Gastrointestinale stromatumoren

(GIST)

Prof. dr. Stefan Sleijfer

Internist-oncoloog

Erasmus MC

Daniel den Hoed Oncologisch Centrum

Inhoud

GIST:

• Wat is GIST

• Gemetastaseerde ziekte:

• Behandeling met imatinib

• Huidige behandeling van progressieve ziekte

• Toekomst behandeling gemetastaseerde ziekte

• Niet-gemetastaseerde ziekte:

• Aanvullende behandelingen

Gastro-intestinale stromatumoren

Subtype weke delen sarcomen (> 40 verschillende subtypes)

Hoogste incidentie: 50-70 jaar

Incidentie: 12 /106 / year

Betrokken organen

Ontstaan overal in het maagdarmkanaal:

Maag: 60-70%

Dunne darm: 20-30%

Dikke darm: <5%

Anders: < 5%

Uitzaaiingen: vooral in de buikholte en lever

Pre-imatinib behandelingsopties

Chirurgie primaire behandeling voor niet-uitgezaaide GISTs:

5-jaars overleving 50% to 65%

Bij gemetastaseerde ziekte:

Chemotherapie niet effectief

5-jaars overleving < 20%:

GISTs

Mid 90’s: 85% positief voor c-kit (CD117)

~85% GISTs heeft mutatie in c-kit gen:

Continue activatie van c-kit

Maligne gedrag:

Ongeremde groei

Uitzaaiingen

C-kit staining GIST

C-kit en Imatinib (Glivec)

Gezien GIST wordt veroorzaakt door activatie van c-KIT:

Groeiremming GIST door remming van c-kit?

Imatinib: remmer van:

ABL (BCR-Abl)

PDGF-R

c-KIT

GIST Phase III (Verweij et al. Lancet 2004)

Uitgezaaide GIST

946 patienten (13 landen, 56 ziekenhuizen)

Vergelijking tussen 1 x 400 mg, of 2 x 400 mg imatinib

Resultaten

Responsen > 50%

Langdurige stabilisatie van ziekte: > 30%

Voor imatinib Na imatinib

Totale overleving

Bijwerkingen

Meest voorkomende bijwerkingen imatinib (ernstig):

Bloedarmoede 90% (10%)

Vochtvorming 43% (4%)

Huiduitslag 29% (3%)

Misselijkheid 52% (2%)

Overgeven 28% (3%)

diarree 49% (2%)

Spierkrampen 50% (1%)

Vermoeidheid 48% (1%)

Conclusies

Imatinib, 400 mg dagelijks, vergeleken met 800 mg:

Geen grote verschillen in anti-kanker effecten

Minder bijwerkingen

Imatinib 400 mg:

Standaard behandeling voor uitgezaaide GIST

(uitzondering patienten met exon 9 mutatie en veel tumormassa: 800 mg)

Introductie imatinib bij gemetastaseerd GIST

Heel groot succes:

10% patienten > 10 jaar profijt van imatinib (“chronische ziekte”)

Echter mediane tijd tot verdere tumoruitbreiding (progressie) onder imatinib: 2-

2.5 jaar

Imatinib werkt niet meer

Tumoren breiden zich verder uit

Andere behandeling nodig

Behandeling progressieve ziekte

Belangrijk inzicht te krijgen waarom GIST ongevoelig wordt voor imatinib

Belangrijkste mechanismen waardoor GIST ongevoelig wordt voor imatinib:

Nieuwe mutaties in c-KIT (worden niet goed geremd door imatinib)

Nieuwe mutaties waardoor GIST niet meer afhankelijk is van c-KIT

Behandeling progressieve ziekte

Dosis imatinib verhogen van 400 mg naar 800 mg:

Vooral nuttig bij patienten met c-kit exon 9 mutatie die 400 mg kregen

Sunitinib:

Imatinib-achtig molecuul

Ook actief tegen nieuwe c-kit mutaties die imatinib ongevoelig zijn

Fase III sunitinib in imatinib-resistente GIST

Meerwaarde van een nieuw medicijn alleen te bepalen door goed opgezet onderzoek:

Groep patienten met globaal dezelfde kenmerken

Gerandomiseerd tussen de nieuwe en oude behandeling (of als die er niet is; placebo)

Bij voorkeur dubbelblind

Als alle patienten geincludeerd zijn: vergelijk resultaten

Studie met sunitinib:

• GIST met falen op imatinib (progressie onder imatinib of niet kunnen verdragen)

• Randomisatie, dubbel-blind sunitinib versus placebo (2:1)

• Sunitinib 1 dd 50 mg, weeks 1-4, q 6 weeks

Tijd tot tumoruitbreiding

Demetri, Lancet 2006

Weinig duidelijke verkleining tumorgrootte door sunitinib: 7%

Totale overleving

Demetri, Lancet 2006

Sunitinib-geinduceerde bijwerkingen

Wordt over het algemeen slechter verdragen dan imatinib

Bijwerkingen sunitinib:

Hoge bloeddruk: 24%

Vermoeidheid: 51%

Diarree: 53%

Hand-voet syndroom: 20%

Huiduitslag: 19%

Pijnlijke mond: 25%

Veel andere klachten (verkleuren huid, ontkleuren haar, schildklierafw.)

Demetri, Lancet 2006

Sunitinib in imatinib-resistente GIST

Meer dan 4-voudig langzamere tumoruitbreiding dan placebo

Totaal overlevingsvoordeel t.o.v. placebo

Bijwerkingen soms ernstig:

Sterke verschillen tussen individuen!

Behoefte aan nieuwe medicijnen

Voor patienten die faalden op imatinib en sunitinib

Regorafenib:

Imatinib- en sunitinib achtig molecuul

Ook actief tegen nieuwe c-kit mutaties die imatinib ongevoelig zijn

ASCO 2012:

• GIST met falen op imatinib en sunitinib

• Randomisatie, dubbel-blind regorafenib versus placebo (2:1)

• Regorafenib 1 dd 160 mg, week 1-3, q 4 weken

Uitkomsten

Weinig duidelijke afname tumorgrootte: 5%

5x langere tijd tot verdere tumoruitbreiding t.o.v. placebo

Uitkomsten

Geen verschil in overleving (NB 85% van patienten in placebo-arm

kregen na progressie alsnog regorafenib)

Bijwerkingen

Bijwerkingen in regorafenib groep (ernstig):

Hand-voet syndroom: 56% (20%)

Hoge bloeddruk: 49%(22%)

Diarree: 41% (5%)

Vermoeidheid: 39% (2%)

Pijnlijke mond: 38% (2%)

Huiduitslag 18% (3%)

Misselijkheid: 16% (1%)

Spierpijn 14% (1%)

Conclusies

Regorafenib actief bij GIST na falen van imatinib en sunitinib:

Langere tijd tot tumoruitbreiding t.o.v. placebo

Geen bewezen overlevingsvoordeel t.o.v placebo (NB meeste placebo-patienten

kregen alsnog regorafenib na progressie)

Bijwerkingen soms ernstig:

Sterke verschillen tussen individuen!

Wordt op dit moment beoordeeld door registratie-autoriteiten

Conclusies

Geen andere middelen dan imatinib, sunitinib en (waarschijnlijk

regorafenib) met bewezen activiteit in gemetastaseerd GIST:

Niet bewezen of er anti-kanker effecten zijn en indien ja, of die opwegen

tegen de bijwerkingen

Behoefte aan nieuwe medicijnen/combinaties

Experimentele studies

Fase I:

Bijwerkingen-profiel

Bepalen dosis voor verdere studies

Fase II:

Screenen anti-tumor activiteit in diverse tumortypes

Fase III:

Vergelijkend onderzoek met andere behandeling in 1 tumorsoort

Experimentele studies

Zonder participatie aan onderzoek, geen vooruitgang

Fase I en II behandelingen van vandaag zijn mogelijk nieuwe standaardbehandelingen

van de toekomst:

NB: veel behandelingen “halen” het niet

Voorbeelden van lopend onderzoek in Nederland bij uitgezaaide ziekte:

Fase III: masitinib vergeleken met imatinib (1ste lijn)

Fase III: masitinib vergeleken met sunitinib (2e lijn)

Fase I

NIET-GEMETASTASEERD GIST

Niet-gemetastaseerde ziekte

Op beeldvormend onderzoek (CT) geen aanwijzingen voor uitzaaiingen:

Bij geen aanwijzingen voor uitzaaiingen:

Verwijdering door operatie primaire tumor

Niet-gemetastaseerde ziekte

Substantieel gedeelte patienten na resectie alsnog terugkeer van de

ziekte

Joensuu, Lancet Oncol 2012

Risicofactoren terugkeer van ziekte

Risico op terukeer ziekte na operatie niet-gemetastaseerde GIST

afhankelijk van:

Plaats van de tumor (maag)

Grootte

Delingssnelheid

Ruptuur

(misschien mutatiestatus)

Is imatinib post-operatief in staat om recidief te voorkomen?

Fase III onderzoek, gerandomiseerd:

Niet-gemetastaseerd GIST

Na operatie

Kans van ongeveer 50% om ziekte terug te krijgen

Imatinib 1 dd 400 mg gedurende 1 jaar vs 3 jaar

Adjuvant imatinib; 1 vs 3 jaar

Minder recidieven bij 3 jaar adjuvant imatinib

Joensuu, JAMA 2012

Adjuvant imatinib; 1 vs 3 jaar

Minder mensen overleden na 3 jaar imatinib

Joensuu, JAMA 2012

Adjuvant imatinib

Advies: bij patienten met meer dan 50% risico op recidief na operatie: 3 jaar

imatinib adjuvant

Echter:

• Verschil in overleving niet heel erg groot (na 6 jaar ±3% verschil 1 vs 3 jaar

behandeling)

• 50% van de patienten door operatie alleen al genezen maar krijgt wel 3 jaar imatinib

(en dus de bijwerkingen)

Adjuvant imatinib

Openstaande vragen:

Optimale behandelingsduur:

EORTC 62024 studie: na resectie, intermediate / hoog risico GIST:

2 jaar imatinib of niets

Studie gesloten, hopelijk 2013 eerste resultaten

Optimale dosering (bv exon 9 mutaties andere behandeling dan patienten met geen exon 9

mutatie?)

Behoefte aan:

Betere mogelijkheden om te voorspellen of een patient een recidief krijgt:

Zo minder overbehandeling

Betere mogelijkheden om te voorspellen of patient met micrometastases imatinib-gevoelige

cellen heeft

Imatinib voor de operatie in plaats van na operatie

Niet standaard bij niet-gemetastaseerde tumor

Doel: verkleinen tumor om operatie en hopelijk daardoor minder grote

operatie nodig

Therapie: vaak minstens 6 maanden

Conclusies

Gemetastaseerde GIST:

Prototype tumor gevoelig voor “targeted treatment” (doelgerichte therapie)

> 10% van patienten, > 10 jaar op 1e lijns behandeling

Bewezen therapieen: imatinib en sunitinib

Regorafenib actief na falen op imatinib en sunitinib (beoordeling registratieautoriteiten)

Niet-gemetastaseerd GIST:

Na operatie en > 50% risico op terugkeer ziekte: 3 jaar adjuvant imatinib

In geindividualiseerde patienten: imatinib pre-operatief

Conclusies

Behandeling dient te gebeuren door ervaren behandelteam, dus

centraliseren

Ondanks alles successen, nog veel behoefte aan verdere vooruitgang:

Kan alleen bereikt worden door participatie aan studies

GIST treatment is team work

Modellen om risico op terugkeer in te schatten

Joensuu, Lancet Oncol 2012

Efficacy of imatinib in imatinib-pretreated GIST

Metastatic disease: BFR14 study:

Pts with SD/PR/CR after 1, 3, or 5 yrs imatinib: randomisation between continuation

of imatinib vs stop and restart at PD

Le Cesne A, Lancet Oncol 2010

PFS in 3 yrs group