Embed Size (px)
DESCRIPTION
Genetica
Citation preview
Bolile monogenice
continuare
MUCOVISCIDOZA (FIBROZA CHISTICA traducerea din engl)
Mucoviscidoza
Una din cele mai frecvente boli genetice
Afectati sunt cu precaderebull Plamanii
bull Pancreasul exocrin
Gena ABCC7 determina sinteza unei forme
anormale de proteina CFTR ( = cystic
fibrosis transmembrane conductance
regulator) care actioneaza ca un canal de
clor la nivelul polului apical al celulelor
epiteliale
Proteina CFTR a fost identificata in celulele din
- plamani - glandele sudoripare
- ficat - si tractul genitourinar
-pancreas
Proteina CFTR (wikipedia)
Mucoviscidoza
Cand proteina CFTR este anormal sintetizata
datorita unei mutatii celulele epiteliale nu mai pot regla
modul in care clorul strabate membranele celulare
Heterogenitate alelica exista peste 900 de mutatii ale
genei
Gena normala ABCC7 de peste 2 105 pb are 27 exoni
Mucoviscidoza
Exonii sunt supusi unei matisari alternative in cazul prezentei
unei mutatii (3 izoforme sunt mai frecvente) astfel pot lipsi exonul
3 sau exonii 2 si 3 (httphmgoxfordjournalsorgcontent371141)
Pentru gena normala ARNm = 6129 pb din care 4443 pb codifica
1480 aminoacizi ai proteinei transmembranare ce regleaza
activitatea canalelor de clor Izoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a
vaselor deferente (httpwwwuniprotorguniprotP13569)
Peste 66 dintre bolnavi au mutatia Δ F508 adica o
deletie de 3pb ce are drept urmare disparitia aa
fenilalanina din pozitia 508 a CFTR
MUCOVISCIDOZA
Cauzele sunt
ndash mutatii nonsens si
ndash mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash deletii si
ndash mutatii ce modifica matisarea (splicing-
ul) ARN-ului
httpnaturecagenome03d1003d_11_ecfm
Genaeste numitatotCFTR
vs
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
MUCOVISCIDOZA (FIBROZA CHISTICA traducerea din engl)
Mucoviscidoza
Una din cele mai frecvente boli genetice
Afectati sunt cu precaderebull Plamanii
bull Pancreasul exocrin
Gena ABCC7 determina sinteza unei forme
anormale de proteina CFTR ( = cystic
fibrosis transmembrane conductance
regulator) care actioneaza ca un canal de
clor la nivelul polului apical al celulelor
epiteliale
Proteina CFTR a fost identificata in celulele din
- plamani - glandele sudoripare
- ficat - si tractul genitourinar
-pancreas
Proteina CFTR (wikipedia)
Mucoviscidoza
Cand proteina CFTR este anormal sintetizata
datorita unei mutatii celulele epiteliale nu mai pot regla
modul in care clorul strabate membranele celulare
Heterogenitate alelica exista peste 900 de mutatii ale
genei
Gena normala ABCC7 de peste 2 105 pb are 27 exoni
Mucoviscidoza
Exonii sunt supusi unei matisari alternative in cazul prezentei
unei mutatii (3 izoforme sunt mai frecvente) astfel pot lipsi exonul
3 sau exonii 2 si 3 (httphmgoxfordjournalsorgcontent371141)
Pentru gena normala ARNm = 6129 pb din care 4443 pb codifica
1480 aminoacizi ai proteinei transmembranare ce regleaza
activitatea canalelor de clor Izoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a
vaselor deferente (httpwwwuniprotorguniprotP13569)
Peste 66 dintre bolnavi au mutatia Δ F508 adica o
deletie de 3pb ce are drept urmare disparitia aa
fenilalanina din pozitia 508 a CFTR
MUCOVISCIDOZA
Cauzele sunt
ndash mutatii nonsens si
ndash mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash deletii si
ndash mutatii ce modifica matisarea (splicing-
ul) ARN-ului
httpnaturecagenome03d1003d_11_ecfm
Genaeste numitatotCFTR
vs
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Mucoviscidoza
Una din cele mai frecvente boli genetice
Afectati sunt cu precaderebull Plamanii
bull Pancreasul exocrin
Gena ABCC7 determina sinteza unei forme
anormale de proteina CFTR ( = cystic
fibrosis transmembrane conductance
regulator) care actioneaza ca un canal de
clor la nivelul polului apical al celulelor
epiteliale
Proteina CFTR a fost identificata in celulele din
- plamani - glandele sudoripare
- ficat - si tractul genitourinar
-pancreas
Proteina CFTR (wikipedia)
Mucoviscidoza
Cand proteina CFTR este anormal sintetizata
datorita unei mutatii celulele epiteliale nu mai pot regla
modul in care clorul strabate membranele celulare
Heterogenitate alelica exista peste 900 de mutatii ale
genei
Gena normala ABCC7 de peste 2 105 pb are 27 exoni
Mucoviscidoza
Exonii sunt supusi unei matisari alternative in cazul prezentei
unei mutatii (3 izoforme sunt mai frecvente) astfel pot lipsi exonul
3 sau exonii 2 si 3 (httphmgoxfordjournalsorgcontent371141)
Pentru gena normala ARNm = 6129 pb din care 4443 pb codifica
1480 aminoacizi ai proteinei transmembranare ce regleaza
activitatea canalelor de clor Izoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a
vaselor deferente (httpwwwuniprotorguniprotP13569)
Peste 66 dintre bolnavi au mutatia Δ F508 adica o
deletie de 3pb ce are drept urmare disparitia aa
fenilalanina din pozitia 508 a CFTR
MUCOVISCIDOZA
Cauzele sunt
ndash mutatii nonsens si
ndash mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash deletii si
ndash mutatii ce modifica matisarea (splicing-
ul) ARN-ului
httpnaturecagenome03d1003d_11_ecfm
Genaeste numitatotCFTR
vs
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Gena ABCC7 determina sinteza unei forme
anormale de proteina CFTR ( = cystic
fibrosis transmembrane conductance
regulator) care actioneaza ca un canal de
clor la nivelul polului apical al celulelor
epiteliale
Proteina CFTR a fost identificata in celulele din
- plamani - glandele sudoripare
- ficat - si tractul genitourinar
-pancreas
Proteina CFTR (wikipedia)
Mucoviscidoza
Cand proteina CFTR este anormal sintetizata
datorita unei mutatii celulele epiteliale nu mai pot regla
modul in care clorul strabate membranele celulare
Heterogenitate alelica exista peste 900 de mutatii ale
genei
Gena normala ABCC7 de peste 2 105 pb are 27 exoni
Mucoviscidoza
Exonii sunt supusi unei matisari alternative in cazul prezentei
unei mutatii (3 izoforme sunt mai frecvente) astfel pot lipsi exonul
3 sau exonii 2 si 3 (httphmgoxfordjournalsorgcontent371141)
Pentru gena normala ARNm = 6129 pb din care 4443 pb codifica
1480 aminoacizi ai proteinei transmembranare ce regleaza
activitatea canalelor de clor Izoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a
vaselor deferente (httpwwwuniprotorguniprotP13569)
Peste 66 dintre bolnavi au mutatia Δ F508 adica o
deletie de 3pb ce are drept urmare disparitia aa
fenilalanina din pozitia 508 a CFTR
MUCOVISCIDOZA
Cauzele sunt
ndash mutatii nonsens si
ndash mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash deletii si
ndash mutatii ce modifica matisarea (splicing-
ul) ARN-ului
httpnaturecagenome03d1003d_11_ecfm
Genaeste numitatotCFTR
vs
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Proteina CFTR (wikipedia)
Mucoviscidoza
Cand proteina CFTR este anormal sintetizata
datorita unei mutatii celulele epiteliale nu mai pot regla
modul in care clorul strabate membranele celulare
Heterogenitate alelica exista peste 900 de mutatii ale
genei
Gena normala ABCC7 de peste 2 105 pb are 27 exoni
Mucoviscidoza
Exonii sunt supusi unei matisari alternative in cazul prezentei
unei mutatii (3 izoforme sunt mai frecvente) astfel pot lipsi exonul
3 sau exonii 2 si 3 (httphmgoxfordjournalsorgcontent371141)
Pentru gena normala ARNm = 6129 pb din care 4443 pb codifica
1480 aminoacizi ai proteinei transmembranare ce regleaza
activitatea canalelor de clor Izoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a
vaselor deferente (httpwwwuniprotorguniprotP13569)
Peste 66 dintre bolnavi au mutatia Δ F508 adica o
deletie de 3pb ce are drept urmare disparitia aa
fenilalanina din pozitia 508 a CFTR
MUCOVISCIDOZA
Cauzele sunt
ndash mutatii nonsens si
ndash mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash deletii si
ndash mutatii ce modifica matisarea (splicing-
ul) ARN-ului
httpnaturecagenome03d1003d_11_ecfm
Genaeste numitatotCFTR
vs
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Mucoviscidoza
Cand proteina CFTR este anormal sintetizata
datorita unei mutatii celulele epiteliale nu mai pot regla
modul in care clorul strabate membranele celulare
Heterogenitate alelica exista peste 900 de mutatii ale
genei
Gena normala ABCC7 de peste 2 105 pb are 27 exoni
Mucoviscidoza
Exonii sunt supusi unei matisari alternative in cazul prezentei
unei mutatii (3 izoforme sunt mai frecvente) astfel pot lipsi exonul
3 sau exonii 2 si 3 (httphmgoxfordjournalsorgcontent371141)
Pentru gena normala ARNm = 6129 pb din care 4443 pb codifica
1480 aminoacizi ai proteinei transmembranare ce regleaza
activitatea canalelor de clor Izoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a
vaselor deferente (httpwwwuniprotorguniprotP13569)
Peste 66 dintre bolnavi au mutatia Δ F508 adica o
deletie de 3pb ce are drept urmare disparitia aa
fenilalanina din pozitia 508 a CFTR
MUCOVISCIDOZA
Cauzele sunt
ndash mutatii nonsens si
ndash mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash deletii si
ndash mutatii ce modifica matisarea (splicing-
ul) ARN-ului
httpnaturecagenome03d1003d_11_ecfm
Genaeste numitatotCFTR
vs
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Mucoviscidoza
Exonii sunt supusi unei matisari alternative in cazul prezentei
unei mutatii (3 izoforme sunt mai frecvente) astfel pot lipsi exonul
3 sau exonii 2 si 3 (httphmgoxfordjournalsorgcontent371141)
Pentru gena normala ARNm = 6129 pb din care 4443 pb codifica
1480 aminoacizi ai proteinei transmembranare ce regleaza
activitatea canalelor de clor Izoforma 2 se asociaza mai frecvent cu absenta congenitala a
vaselor deferente (httpwwwuniprotorguniprotP13569)
Peste 66 dintre bolnavi au mutatia Δ F508 adica o
deletie de 3pb ce are drept urmare disparitia aa
fenilalanina din pozitia 508 a CFTR
MUCOVISCIDOZA
Cauzele sunt
ndash mutatii nonsens si
ndash mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash deletii si
ndash mutatii ce modifica matisarea (splicing-
ul) ARN-ului
httpnaturecagenome03d1003d_11_ecfm
Genaeste numitatotCFTR
vs
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Peste 66 dintre bolnavi au mutatia Δ F508 adica o
deletie de 3pb ce are drept urmare disparitia aa
fenilalanina din pozitia 508 a CFTR
MUCOVISCIDOZA
Cauzele sunt
ndash mutatii nonsens si
ndash mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash deletii si
ndash mutatii ce modifica matisarea (splicing-
ul) ARN-ului
httpnaturecagenome03d1003d_11_ecfm
Genaeste numitatotCFTR
vs
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
MUCOVISCIDOZA
Cauzele sunt
ndash mutatii nonsens si
ndash mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash deletii si
ndash mutatii ce modifica matisarea (splicing-
ul) ARN-ului
httpnaturecagenome03d1003d_11_ecfm
Genaeste numitatotCFTR
vs
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
httpnaturecagenome03d1003d_11_ecfm
Genaeste numitatotCFTR
vs
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Activarea canalului de clor este un proces complex
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
HETEROGENITATE ALELICA(POLIALELISM)
Manifestarileclinice sunt rezultatul obstructiei canalelor glandelor exocrine cu secretii vascoase respectiv -infectii pulmonare-malnutritie- dureri abdominale- sinuzite- constipatie-infertilitate
Speranta mediede viata este deaprox 30 de ani
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Mucoviscidoza
Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele
moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii
Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea
modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate
ingrosarii cresterii vascozitatii secretiilor
Obstructiile conduc la remodelari si infectii pulmonare
recurente
Tulburarile digestive apar datorita
ndash acumularii enzimelor digestive in pancreas
ndash malabsorbtiei
ndash obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta) etc
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
DIAGNOSTICUL
TABLOUL CLINIC SUGESTIV ndash copilul nu creste
TESTUL SUDORII ndash confirma dg
(concentratia
de sare este
mult peste
valorile
normale)
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Pilocarpinastimuleaza secretiasudorala
Conc Cl-
(mmolL )Rezultate
lt 40 Normal
40-60 La limita
gt 60 Anormal
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Testul sudorii - interpretare
In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este lsquodefectrsquo si nu permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din ductul glandelor sudoripare pentru a fi refolosit
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare
Desi canalele de sodiu sunt normale anionii de clor lsquocaptureazarsquo cationii de sodiu
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana neutra electric
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344
A Relatia dintre gena si un RFLP-lincat KM19 de pe cz 7 + alela KM19 prezenta iar ndash alela absenta la nivelul situsului de restrictie
B B Diagnosticul bolii utilizand RFLP-ul KM19 in ADN amplificat prin PCR Dupa PCR ADN a fost supus digestiei enzimatice cu Pst I si s-a efectuat electroforeza
ANALIZEMOLECULARE
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Analiza ADN cu sonde oligonucleotidice specifice unei alele (ASO)
9 pacienti cu mucoviscidoza ADN-ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de nitroceluloza va hibrida cu sonda heteroduplexul tinta ndash sonda este evidentiat in cele 9 cazuri prin autoradiografie
Sonde monocatenare specifice -ADN normal fara Mutatia Δ F508
- ADN cu mutatia Δ F508
-htz 179-hz 23458
Ce se intampla Nu uitati b autozrec lt== se manifesta doar la homozigotii recesivi
Deci la Htz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi Iar pacientul 6 are 2 mutatii diferite de Δ F508 (
httpwwwglowmcomp=glowmcmlsection_viewamparticleid=344 )
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Mucoviscidoza
Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv
Exista mai multe teorii astfel de ex se presupune ndash a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica
(holera)ndash ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc
Concluzia heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala
Boala este destul de frecventa in Europa (1 2500 nn)
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Mostenirea bolilor ldquoereditarerdquo este complexa
Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara
Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a lsquocladirsquo proteinepolipeptide
Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte
In cazul mucoviscidozei gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite unele produc simptome severe (chiar decesul fiind vorba de o gena letala)) unele produc simptome usoare si altele nu produc nici un fel de simptome
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Tratamentul mucoviscidozei dg prenatal ndash depistarea mutatiei screening neonatal fertilizare in vitro si dg genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor infectiilor
bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie
gimnastica aerosoli ndash pot fi si cu alfa dornaza o dezoxiribonucleaza umana recombinanta care scindeaza ADN-ul din sputa scazandu-i vascozitatea)
cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta
cu una normala (uneori lipozomii vectorii virali nu sunt preluati de celule alteori gena normala nu se exprima)
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Tratament genichelliphellip inca se testeazahellip
httpwwwcfgenetherapyorgukresearchaerosolhtml
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Conform bazei de date canadiene (Cystic Fibrosis Mutation Database) peste 1800 mutatii ale genei CFTR au fost descrise din 1989 cand a fost descoperita
Traditional mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului probabil
Clasa I produc o proteina nefunctionala Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex Deletia
F508) Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului Clasa V se caracterizeza prin splicing anormal Clasa VI sunt mutatii cu efecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Model toretic al structurii CFTR (impachetarea)
copy2008 by National Academy of Sciences
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Tratamentul mucoviscidozei
In mutatiile din clasa II CFTR fiind impachetata gresit este degradata inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei
Daca o astfel de proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara ea poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic
Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala a celulei
Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii
Aceste mutatii precum G551D sunt relativ rare si bolnavii sunt candidati pentru terapia cu potentiatori
Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este corect localizata la nivelul membranei celulare
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Poate ca exista deja un tratament dar nu l-am gasit
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei CFTR respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice precum transcriptia procesarea sau chiar activitatea CFTR
Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in - produse care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop prematur
din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali) - corectori care permit impachetarea corecta a CFTR si - potentiatori care sporesc activitatea canalului de clor de la suprafata
celulei [Ashlock et al 2009 OSullivan and Freedman 2009]
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
FModalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza-PTC124reg (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal precum in mutatiile din clasa I-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II III si IV
Celule epiteliale ale cailor respiratorii unde proteina CFTR este colorata in albastru
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Tratamentul mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) produs de Vertex Pharmaceuticals se administreaza in SUA din 2012 la pacientii cu mutatia G551D (cate 2 tabletezi cu alimente bogate in lipide) observandu-se imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate
G551D este abrevierea standard pentru mutatia in care aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul aspartic (D)
G551D produce 4-5 din imbolnavirile cu mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga la suprafata celulei
epiteliale dar nu permite transportul clorului prin canalul ionic Ivacaftor imbunatateste acest transport Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR Acesta devine domeniul unei farmacoterapii personalizate
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Fenilalanin-hidroxilaza (PAH) metabolizeaza amino-acidul fenilalanina si il transforma in amino-acidul tirozina
FENILCETONURIA (PKU)Boala se incadreaza in dismetabolii
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
FENILCETONURIA (PKU)
Gena PAH are 100 kb locusul ei fiind pe cromozomul
12q22ndashq241
Gena PAH cuprinde 13 exoni
Exista cateva sute de mutatii (lista poate fi gasita la PAHdb) ce pot
determina aparitia bolii
Datorita acestei heterogenitati alelice cei mai multi
bolnavi sunt heterozigoti compusi (adica au doua mutatii
diferite)
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Fenilcetonuria
PKU este transmisa autozomal recesiv
Mutatia genei PAH determina incapacitatea enzimei
hepatice fenilalanin-hidroxilaza (PAH) de a metaboliza amino-
acidul fenilalanina si deci de a-l transforma in amino-
acidul tirozina
Cand activitatea PAH este redusa fenilalanina se acumuleaza
si este convertita in acidul fenilpiruvic acidul fenillactic
si feniletilamina (fenilcetone) ce pot fi detectate in urina (test
dg) (PHE este metabolizata pe calea minora a transaminazelor pana la fenilcetone)
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Absenta tirozinei este urmata de o sinteza deficitara de neurotransmitatori
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
PKU Manifestarea clinica majora o reprezinta retardul mental datorat
acumularii de fenilalanina care devine donorul major de grupari amino in activitatea
aminotransferazei ducand la depletia tesutului nervos de α-ketoglutarat Absenta α-
ketoglutaratului la nivel cerebral blocheaza ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) si deci productia aeroba de energie care este esentiala pentru dezvoltarea cerebrala normala Alt mecanism explica competitia pentru transportor in vederea traversarii barierei hematoencefalice Fenilalanina in exces in sange va satura transportorul impiedicand astfel trecerea altor aa necesari pentru sinteza proteica si cea a neurotransmitatorilor Cresterea concentratiei de fenilalanina impiedica dezvoltarea cerebrala cauzind retard mental
Retard al cresterii staturo-ponderale
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
httpwwwrankercomlistphenylketonuria-symptomsreference
Pigmentatie cutanata redusa blonzi cu ochii albastri Melanina pigment responsabil pentru culoarea pielii si parului este deficitara
