas.

6.6. Tumores Carcinoides.Tumores Carcinoides.

7.7. Pólipos inflamatorios fibrosos.Pólipos inflamatorios fibrosos.

Optimising therapy for GIST patients. EJC Supplements. Vol 4 Suppl. 1 (2006) 19-26


GIST ESOFÁGICOGIST ESOFÁGICO

Hombres.Hombres.

Disfagia.Disfagia.

Pueden comprometer unión Pueden comprometer unión gastro-esofágica.gastro-esofágica.

Tienden a ser malignos.Tienden a ser malignos.

Mortalidad mayor del 50% (29 Mortalidad mayor del 50% (29 meses)meses)



GIST GÁSTRICOGIST GÁSTRICO

Tumor de células Tumor de células fusiformes celular fusiformes celular benigno.benigno.

Sarcoma de células Sarcoma de células fusiformes.fusiformes.

Tumores estromales Tumores estromales gástricos epitelioides gástricos epitelioides benignobenigno y maligno. y maligno.



GIST INTESTINO GIST INTESTINO DELGADODELGADO

Duodeno 1/3.Duodeno 1/3.

Predominan las Predominan las células fusiformes.células fusiformes.

MalignosMalignos, mayor , mayor porcentaje con porcentaje con respecto al respecto al estómago.estómago.



BENIGNOSBENIGNOS

Pequeño < 5 cmPequeño < 5 cm

Baja celularidadBaja celularidad

Bajo conteo mitóticoBajo conteo mitótico

Patrón organoidePatrón organoide

No necrosis ni invasión No necrosis ni invasión mucosamucosa

Células fusiformes con Células fusiformes con abundante citoplasma abundante citoplasma eosinofílicoeosinofílico

Glóbulos eosinofílicos de Glóbulos eosinofílicos de colágenocolágeno

MALIGNOSMALIGNOS

Mayor tamañoMayor tamaño

Alta celularidadAlta celularidad

Mitosis fáciles de Mitosis fáciles de encontrarencontrar

Patrón epitelioidePatrón epitelioide

Necrosis e invasión de la Necrosis e invasión de la mucosa mucosa

AtipiaAtipia

Células fusiformesCélulas fusiformes

Perdida del patrón Perdida del patrón organoide y de las fibras organoide y de las fibras skeinoidesskeinoides

GIST INTESTINO GIST INTESTINO DELGADODELGADO



GIST COLONGIST COLON

Menos frecuentes.Menos frecuentes. Casi todos malignos .Casi todos malignos . Histología variable.Histología variable. Más fusocelulares y pleomórficos.Más fusocelulares y pleomórficos. Invasión a la muscular propia, a la Invasión a la muscular propia, a la

mucosa y metástasis mucosa y metástasis (Diagnóstico).(Diagnóstico).



GIST ANORECTALESGIST ANORECTALES

Todos malignos??? Todos malignos??? 50%50%

Comprometen la muscular propia Comprometen la muscular propia y mucosa.y mucosa.

Período de latencia amplio antes Período de latencia amplio antes de recurrencia o metástasis.de recurrencia o metástasis.



TRATAMIENTTRATAMIENTOO


CirugíaCirugía

Enfermedad Primaria:Enfermedad Primaria:Gold Standard para el tratamiento Gold Standard para el tratamiento inicial de GIST inicial de GIST no metastásicosno metastásicos..

Resección en bloque.Resección en bloque.

Evitar disrupción de la pseudocápsula.Evitar disrupción de la pseudocápsula.

No es necesario Linfadenectomía.No es necesario Linfadenectomía.

Bajo Riesgo:Bajo Riesgo: 90% a 5 años. 90% a 5 años.

Alto Riesgo:Alto Riesgo: Pobre pronóstico antes Pobre pronóstico antes de la aparición del Imatinib.de la aparición del Imatinib.

Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564Concensus meeting for the management of GIST. ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005


GIST: Pobres tasas históricas de GIST: Pobres tasas históricas de sobrevida antes de la era de sobrevida antes de la era de

imatinibimatinib

Plaat et al. J Clin Oncol. 2000;18:3211. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

Meses desde el diagnóstico

Pro

po

rció

n q

ue

so

bre

viv

e 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 12 24 36 48 60

GIST

Leiomiosarcoma

P<0.05

CirugíaCirugía

Enfermedad Primaria:Enfermedad Primaria:

Recurrencias locales o metástasis: Recurrencias locales o metástasis: 50%.50%.

80%80% en los primeros 2 años.en los primeros 2 años.

Supervivencia a:Supervivencia a:

- 5 años: 32 – 78%.- 5 años: 32 – 78%.

- 10 años: 19 – 63%.- 10 años: 19 – 63%. Mal Pronóstico:Mal Pronóstico:

- Perforación o ruptura tumoral.- Perforación o ruptura tumoral.- Enfermedad residual.- Enfermedad residual.

Gastrointestinal Stromal Tumors. Hematol Oncol Clin N Am: 19(2005):547-564Concensus meeting for the management of GIST. ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005


TERAPIA ADYUVANTE ??

CirugíaCirugía

Resección LaparoscópicaResección Laparoscópica

Tumores Pequeños. Tumores Pequeños.

Menores de 2 cm.Menores de 2 cm.

Bajo Riesgo de ruptura Bajo Riesgo de ruptura intraoperatoria.intraoperatoria.

Tumores Gástricos.Tumores Gástricos.

Gastrointestinal Stromal Tumor. Curr Treat Op in Gastroenterology. 2006, 9:181-188Concensus meeting for the management of GIST. ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005


43 Pacientes.43 Pacientes.

Estómago: 65%, ID: 35%.Estómago: 65%, ID: 35%.

Tamaño promedio: 4.6 cm.Tamaño promedio: 4.6 cm.

