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CORSO INTEGRATO DI GENETICA E
BIOLOGIA MOLECOLARE
GENETICA
A.A.201/2017
Prof Alberto E.Turco
13.10.16
CITOGENETICA MEDICA
ANOMALIE CROMOSOMICHE (Chromosome Disorders)
- Abortività (reproductive wastage)
- Malformazioni congenite
- Ritardo mentale («ID, Intellectual Disability»)
- Patogenesi di alcuni tumori (specie ematologici) (a.c.somatiche)
- Le a.c. sono presenti in quasi l’1% dei neoanti (1/150-1/200)…
…… in circa il 2% di tutte le gravidanze con EM>35anni…
….e in >50% degli aborti spontanei del I trimestre
- La maggior parte sono diagnosticabili alla nascita (tranne le a.c.
dei cromosomi sessuali, s.Turner esclusa)
(Thompson & Thompson, 8th Ed., Elsevier, 2016)
(Thompson & Thompson, 2016)
Incidenza delle anomalie cromosomiche alla nascita
Abbreviazioni usate in Citogenetica - alcuni esempi
46,XX 46,XY Normalità (Cariotipo euploide)
47,XY,+21 Maschio con trisomia 21
46,XX/47,XX,+21 Femmina con mosaicismo (2 o + linee con diverso
cariotipo)
45,XY,t(14:21) Maschio con traslocazione robertsoniana
(fusione centrica)
46,XX,t(4;5)(p13;q22) Femmina con traslocazione reciproca
46,XY,inv(2)(p21q23) Maschio con inversione pericentrica cr.2
46,XX,inv (7) (q11.23q22.1) Femmina con inversione paracentrica cr.7
47,XX,i(18p) Femmina con isocromosoma cr.18p
46, XY, r(2) Maschio con cromosoma ad anello cr.2
Anomalie cromosomiche e sbilanciamenti genomici: meccanismi
(Thompson & Thompson, 2016)
46,XX/47,XX,+21- S.Down a mosaico, 2%,
fenotipo «milder»
Sindrome di Down
Ipotonia, viso tondo, naso piccolo,
obliquità rime palpebrali
Età materna e incidenza s.di Down
(Thompson & Thompson, 2016)
La grande importanza delle associazioni!
Anomalie cromosomiche nella s.di Down
Trisomia “libera” 95% (rischio ricorrenza basso)
Traslocazione 4% (rischio ricorrenza alto! vd oltre)
Mosaicismo 1-2%
Altre anomalie [es. i(21q) isocromosoma vd oltre]
(es. 47,r(21) cromosoma ad anello vd oltre)
19 luglio 2013
(R.Lewis. Human Genetics, Concepts and Applications, 11° Ed, McGrawHill, 2015)
Nature AOP July 18, 2013
Approcci cromosomici e genomici
alla diagnosi della trisomia 21
(Thompson & Thompson, 2016)
S.di Patau (trisomia 13)
S.di Edwards (trisomia 18)
PGD-FISH interfasica
(R.Lewis. Human Genetics, McGraw Hill, 2015)
S. di Edwards (trisomia 18)
Caratteristiche delle trisomie autosomiche compatibili con la
sopravvivenza postnatale
(Thompson & Thompson, 2016)
Trisomie vitali: crom.13,18 e 21 hanno meno geni!
Dimensioni e contenuto genico dei 24 cromosomi umani
(Thompson &Thompson, 2016)
Triploidia
Causa frequente di aborto
Origine: diandria(dispermia)
diginia (mancata espulsione GP)
Aneuploidie dei cromosomi sessuali
(Lewis, 2015)
S.di Turner (Monosomia X)
Trattamento ormonale della s.di Turner
S.di Klinefelter – 47,XXY
(Thompson & Thompson, 2016)
-ipoplasia testicolare
-azoospermia
-ginecomastia
-habitus ginoide
- Frequenza 1/1000
nati maschi
1/1000-1200, alta statura, acne, menopausa
precoce o irregolarità mestruali,
NO ritardo mentale.
Fertili: figli euploidi…..
Trisomia X
1 su 1000 maschi, fenotipo maschile normale,
alta statura, intelletto, sviluppo sex e fertilità
normali. Figli euploidi……
S. di Jacobs (doppio Y)
ANOMALIE CROMOSOMICHE
DI STRUTTURA
(RIARRANGIAMENTI)
BILANCIATE senza perdita e/o guadagno di materiale genomico
Fenotipo normale (a meno di interruzione/alterazione espressione genica)
SBILANCIATE con perdita e/o guadagno di materiale genomico
Fenotipo patologico
45,XY,t(13;21)
Caso clinico……..Maschio di una coppia riferita per infertilità…..
Traslocazione robertsoniana (Fusione Centrica) tra due cr. acrocentrici
45,XY,t(14;21)
S.di Down da traslocazione
Possibili gameti (bilanciati e sbilanciati) prodotti da un portatore
di traslocazione robertsoniana (se è coinvolto il cr.21 il rischio è
la s.di Down da traslocazione)
(Jorde et al. Medical Genetics, 2010)
Anomalie cromosomiche nella s.di Down
Trisomia “libera” 95% (rischio ricorrenza basso)
Traslocazione 4% (rischio ricorrenza alto!)
Mosaicismo 1%
La t(13;14) rappresenta uno dei più frequenti riarrangiamenti cromosomici
bilanciati nell’uomo
46,XX,rob(13;14) – Che fenotipo avrà questa femmina?
Caso clinico….Cariotipo fetale da L.A.(liquido amniotico)
46,XY, t(2;5)(q3.4;q2.4)
….cariotipo materno….
Traslocazioni reciproche (NB tra cromosomi non acrocentrici)
(Lewis, 2015)
Pedigree ipotetico con traslocazione reciproca
NB Traslocazioni reciproche (TR) «bilanciate» ma
con fenotipo patologico…
- Circa 1 neonato su 2000 presenta una TR de novo
- Il rischio di malformazioni congenite risulta significativamente più elevato
del rischio base (3-4%) (osservazioni empiriche)
- Forse alcune TR coinvolgono, nei breakpoints, uno o più geni importanti
- Analisi dettagliate di numerosi casi mediante FISH, aCGH e WGS hanno
identificato alterazioni in geni per cRNAs («coding») e ncRNAs («non coding»)
- Fenotipi patologici: ritardo di sviluppo, cardiopatie congenite,
disordini dello spettro autistico…
(Thompson & Thompson, 2016)
INVERSIONI CROMOSOMICHE
Inversione pericentrica
(Lewis, 2015)
Inversione paracentrica
(Lewis, 2015)
46,XY,inv(3)(p25;q21)
I prodotti meiotici sbilanciati
da inv.paracentrica: instabili e
in genere non vitali.
Prodotti meiotici sbilanciati da
inv.pericentrica: stabili e
potenzialmente vitali…
Fenotipo patologico da inversione pericentrica sbilanciata
Fronte ampia,
orecchie grande a
basso impianto, RM
Ipertelorismo
Esiti di labioschisi
Delezioni cromosomiche Es: Sindrome di Wolf-Hirschhorn (WHS) 4p-
DELEZIONI
CROMOSOMICHE (es WHS)
aCGH (CMA)
FISH
Standard
«5p- syndrome» – Cri du chat
(Thompson & Thompson, 2016)
Sindromi da delezione cromosomica
Sindromi di Prader-Willi e di Angelman (microdelezioni)
(Thompson & Thompson, 2016)
Jorde et al., 2010
(Micro)delezioni = CGS = Contiguous Gene Syndrome
S.da geni contigui
Cromosoma ad anello (ring chromosome)
Doppia delezione distale, fusione
dei breakpoints, perdita segmenti
distali
Elevato rischio di ritardo psicomotorio
dismorfismi e malformazioni
Quasi sempre a mosaico
Isocromosoma
(Lewis, 2015)
Isocromosoma
(Gardner et al. Chromosome abnormalities
and genetic counseling, 4° Ed, Oxford UP, 2012)