-Hiperactivitate si deficit de atentie-Abilitati sociale deficitare-Miscari necoordonate al membrelor-Brahicefalie si microcefalie-Convulsii termuraturi
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
httpwwwzunivnetphysiologybookchapter30html
Tirozina (sintetizata din PHE) este precursor al melaninei
Datorita acumularii PHE scade sinteza de tirozina si implicit de melanina in piele
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
httpwwwncbinlmnihgovpubmedhealthPMH0002150
Dg-TESTUL GUTHRIE
N absenta cresterii coloniilorde Bacillus subtilis in prezenta unui inhibitor (beta2-tienilalanina)aN coloniile cresc in caz de PKU datorita prezentei fenilalaninei in exces din sangele recoltat
SCREENING NEONATAL (alaturi de hipotiroidie)
Recoltaredin calcii
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Coloniile cresc in prezenta fenilalaninei
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
httpusersrcncomjkimballmaultranetBiologyPagesPPhenylketonuriahtml
Prezenta genei PHAse poate determinamolecular
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Impedimente in folosirea tehnicilor de genetica moleculara
1 Nu sunt cunoscute toate mutatiile genei PAH care
determina PKU Majoritatea cazurilor sunt
heterozigoti compusi deci si tehnica ASO nu este
mereu concludenta
2 Tehnicile nu sunt folosite in mod curent in
laboratoarele clinicilor
3 Sunt mai scumpe comparativ cu testul Guthrie
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
httpswwwcounsylcomlearnearly-childhood-treatment
Regim alimentar
Prognosticul este bun daca regimul este inceput foarte devreme si mentinut toata viata
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
TRATAMENT Lofenalac este un produs facut special pentru copiii cu PKU
inlocuind laptele Poate fi folosit toata viata ca sursa de proteine
fiind sarac in fenilalanina si echilibrat in ceea ce priveste restul
aminoacizilor esentiali dar are gust de lsquomedicamentrsquo (spun pacientii)
Periflex este bogat in fier
Suplimente precum uleiul de peste (pentru ca intr-o alimentatie
fara PHE trebuie un aport crescut de acizi grasi cu lanturi lungi
caci ei lipsesc) vor ajuta la imbunatatirea dezvoltarii neurologice
inclusiv coordonarea motorie fina Alte suplimente specifice care
pot fi necesare sunt fierul sau carnitina
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
TRATAMENT DIETETIC ldquoDiet for liferdquo
Dieta trebuie strict urmata
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
CARACTERISTICILE BOLILOR AUTOZOMAL DOMINANTE
Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote
pentru mutatia cauzatoare a patologiei
Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav acesta
are gena speifica bolii in stare heterozigota sau homozigota
Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se
transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat
este de 50 daca este heterozigota si respectiv 100 daca este
homozigota
Transmisia este pe verticala din generatie in generatie
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Seneb un pitic al dinastiei a 4a sau
a5a sef al garderobei regale si
preot al cultului funerar Khufu
impreuna cu familia sa sotia si copii
de statura normala
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
AcondroplaziaAcondroplazia este una din cauzele este una din cauzele
aparitiei aparitiei nanismului nanismului
(piticismului)(piticismului)
Caracteristicile sindromului includ Caracteristicile sindromului includ
Statura mica cu membre proportional de scurteStatura mica cu membre proportional de scurte
Un cap mare Un cap mare (macrocefalie)(macrocefalie)
O frunte prominenta O frunte prominenta (bose frontal )(bose frontal )
Radacina nasului aplatizata Radacina nasului aplatizata
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Acondroplazia
Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice
Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os avand drept rezultat piticismulnanismul
Desi nu se cunoaste un tratament geneticgenic totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii
Desi literal numele bolii inseamna ldquofara formarea cartilajului totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia ci transformarea cartilajului in os in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Inaltimea medie a adultilor este de
131 cm pentru barbati
si 123 cm pentru femei
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Gena responsabila FGFR3 este acronimul pentru
fibroblast growth factor receptor 3 care este proteina pe care o codifica adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic
Localizarea citogenetica a genei FGFR3 4p163
Localizarea moleculara pe cromozomul 4 de la perechea de baze 1762853 la perechea 1777828 (14kb)
Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Functia Genei FGFR3Cercetatorii cred ca receptorul pe
care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi
Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor fenomen caracteristic acondroplaziei
Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout care nu au receptorul reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta Rezultatul consta intr-un soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate respectiv o coada lunga
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3
In majoritatea cazurilor (80) boala se datoreaza unei noi mutatii deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala) dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii
Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive de vorbire si de respiratie toate putand fi tratate
Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor simptomelor sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii
Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Acondroplazia
Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie
Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse
Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu
acondroplazie Forma caracteristica de tridentldquo
apare datorita separarii policelui de degetul al
doilea cat si a degetelor trei si patru Se pot observa
oasele tubulare scurtate ale mainii in mod particular
falangele proximale
Imaginea din dreapta mana unui adult cu oase scurte tubulare cu ulna subtiata specific acondroplaziei
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Boala se poate transmite din generatie in generatie
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala
descendentilor
Riscul este de 12
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Cum se mosteneste acondroplazia
Daca ambii parinti au acondroplazie copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti devenind homozigoti pentru gena mutanta
Noii nascuti care mostenesc ambele gene
sunt considerati ca avand o forma severa
de acondroplazie supravietuirea lor nu
depaseste 12 luni
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Boala Huntington (HD)
Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prinMiscari choreiforme (necoordonate ndash desi ele
pot parea coordonate - involuntare ale corpului)
Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans
grotesc Cuvantul chorea provine din lb
greaca insemnand dans
Probleme psichiatrice si
dementa ( declinul unor capacitati mentale)
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Boala Huntington In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare
neindemanare uitare si modificarea personalitatii In urmatorii 10-20 de ani de la debut o persoana cu
HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic
Astazi nu Astazi nu exista o exista o terapie terapie pentru HD pentru HD unele unele medicamentmedicamente putand e putand insa insa ameliora ameliora simptomelesimptomele
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
HD
Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea
functiei motorii
Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale
ce contine un numar mare de repetitii ale aa glutamina
Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos
conducand la aparitia semnelor si simptomelor
caracteristice bolii
O singura copie a genei anormale este suficienta pentru a
conferi boala
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Gena Huntingtin (HTT) numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 (interesting transcript 15) este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p163)
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Localizarea genei HTT
Cytogenetic 4p163Molecular pe cz 4 Perechile de baze
de la 3046205 to 3215484
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Boala Huntington (HD) Este cauzata de repetitia unei expansiuni
anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie
intre 7 si 35 de repetitii Gena HTT codifica proteina huntingtina si
daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral desi nu i se cunosc cu siguranta functiile se considera ca proteina este necesara pentru dezvoltarea intrauterina
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Boala Huntington (HD)
HTT contine o secventa de baze azotate mdash citozina -adenina-guanina (CAG)mdashrepetata de multiple ori ( sa CAGCAGCAG) la capatul 5rsquo avand denumirea de repetitii trinucleotidice
Codonul CAG codifica amino acidul glutamina ai
se va sintetiza un lant de glutamine ce este cunoscut
astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau
polyQ iar partea repetata a genei se numeste
regiunea PolyQ
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Cum se mosteneste HD HD este monogenica si transmisa din generatie in
generatie Avand un parinte afectat fiecare copil are un risc de
12 sa mosteneasca HD
Copii care Copii care nu au gena nu au gena cu cu certitudine certitudine nu vor face nu vor face boala si nici boala si nici nu o vor nu o vor transmite transmite mai departe mai departe descendentildescendentilor or
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Huntington disease (HD)
Boala afecteaza cu precadere neuronii
Majoritatea cazurilor debuteaza clinic pe la mijlocul vietii intre 35 si 42 de ani
3 din cazuri sunt Huntington juvenil si debuteaza inainte de 15 ani
Debutul tardiv este peste 50 de ani
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Numar de repetitii
Clasificare Statusul bolii
lt27 Normal Neafectat
27ndash35 Intermediar Neafectat
36ndash39 Penetranta Redusa
+- Afectat
gt39 Penetranta totalacompleta
Afectat
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii trinucleotidice
Nu exista un algoritm precis
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Mutatiile dinamice (repetitii trinucleo-
tidice instabile) Deci Boala Huntington este una dintre
maladiile ce au drept cauza repetitiile trinucleotidice (CAGCTG) la fel candash sindromul X Fragil (repetitii CCGCGG peste
52de ori la nivelul Xq273)
ndash distrofia miotonica (repetitii CTG peste 50de ori la nivelul 19q132)
ndash atrofia musculara spinobulbara Kennedy (repetitii CAG de peste 36 de ori la nivelul Xq11-12)
S-au identificat 14 boli ce au drept cauza astfel de mutatiile dinamice
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Testare moleculara pentru HD
Persoanele care au pe cineva bolnav in familie si doresc sa stie daca au mostenit gena bolii pot cere realizarea unui diagnostic molecular Bineinteles ca daca sunt purtatoare ale genei mutante HTT nu se va putea preciza momentul in care vor debuta simptomele Desi nu exista inca un tratament curativ testarea genetica poate fi de ajutor persoanelor la risc in vederea luarii unor decizii privind viitorul lor Totusi majoritatea decid sa nu faca acest test
Analiza ADN a bolii Analiza ADN a bolii Huntington Huntington
Fiecare coloana arata ADN -ul Fiecare coloana arata ADN -ul altei persoanealtei persoane
2 benzi in zona normala (N) 2 benzi in zona normala (N) apartin celor neafectati apartin celor neafectati
O banda in zona H arata o O banda in zona H arata o persoana care va deveni persoana care va deveni bolnava de HDbolnava de HDDepartment of Neurogenetics Institute of Department of Neurogenetics Institute of Neurology LondonNeurology London
1 2 3 4 5 6 7
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Testarea pentru HD
Screeningul embrionar este de asemenea posibil ai persoanele bolnave sau cu risc crescut vor putea fi sigure ca nu au transmis boala copiilor
Este deci posibil ca mamele ce iau in considerare avortul unui fat avand gena mutanta HTT sa poata avea un test al embrionului (diagnostic prenatal)
Alte tehnici precum diagnosticul genetic preimplantatoriu in situatia unei fertilizari in vitro pot fi utile pentru a se asigura sanatatea viitorului nou-nascut
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Chorea Huntington
Noile descoperiri in domeniul geneticii fac posibla detectarea bolii intrauterin sau cand inca nu este manifesta
Cu toate acestea si respectiv in ciuda posibilitatii unui diagnostic molecular atat modalitatile de diagnostic cat si cele de interventie actuale nu inlocuiesc metodele mai vechi (precum calcularea prognosticului genetic pe baza legii probabilitatilor conditionate a lui Bayes) ci sunt sinergice
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Neurofibromatoza tip I (NF-1) cunoscuta si drept Boala Recklinghausen
Se caracterizeaza prin aparitia unor tumori
benigne localizate oriunde pe corp
In copilarie apar mai intai niste pete cafeacute-
au-lait la nivel tegumentar
Cu inaintarea in varsta apar mai multe
tumori care deniveleaza pielea
NF1 se poate asocia uneori cu dificultatea
de a invata
Simptomele NF1 variaza mult chiar in
cadrul aceleasi familii (expresivitate
variabila a genei)
A girl with neurofibromatosis A girl with neurofibromatosis (left)(left)The Neurofibromatosis Association The Neurofibromatosis Association (wwwnfazetnetcouk(wwwnfazetnetcouk
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Cum se mosteneste neurofibromatoza
Aproximativ jumatate din persoanele cu
NF1 au parinti sanatosi noua mutatie
aparand in gametogeneza parentala
Persoanele afectate transmit NF1 daca
un parinte are NF1 fiecare copil al sau are
o sansa de 1 din 2 sa se nasca normal si
respectiv un risc de 1 din 2 de a fi bolnav
In timp ce persoanele bolnave transmit
boala cele sanatoase din aceeasi familie
vor avea numai copii fara NF1
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
httpradiographicsrsnaorgcontent252455F1expansion
NEUROFIBROAME CUTANTE
Zone hiperpigmentate la nivelul irisului = nodulii Lisch
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Neurofibromatoza tip I
NF-1 este o boala tumorala cauzata de malfunctia genei NF1 de pe cromozomul 17p care este responsabila de controlul diviziunii celulare
Gena NF-1 codifica o proteina numita neurofibromina ce controleaza procesele de proliferare si diferentiere celulara Neurofibromina este un reglator negativ al oncogenei Ras
Neurofibromina se sintetizeaza in multe tipuri de celule ale organismului dar in principal in neuroni celule Schwann celule gliale si chiar in etapele de inceput ale dezvoltarii melanocitelor
Incidenta NF-1 este de aproximativ 1 in 3500 nn
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Neurofibromatoza tip 1 Deseori se asociaza cu scolioza (sau alte modificari osoase) si cu
probleme oculare NF1 nu este letala si nici contagioasa dar uneori evolueaza
malign Gena NF1 are una dintre cele mai inalte rate de mutatii spontane
de la nivelul intregului genom uman Mutatiile care produc boala sunt extrem de variate (greu de
evidentiat in laborator)ndash Deletii
ndash Insertii
ndash Mutatii cu sens gresit (engl missense)
ndash Mutatii nonsens
ndash Mutatii ce afecteaza matisarea normala a exonilor
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Sindromul Marfan Sindromul Marfan
Este transmis autozomal dominantEste transmis autozomal dominant
Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic Cel putin 25 din cazurile de sd Marfan clasic
rezulta din rezulta din noi mutatiinoi mutatii in gena FBN1 care codifica in gena FBN1 care codifica
fibrilinafibrilina o proteina ce intra in alcatuirea o proteina ce intra in alcatuirea
miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane miofibrilelor Aceste cazuri noi apar la persoane
fara antecedente heredocolaterale (familiale) de fara antecedente heredocolaterale (familiale) de
sd Marfansd Marfan
Sindromul se caracterizeaza prin Sindromul se caracterizeaza prin pleiotropie si pleiotropie si
expresivitate variabilaexpresivitate variabila in familii in familii
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Anomalii osoase Luxatie de cristalin
Anomalii ale valvelor cardiace Disectie de aortaDisectie de aorta
decesdeces
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Sindromul Marfan
Modificarea fibrilinei va determina Modificarea fibrilinei va determina incapacitatea de producere a unui incapacitatea de producere a unui tesut tesut conjunctivconjunctiv normal normal
Indivizii afectati sunt inalti slabi cu Indivizii afectati sunt inalti slabi cu picioare brate si degete lungi miopi iar picioare brate si degete lungi miopi iar peretele aortei lor este foarte slab peretele aortei lor este foarte slab
Astfel se crede astazi ca Abraham Astfel se crede astazi ca Abraham Lincoln ar fi putut avea sdMarfanLincoln ar fi putut avea sdMarfan
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Ce este sd MarfanCe este sd Marfan
Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul Sd Marfan este o boala ce afecteaza tesutul conjunctiv conjunctiv
Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate Tesutul conjunctiv confera rezistenta si flexibilitate structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase structurilor si este prezent in intreg corpul precum oase ligamente muschi perete vascular si valve cardiaceligamente muschi perete vascular si valve cardiace
Sindromul afecteaza majoritatea organelor si Sindromul afecteaza majoritatea organelor si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si tesuturilor in special scheletul plamanii ochii inima si marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul marile vase sanguine care conduc sangele in tot corpul (aorta) (aorta)
Semnele si simptomele sd Marfan Semnele si simptomele sd Marfan variaza larg dpdv al variaza larg dpdv al severitatii momentului de instalare si ratei de severitatii momentului de instalare si ratei de progresieprogresie
Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete Persoanele afectate sunt deseori inaltesi slabe avand degete lungi =arachnodactilielungi =arachnodactilie
O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea O caracteristica ce ajuta diagnosticul este deschiderea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea lungimea bratelor extinse in comparatie cu lungimea trunchiului raport ce este mai mare decat normaltrunchiului raport ce este mai mare decat normal
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
arahnodactilie
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Sd Marfan Sd Marfan
Alte aspecte includ o neobisnuita Alte aspecte includ o neobisnuita flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si flexibilitate a articulatiilor o fata lunga si ingusta un palat dur inalt arcuit dinti ingusta un palat dur inalt arcuit dinti suprapusiinghesuiti o curbura anormala a suprapusiinghesuiti o curbura anormala a coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern coloanei vertebrale (scolioza) apoi fie stern infundat (pectus excavatum) fie proeminent infundat (pectus excavatum) fie proeminent (pectus carinatum) (pectus carinatum)
Jumatate dintre cei cu sd Marfan au Jumatate dintre cei cu sd Marfan au probleme oculare ectopia cristalinului uni- probleme oculare ectopia cristalinului uni- sau bilaterala miopie Cataracta cu debut sau bilaterala miopie Cataracta cu debut dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea dupa 30 de ani glaucom apar de asemenea mai frecventmai frecvent
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Sd Marfan ndash gravitatea este data de Sd Marfan ndash gravitatea este data de anomaliile cardiaceanomaliile cardiace Acestea sunt urmate de oboseala respiratie Acestea sunt urmate de oboseala respiratie
ingreunata si batai neregulate absente sau ingreunata si batai neregulate absente sau suplimentare ale inimii (palpitatii)suplimentare ale inimii (palpitatii)
Aorta poate avea un perete subtire poate fi Aorta poate avea un perete subtire poate fi ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ldquoderulatardquo (mai lunga) sau poate prezenta o ingrosare la nivelul peretelui ingrosare la nivelul peretelui (anevrism)(anevrism)
Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva Tractiunea intinderea aortei poate afecta valva aortica sau poate conduce la ruperea spontana a aortica sau poate conduce la ruperea spontana a peretelui aorticperetelui aortic (disectie) (disectie)
Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei Anevrismul si disectia de aorta conduc de obicei la decesla deces
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Va simtiti impachetati in date
Sau doarhellipplutiti
Sau doarhellipplutiti