Mortalidad 0%.Mortalidad 0%.

Morbilidad 9%.Morbilidad 9%.

Es un método seguro y Es un método seguro y realizable.realizable.

CirugíaCirugía

Enfermedad recurrente o Enfermedad recurrente o metastásica:metastásica:

Hígado, peritoneo, pared intestinal, Hígado, peritoneo, pared intestinal, omento, mesenterio o extrabdominal.omento, mesenterio o extrabdominal.

- Confinadas a un solo órgano.- Confinadas a un solo órgano.

- Pequeñas.- Pequeñas.

- Lesiones peritoneales múltiples.- Lesiones peritoneales múltiples. NO CURATIVANO CURATIVA

Concensus meeting for the management of GIST. ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005


Imatinib en GIST: Imatinib en GIST: Eficacia ClínicaEficacia Clínica


Imatinib: Imatinib: AntecedentesAntecedentes

Un inhibidor Un inhibidor selectivo de tirosin selectivo de tirosin KinasasKinasas

KITKITBcr-AblBcr-AblPDGFRA/BPDGFRA/B

Primero utilizado en Primero utilizado en Leucemia Mieloide Leucemia Mieloide Crónica con Crónica con cromosoma cromosoma Philadelphia positiva Philadelphia positiva

(Ph+)(Ph+) Clase: FenilaminopirimidinasClase: Fenilaminopirimidinas

C29H31N7O•CH4SO3

MW 589.7

Imatinib Mesylate – A New Oral Targeted Therapy. N Engl J Med, Vol. 346, No.9; Feb 28, 2002


Imatinib (GlivecImatinib (Glivec®)®) Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción

P

PP P

ATP

SEÑAL

Imatinib mesylate

Dominio de la quinasa

1.1. Imatinib ocupa el Imatinib ocupa el bolsillo de unión del bolsillo de unión del ATP del dominio Kit ATP del dominio Kit de la Kinasa.de la Kinasa.

2.2. Previene la Previene la fosforilación del fosforilación del sustrato y el envío sustrato y el envío de la señal.de la señal.

3.3. La falta de la señal La falta de la señal inhibe la inhibe la proliferación y proliferación y sobrevida.sobrevida.

Imatinib Mesylate – A New Oral Targeted Therapy. N Engl J Med, Vol. 346, No.9; Feb 28, 2002


Imatinib (GlivecImatinib (Glivec®)®)

Enfermedad Metastásica o irresecable.Enfermedad Metastásica o irresecable.

Enfermedad Recurrente.Enfermedad Recurrente.

400-800 mg día.400-800 mg día.

Tasa de eficacia: 53.8%Tasa de eficacia: 53.8%

(Respuesta parcial + Respuesta completa)(Respuesta parcial + Respuesta completa)

Tasa de Control de la enfermedad: 84%Tasa de Control de la enfermedad: 84%

(Respuesta parcial + Completa + (Respuesta parcial + Completa +

Enfermedad Estable)Enfermedad Estable)

Sobrevida Mayor de 3 años: Sobrevida Mayor de 3 años: 100%100%

Optimising therapy for GIST patients. EJC Supplements. Vol 4 Suppl. 1 (2006) 19-26Concensus meeting for the management of GIST. ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005


Imatinib (GlivecImatinib (Glivec®)®)

Efectos Adversos:Efectos Adversos:Edema periorbitario y en piernas.Edema periorbitario y en piernas.

Nauseas.Nauseas.

Calambres.Calambres.

Diarrea.Diarrea.

Neutropenia.Neutropenia.

Anemia.Anemia.

Resistencia al tratamiento.Resistencia al tratamiento.

Menos del 30% y disminuyen con el Menos del 30% y disminuyen con el tiempo de exposición.tiempo de exposición.

Optimising therapy for GIST patients. EJC Supplements. Vol 4 Suppl. 1 (2006) 19-26Imatinib Mesylate – A New Oral Targeted Therapy. N Engl J Med, Vol. 346, No.9; Feb 28, 2002

Terapia NeoadyuvanteTerapia Neoadyuvante

Terapia NeoadyuvanteTerapia Neoadyuvante

GIST

IRRESECABLERESECABLE

RESIDUALCOMPLETA

ALTORIESGO

BAJO RIESGO

OBSERVACIÓN

RECAIDAIMATINIB

IMATINIB

PROGRESIÓN RESPUESTA

IMATINIB RESECCIÓN


ConclusionesConclusiones

GIST es un tumor raro; sin embargo, la GIST es un tumor raro; sin embargo, la mayoría de los sarcomas del tracto GI mayoría de los sarcomas del tracto GI son GIST.son GIST.La incidencia de GIST es más alta de lo La incidencia de GIST es más alta de lo estimado con anterioridad.estimado con anterioridad.Todos los GIST tienen potencial maligno.Todos los GIST tienen potencial maligno.La mayoría de los GIST expresan altos La mayoría de los GIST expresan altos niveles del receptor KIT de tirosin Kinasa.niveles del receptor KIT de tirosin Kinasa.


ConclusionesConclusiones

La cirugía es el tratamiento de elección La cirugía es el tratamiento de elección para GIST no metastásicos.para GIST no metastásicos.Imatinib mesilato es efectivo para tratar el Imatinib mesilato es efectivo para tratar el GIST metastásico, irresecable o recurrente.GIST metastásico, irresecable o recurrente.

Imatinib es la única terapia efectiva aprobadaImatinib es la única terapia efectiva aprobadaImatinib está siendo investigado en Imatinib está siendo investigado en estudios fase II / III para evaluar si eficacia estudios fase II / III para evaluar si eficacia en los escenarios adyuvante y en los escenarios adyuvante y neoadyuvante.neoadyuvante.


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Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST)