Genética, neurobiología y neurofarmacología del … · Genética del TDAH Estudiar las bases genéticas de cualquier trastorno complejo implica una gran variedad de diseño de

Genética del TDAHEstudiar las bases genéticas de cualquier trastorno

complejo implica una gran variedad de diseño de estu-dios. Nosotros revisaremos estudios basados en fami-lias, en adopción y estudios de TDAH en gemelos ypondremos especial atención en los estudios de genéti-ca molecular que han intentado determinar los genes olos loci genéticos que subyacen al trastorno.

Estudios familiares

Los estudios familiares evalúan el riesgo de pade-cer TDAH si han sido diagnosticados otros miembrosde la familia. Diversos estudios han encontrado que losparientes de individuos con historia clínica de TDAHtienen un riesgo significativamente mayor de padecer eltrastorno que los parientes de individuos con otros tras-tornos o que los individuos control, y este riesgo noimplica sólo a los hermanos y hermanas de un niño conTDAH sino también a su padre y madre. Por ejemplo,en un estudio ampliamente citado de 140 niños conTDAH y 120 controles sin TDAH, se midieron las tasasde TDAH entre los hermanos y hermanas y los padresde los dos grupos.(4) La tasa de TDAH entre los padresy madres de los niños con TDAH fue de 14,7% en com-paración con el 2,7% entre los padres y madres de losniños sin TDAH, sugiriendo que los padres de un niñocon TDAH tiene una probabilidad 5,4 veces mayor depadecer también TDAH. Para los hermanos y herma-nas, también se diagnosticaron un 20% de aquellos con

un hermano o hermana con TDAH vs. un 5% de loshermanos o hermanas de los niños control, sugiriendoque tener un hermano o una hermana con TDAH con-lleva tener una probabilidad 4 veces mayor de tenerTDAH que la población general. Un hallazgo adicionalde este estudio fue que los padres y madres así como loshermanos y hermanas de niños que tenían TDAH per-sistente, definido como el que cumple los criterios diag-nósticos tanto en la infancia como en la adolescencia,tenían incluso un riesgo mayor de tener TDAH en com-paración con los parientes sin TDAH (19,7 y 17,2 vecesmás de probabilidad de ser diagnosticados para padresy hermanos respectivamente).(4)

Estudios de adopción

Los estudios de adopción miden el riesgo genéticopara un trastorno comparando las tasas de un trastornoentre los padres biológicos y los adoptadores de niñoscon una condición determinada. Si un trastorno es alta-mente genético por naturaleza, uno podría predecir quelas tasas del trastorno serán más altas en los padres bio-lógicos de un niño con el trastorno. Por diversas razo-nes prácticas, los estudios de adopción son difíciles derealizar, pero los que se han llevado a cabo apoyan lasbases genéticas del TDAH. Por ejemplo, un estudiorelativamente reciente encontró que el 6% de los padresadoptantes de niños con TDAH padecía TDAH en com-paración con el 18% de los padres biológicos de niñoscon TDAH.(5)

19RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 55 - 2009

Genética, neurobiología y neurofarmacologíadel trastorno por déficit de atención

e hiperactividad (TDAH)

Scott H. Kollins, PhD

Director del programa de TDAH y Profesor Asociado del Departamento de Psiquiatría, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina.

Estudios de gemelos

Los estudios de gemelos establecen las bases de untrastorno examinando la probabilidad de 1 niño depadecer un trastorno si sus gemelos tienen ese trastorno– conocida también como la tasa de concordancia. Si untrastorno es fuertemente genético por naturaleza, lastasas de concordancia para los gemelos monocigóticos(MZ idénticos) será mayor en comparación con losgemelos dicigóticos (DZ, fraternal). Los resultados demuchos estudios del TDAH en gemelos apoyan la ideade que el trastorno es altamente genético por naturale-za. A lo largo de los estudios, se han reportado rangosde heredabilidad estimados entre el 0.60 y el 0.95,sugiriendo que entre el 60% y el 95% de la variabilidaden TDAH y en los síntomas de TDAH pueden explicar-se por factores genéticos.(6,7)

Los estudios de familia, de adopción y de gemelossoportan la idea de que los genes contribuyen al des-arrollo del TDAH hasta el extremo de que es tan alto,si no más, que casi todos los otros trastornos psiquiátri-cos. Dada esta evidencia convergente, el siguiente des-afío para los investigadores es determinar con mayorprecisión la manera en que los factores genéticos con-tribuyen al desarrollo del TDAH. La siguiente secciónse focaliza en los avances que pueden hacerse en estaárea, incluyendo el estudio de los genes candidatos,estudios amplios del genoma, estudios medioambienta-les del gen x y estudios farmacogenómicos.

Genética molecular del TDAHEstudios de asociación de genoma completo

Hasta la fecha se ha empleado dos métodos básicospara identificar los sustratos genéticos específicos delTDAH. Uno de los métodos es la asociación de geno-ma completo, en el que se examinan un gran número demarcadores de ADN a lo largo de la totalidad del geno-ma para determinar si regiones cromosómicas específi-cas son compartidas, por casualidad, más a menudo delo esperado entre los miembros de la familia. Una vezse identifican estas regiones se examinan y analizan en

profundidad para determinar con más precisión losgenes que pueden estar contribuyendo al riesgo depadecer el trastorno. Típicamente, estos estudios impli-can a un número de familias relativamente grande condiversos miembros afectados por el trastorno. Hasta elpresente se han publicado 4 estudios independientes deasociación de genoma completo incluyendo muestrasde EEUU,(8,9) Holanda,(10) Alemania(11) y Colombia.(12)

Aunque cada uno de los estudios individuales ha iden-tificado regiones cromosómicas que son nominalmentesugestivas de asociación con el trastorno, en el conjun-to de los estudios se encontró muy poco solapamientoen estas regiones. Por tanto, los datos en relación con laasociación genética son, en la actualidad, demasiadopreliminares para extraer conclusiones.

Estudios de gen candidato

Un segundo método para identificar los estratosgenéticos del TDAH (o cualquier trastorno complejo)es identificar genes específicos que hipotéticamenteestán implicados en el trastorno y entonces examinar silas variaciones en estos genes se asocian con los aspec-tos del trastorno. Estos genes se seleccionan en base alas hipótesis previas sobre las causas del trastorno. Estemétodo ha sido comparativamente exitoso para identi-ficar genes específicos que confieren riesgo de TDAH.Debido principalmente al bien conocido papel del neu-rotransmisor dopamina en la fisiopatología del TDAH,los estudios de genes candidatos más ampliamentereplicados se han centrado en las variaciones de losgenes asociados con la función de la dopamina.

Genes receptores de la dopamina. La evidenciamás fuerte de la asociación de una variación de un genparticular que juega un papel en el desarrollo delTDAH se asocia al gen receptor de la dopamina D4(DRD4). En particular, un polimorfismo específico deeste gen ocasiona odds ratio de padecer la enfermedadque van desde 1.13 a 1.90.(7) Odds ratio de esta magni-tud indican generalmente un incremento del riesgoentre un 13% y un 90% de padecer TDAH en indivi-duos portadores de esta particular variación genética.Por ejemplo, en un meta análisis de más de 30 estudios,Li y colaboradores(13) encontraron que las variaciones

20 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 55 - 2009

específicas del gen DRD4 incrementaban el riesgo deTDAH hasta un 34%-68% y este efecto fue altamentesignificativo (P< .005). Por el contrario, este mismometa análisis encontró que otra variante del gen DRD4reducía significativamente el riesgo del trastorno.(13)

Otro amplio grupo de estudios ha investigadovariantes del receptor de la dopamina D5 (DRD5) enpacientes con TDAH. Estos estudios también hanencontrado una fuerte evidencia similar de la implica-ción de este gen, con un odds ratio conjunto en 9 estu-dios de un 1.34 (indicando un 34% de incremento deriesgo TDAH en individuos con esta particular varia-ción)(13) Como con el gen DRD4, este mismo análisisencontró un efecto protector para una variante diferen-te del gen DRD5.

Gen transportador de la dopamina. El gen trans-portador de la dopamina (DAT1, conocido tambiéncomo SLC6A3) ha surgido como una diana lógica parala investigación, principalmente dada la conocidaimplicación del transportador de la dopamina en lamodulación de los efectos de los fármacos estimulantesusados comúnmente para el tratamiento de la TDAH. Apesar de un racional teóricamente fuerte para la impli-cación de este gen, los datos no han apoyado su papeltan robustamente como para los genes DRD4 y DRD5.De los datos publicados conjuntamente o de meta aná-lisis, 1 encontró tendencias para la asociación de varia-ciones del DAT1 con el TDAH (14), 1 reportó unaasociación significativa aunque pequeña (6) y 3 noencontraron asociación. (13,15,16)

Gen de la dopamina beta-hidroxilasa. Se ha exa-minado también en diversos estudios el gen de ladopamina beta-hidroxilasa (DBH). El DBH es en simismo el enzima responsable en primer lugar de ladegradación de dopamina a noradrenalina y este pro-ceso afecta directamente al nivel de dopamina totalen el cerebro. Los resultados de estudios individualesse han mezclado, de alguna manera, con diversosestudios; con varios de ellos reportando asociacionespositivas entre las variantes del gen DBH y el TDAH(17-19) y otros no encontrando asociación. (20-22) Sinembargo, cuando se combinaron los datos de todos

estos estudios en un meta análisis, los odds ratio con-juntos sugirieron una asociación significativa entrelas variantes del gen DBH y el TDAH (OR=1.33).(23)

Genes serotonérgicos. En estos últimos años seha despertado el interés por los genes serotonérgicosy su asociación con el TDAH. Diversos estudios haninvestigado la asociación entre las variantes del gentransportador de la serotonina (también conocidocomo SCL6A4) y el TDAH medidos ambos comodiagnóstico categórico y como un rasgo cuantitativo.Dos análisis que reportaron datos conjuntos de múl-tiples estudios del SCL6A4 informaron de odds ratiosignificativos que iban desde 1.31 hasta 1.33. (6, 24) Sinembargo, estudios más recientes no han apoyadocategóricamente este hallazgo. Diversos estudios hanreportado que la variación de un subtipo específicodel gen receptor de serotonina (HTR1B) confiereriesgo para el TDAH. (odds ratio conjunta = 1.44).(6)

Gen de la proteína 25 asociado a sinaptosomas.Un último gen que ha sido implicado en el desarrollode TDAH es el gen de la proteína 25 asociada asinaptosoma (SNAP-25). El interés en este gen hasido estimulado en parte porque los ratones con unamutación mostraron una marcada hiperactividad yotros comportamientos que son consistentes con elfenotipo TDAH.(25) Aunque los estudios de genescandidatos con TDAH han obtenido resultados con-tradictorios, los datos conjuntos de una variante par-ticular de este gen sugieren que los individuosportadores de esta variante tienen una posibilidad un19% mayor de ser diagnosticados de TDAH en com-paración con aquellos sin la variante.(23)

Aunque los 7 genes descritos anteriormente sonsólo una parte de aquellos que han sido estudiados,son los candidatos específicos que han obtenido lamáxima evidencia de estar realmente asociados conel TDAH. Cada año se publican docenas de estudiosde nuevos genes candidatos, convirtiendo esto en unade las áreas de trabajo que más rápido avanzan en elcampo de la psiquiatría infantil.


Farmacogenética

Una revisión sobre la genética del TDAH estaríaincompleta sin alguna descripción de la farmacogenéti-ca, un área que está evolucionando rápidamente.Mientras los estudios mencionados buscan identificarlas bases genéticas del trastorno, los estudios de farma-cogenética buscan identificar la variación genética quepueda ayudar a predecir la respuesta (ya sea positiva onegativa) a la intervención farmacológica para el trata-miento del TDAH. Aunque aún está en sus inicios, elcampo de la farmacogenética crece rápidamente. Hastala fecha, se ha reportado que la variación en diversosgenes se asocia con la respuesta a varias intervencionesfarmacológicas. Estos genes incluyen el receptor delgen alfa 2 adrenérgico,(26, 27) y los genes DRD4 y SNAP-25.(29) Asimismo, están disponibles diversas revisionesde estudios que proporcionan detalles acerca de estaemergente área de investigación.(30)

Interacciones medioambientales del gen x

Aunque las causas genéticas del TDAH son lacausa de la mayoría de la variabilidad en la presenta-ción del trastorno, importantes factores medioambien-tales continúan relacionándose con el desarrollo delTDAH. Los factores específicos que se ha demostradoque están relacionados con el desarrollo del TDAH ocon fenotipos relacionados con el TDAH, incluyen laexposición a los bifenilos policlorados, la exposiciónfetal al alcohol, la exposición al tabaco durante elembarazo y en menor grado las complicaciones duran-te el embarazo y el parto y la adversidad psicosocial.(31)

Aunque muy publicitados, no se ha demostrado deforma creíble que los factores dietéticos ni el ver televi-sión se asocien con el desarrollo de TDAH.(31)

Como con casi todos los trastornos psiquiátricoscomplejos, es poco probable que alguna vez estemos enposición de identificar una única causa para el trastor-no, ya sea genética o medioambiental. Además, unaprometedora área de trabajo reciente ha sido examinarcómo ciertos genes, cuando se combinan con factoresmedioambientales, incrementan la probabilidad de des-arrollar el trastorno. Diversos estudios medioambienta-

les del gen x (GxE) se han mostrado prometedores en lapredicción del riesgo de TDAH. En particular, los estu-dios han demostrado que el riesgo para TDAH es másalto en los individuos que portan variantes específicasde los genes DRD4, DAT1, o CRHNA4 (un gen asocia-do con el sistema receptor nicotínico para la acetilcoli-na) y en aquellos que se exponían a alguno de losfactores de riesgo medioambiental, incluyendo lamadre fumadora durante el embarazo, el consumo dealcohol o la adversidad psicosocial.(32-35) Estos estudiosde GxE enfatizan la complejidad de la búsqueda de fac-tores de predicción fiables del trastorno así como elprogreso conseguido en la pasada década en la identifi-cación de estas causas.

Neurobiología del TDAH: Estudios de Neuroimagen

Como en otras áreas de la psiquiatría, el progresoen el área de la neuroimagen ha incrementado nuestracomprensión de las bases neurobiológcas del TDAH.Por descontado, cerca de la mitad de los estudios inde-xados en Medline implicando los términos “TDAH” y“neuroimagen” se han publicado en los pasados 3 años.Diferentes técnicas de imágenes han contribuido a dife-rentes tipos de información y nosotros revisaremos las3 principales áreas de estas crecientes publicaciones:estudios con Tomografía por Emisión de Positrones(PET), estudios estructurales de Resonancia MagnéticaNuclear (RMN) y estudios funcionales de RMN.

Estudios del TDAH mediante Tomografía porEmisión de Positrones (PET)

Los estudios del TDAH con PET conjuntamentecon otra técnica similar, la tomografía computerizadacon emisión de fotón único (SPECT), son los métodosmás antiguos para medir la actividad cerebral en tiem-po real. Estos métodos implican la inyección o inhala-ción de materiales radioactivos, la distribución de loscuales en el cerebro puede medirse usando instrumen-tos especializados. Uno de los primeros y más influ-yentes estudios con PET reportó que los adultos conTDAH mostraban un descenso del metabolismo cere-bral global de un 8,1% en comparación con el grupo


comparador de adultos sin TDAH.(36) Además, lasregiones específicas en las que se observaron los cam-bios incluyeron la corteza cingulada anterior (dACC),y las cortezas promotora y somatosensorial.(36) Aunquela variación metodológica y las limitaciones de diseñoconvierten en un reto las comparaciones de estudioscruzados(37), los hallazgos de varios estudios subsi-guientes con PET han apoyado la conclusión generalde que los individuos con TDAH presentan déficit enel funcionamiento frontoestriatal.(37)

Los estudios más recientes con PET se han centra-do en caracterizar la actividad dopaminérgica en regio-nes relevantes del cerebro y en medir como untratamiento farmacológico estimulante afecta esta acti-vidad. Por ejemplo, 1 estudio comparó un grupo de 19adultos con TDAH que nunca habían sido tratados confármacos estimulantes con un grupo control de volunta-rios sanos.(38) Se practicó PET tras la administraciónintravenosa de placebo y de metilfenidato; el PETmidió la liberación de dopamina. Los resultados mos-traron que los individuos con TDAH tenían reducida laactividad de la dopamina en las regiones caudada y lím-bica. Además, el grado de disminución de la actividadde la dopamina se asociaba positivamente con nivelesde síntomas de falta de atención.(38)

Estudios estructurales del TDAH con Resonancia Magnética Nuclear

Los estudios estructurales con RMN permiten lacomparación o el volumen de todo el cerebro o deregiones cerebrales específicas en individuos con y sinTDAH. Consecuentemente pueden extraerse conclusio-nes acerca de la importancia funcional de las diferen-cias identificadas. Algunos de los primeros estudiosestructurales con RMN identificaron diferencias signi-ficativas entre niños con y sin TDAH en áreas del lóbu-lo frontal y estas diferencias también se asociaban conlas valoraciones de comportamiento según padres /maestro y con la respuesta a la medicación.(39, 40)

Desde entonces, se han realizado gran número deestudios adicionales implicando a diversas áreas estruc-turales que parecen diferir ciertamente entre las perso-

nas con y sin TDAH. Varios estudios han reportadoconsistentemente que los individuos con TDAH tienenun volumen cerebral total menor que los individuos sineste trastorno. En sus análisis cuantitativos de los estu-dios estructurales con RMN del TDAH, Valera y cola-boradores(41) reportaron 9 regiones que eransignificativamente diferentes entre los pacientes con ysin TDAH en por lo menos tres estudios. Las diferen-cias mayores y más consistentes se daban en las regio-nes del cerebelo, seguidas por regiones del cuerpocalloso, el volumen cerebral total y el caudado.(41)

Colectivamente, los estudio de estas regiones incluye-ron entre 80 y 250 individuos con TDAH y un tamañosimilar de la muestra para los grupos control. Otrosestudios más recientes han implicado otras regionescerebrales que habían sido relativamente poco estudia-das en los trabajos previos. Estas regiones incluyen elhipocampo y la amígdala con diferencias que sugierenuna implicación del sistema límbico en la neurobiologíadel TDAH mayor de la sospechada previamente.(42, 43)

Otros estudios han examinado también el grosor dela corteza usando técnicas de RMN y han reportado conconsistencia, que tanto niños como adultos con TDAHtienen menor grosor cortical en las áreas prefrontal yparietal.(44, 45) Además estos estudios han mostrado unacorrelación entre el grosor cortical y los resultados clí-nicos globales sugiriendo que un menor grosor ocasio-na mayor evidencia clínica.(44, 45)

Dada la controversia acerca de los efectos a largoplazo de los fármacos estimulantes en los individuoscon TDAH, varios estudios estructurales con TDAHhan buscado determinar si el uso de la medicación oca-siona cambios medibles en el volumen cerebral. Enunos de los primeros y más influyentes estudios,Castellanos y colaboradores,(46) reportaron que los niñoscon TDAH mostraban disminuciones significativas dediversas áreas cerebrales y que estas diferencias no lasocasionaba la medicación. De hecho, las diferenciasentre los niños sin tratamiento con medicación y losniños control eran mayores que entre los niños medica-dos y los niños control, sugiriendo que la medicaciónestimulante no ocasiona un desarrollo anormal del cere-bro.(46) Un estudio pequeño pero más reciente mostró


que los niños con TDAH que no habían sido tratadostenían un volumen menor de la corteza cingulada ante-rior en comparación con los niños control, pero losniños medicados no diferían de los control.(47) Una vezmás, estos hallazgos no soportan la hipótesis de que eltratamiento con medicación ocasione un desarrolloanormal del cerebro y, si acaso, sugieren lo contrario.

Un reciente e innovador estudio combinó métodosde genética molecular previamente discutidos con estu-dios estructurales con RMN y demostraron que losniños portadores de una variante del DRD4 estabanespecialmente predispuestos a una corteza delgada enlas regiones de los córtices prefrontal y parietal.(48) Losindividuos portadores de este particular variante del gentambién tenían mejores resultados clínicos que aquellossin la variante del gen. Este estudio es un ejemplo exce-lente de cómo el progreso en estas áreas continuaráobteniendo avances en el conocimiento de la fisiopato-logía y el curso del TDAH.

Estudios funcionales del TDAH con Resonancia Magnética Nuclear

En oposición a los estudios estructurales conRMN que valoran el volumen o el tamaño del lasestructuras cerebrales, la RMN funcional valora real-mente la actividad cerebral midiendo la respuestahemodinámica, la cual refleja la función neuronal.Por tanto, la RMN funcional puede emplearse paraexaminar las diferencias de funcionamiento de lasregiones del cerebro bajo ciertos tipos de esfuerzoscognitivos o bajo estímulos farmacológicos. Se hanrealizado varios cientos de estudios de RMN funcio-nal en poblaciones con TDAH y al menos se hanpublicado dos revisiones exhaustivas resumiendo loshallazgos.(37, 49) Al resumir los resultados de los estu-dios funcionales con RMN es importante tener encuenta la considerable variabilidad en los métodosusados en estos estudios. Por ejemplo, hay diferentesmaneras de llevar a cabo las sesiones de imagen, dife-rentes métodos para reducir los datos y el análisis y sehan examinado una amplia variedad de tareas. Paranuestro objetivo, esta revisión no detalla estas dife-rencias si no que considera sólo los temas generales.

Uno de los hallazgos más consistentes en el con-junto de estos estudios es que los niños, adolescentesy adultos con TDAH mostraron todos una reducciónde la actividad cerebral en la corteza angulada dorsalanterior durantes las tareas que requieren controlinhibitorio o tiempo motor.(37) Por ejemplo, Tamm ycolaboradores(50) compararon la función cerebralmediante RMN funcional en 10 adolescentes varonesy 12 chicos en desarrollo típico. Los sujetos comple-taron una tarea de discriminación (Go/No Go) mien-tras se realizaba el examen. Los resultado mostraronque los chicos con TDAH no sólo hicieron la tareapeor (esto es, cometieron más errores de omisión yde acción), si no que también mostraron una activi-dad significativamente menor en la corteza anguladadorsal anterior en comparación con los chicos con-trol en las tareas que requerían que se inhibiera unarespuesta.(50)

Otro conjunto de estudios funcionales con RMNse han dirigido a la disfunción de las regiones delstriatum, incluyendo el putamen y el caudado, en lafisiopatología del TDAH. Por ejemplo, Durston ycolaboradores(51) compararon 7 niños con TDAH conun grupo control de 7 niños pareados en una tarea dediscriminación (Go/No Go) durante un examen conRMN. Los resultados mostraron que los niños conTDAH no activaron áreas específicas del caudado almismo nivel que los niños control. Sin embargo, losniños con TDAH también mostraron mayor activa-ción en otras áreas. Conjuntamente con el hecho deque los niños con TDAH hicieron peor la tarea, losresultados sugieren un patrón de funcionamientocerebral “menos eficiente” en el grupo con TDAH encomparación con el control.(51)

Los hallazgos de un más reciente meta análisiscuantitativo realizado por Dickstein y colaboradores(49)

también sugieren que los individuos con TDAH mues-tran hipoactividad en un amplio número de regiones,incluyendo la corteza angulada dorsal anterior y loscórtices dorsolateral, prefrontal y prefrontal inferior,ganglios basales, tálamo y porciones del córtex parietal.Estos resultados también indican que en la disfunciónobservada en los sujetos con TDAH está implicado un


amplio número de regiones.

Uno de los avances más excitantes en el área dela neuroimagen funcional viene de una serie de estu-dios que han examinado las diferencias entre indivi-duos con y sin TDAH mientras los sujetos están enreposo (es decir, no realizando ninguna tarea concre-ta). El trabajo previo ha demostrado que cadenas detrabajo específicas implicando a diferentes áreascerebrales muestran actividad espontánea mientras elcerebro está en descanso y que esta actividad sesuprime durante la ejecución de tareas con demandacognitiva.(52) En los últimos 3 ó 4 años se han publi-cado diversos estudios implicando esta “cadena detrabajo en modo omisión” en la fisiopatología delTDAH.(53-55) En general, estos estudios han demostra-do que (1) los individuos con TDAH difieren de loscontroles no TDAH en relación tanto con la cantidadde actividad en esta cadena durante el reposo comoen la grado de supresión de esta actividad durante lastareas con demanda cognitiva; y (2) la actividad enesta cadena de trabajo de modo-omisión se corres-ponde con la variabilidad de respuesta, una de lasmedidas de realización más consistente que discrimi-na pacientes con TDAH de los controles. La fuerza yla consistencia de estos hallazgos ha generado unconsiderable entusiasmo en este campo, sugiriendoque esta conectividad funcional en la cadena enmodo omisión puede ser un marcador biológico fia-ble para el TDAH.(53-55)

Colectivamente, los estudios con neuroimagendel TDAH han mejorado enormemente nuestra com-prensión, no únicamente de las bases neurobiológi-cas del TDAH si no también de los mecanismos quesubyacen a la respuesta al tratamiento farmacológicoen estos pacientes. Es necesario enfatizar, sin embar-go, que aunque estos estudios han sido exitosos iden-tificando las diferencias entre grupos, no puedenutilizarse de momento con propósito diagnóstico.Algunos clínicos afirman ser capaces de diagnosticarel TDAH empleando técnicas de neuroimagen peroestos procedimientos no han sido validados empíri-camente y por tanto deberían ser vistos con conside-rable escepticismo. Sin embargo, los estudios con

neuroimagen continuarán sin duda contribuyendo anuestra comprensión del trastorno y finalmente aestimular los avances en la valoración y el tratamien-to de este trastorno.

Avances en el tratamiento del TDAH

El tratamiento farmacológico del TDAH mediantefármacos estimulantes es uno de los tratamientos másantiguos y más ampliamente estudiado en psiquiatría.Aún así, por diversas razones, persiste un considerableinterés en el desarrollo de nuevos fármacos para el tra-tamiento de este trastorno. Estas razones incluyen pre-ocupaciones sobre el abuso potencial, el usoinadecuado, y el uso como diversión de los fármacosestimulantes; así como sus potenciales efectos secunda-rios cardiovasculares y sobre el crecimiento. Esta sec-ción revisa brevemente los recientes avances en eltratamiento farmacológico del TDAH. Nos centrare-mos, más que en los existentes, en fármacos actual-mente en desarrollo, tales como formulaciones de laanfetamina y el metilfenidato. A destacar 1 fármaco noestimulante aprobado actualmente para su uso en niñosy adultos con TDAH (atomoxetina). Además, otrosvarios fármacos que aún no han sido aprobados por laFDA, han demostrado alguna eficacia en el tratamientodel TDAH (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos ybupropion).

Agentes nicotínicos

Una clase de fármacos que han recibido conside-rable atención para el tratamiento del TDAH es el delos preparados nicotínicos. La investigación ha esta-blecido que los individuos con TDAH fuman másque sus iguales sin TDAH, empiezan a fumar másprecozmente y experimentan síntomas de abstinenciamás importantes cuando intentan dejar el tabaco.(56, 57)

Además, Conners y colaboradores(58) demostraron quela administración aguda de nicotina mejora el rendi-miento cognitivo y los síntomas en los pacientes conTDAH. Dado que se conoce que la nicotina modulala actividad de la dopamina en regiones cerebralesrelevantes algunos investigadores han especulado


que fumar es un medio de auto medicación para lospacientes con TDAH, proporcionando de hecho efec-tos comparables a los de la medicación estimulan-te.(59, 60) De este modo, podría ser prometedor eldesarrollo de nuevos preparados que pueden tenerlos mismos efectos sobre la cognición sin la adicciónpotencial de la nicotina.

Dos estudios publicados han presentado nuevos pre-parados que actúan en el sistema receptor nicotínico-ace-tilcolina que pueden ser eficaces en el tratamiento delTDAH. Un estudio demostró que el ABT-418, un agonis-ta selectivo alfa-4-beta-2, redujo los síntomas de TDAHe incrementó las tasas clínicas de mejora en una muestrade 29 adultos con TDAH.(61) Una investigación másreciente concluyó que el ABT-089, un agonista nicotíni-co parcial también redujo los síntomas del TDAH y eljuicio clínico de la severidad del trastorno e incrementólas puntuaciones que indican mejoría.(62) Están en des-arrollo diversos preparados nicotínicos para el tratamien-to del TDAH. Sin duda, en los próximos años se veránavances significativos en el desarrollo de esta clase defármacos para la indicación de TDAH.

Agentes adrenérgicos

Otra clase general de fármacos que está siendoampliamente estudiada para el tratamiento del TDAHson los agentes adrenérgicos. Los investigadores handemostrado interés en estudiar estos fármacos, particu-larmente clonidina y guanfacina desde mitad de los años90.(63, 64) Más recientemente, una formulación de libera-ción prolongada de guanfacina ha demostrado mejorarsignificativamente los síntomas de TDAH y el funciona-miento.(65) Las razones para el uso de estos agentes adre-nérgicos se relacionan con la actividad estimuladora de laregiones prefrontales de la corteza cerebral.Históricamente, uno de los inconvenientes de emplearestos agentes es su tasa relativamente alta de efectosadversos sedantes. Hay algún indicio que las nuevas for-mulaciones de liberación prolongada pueden mitigaralguno de estos efectos o reducir su impacto funcional.Se espera que uno o varios de estos agentes sean autori-zados para su uso en los próximos 12 – 24 meses.(67)

Otros nuevos agentes

Aunque no en fases de desarrollo tan avanzadascomo el ácido nicotínico o los agentes adrenérgicos,una revisión de los ensayos clínicos en marcha revelauna amplia gama de estudios activos investigandodiversos nuevos agentes para el tratamiento de niñosy adultos con TDAH. Estos incluyen, pero no son losúnicos,

• Memantina (antagonista glutamatérgicoNMDA)

• Ácidos omega 3

• Antagonistas de los receptores histamínicos

• Ampaquinas (potenciador glutamatérgico)

• Aripiprozol (agonista parcial dopaminérgico usado como antipsicótico)

• Mazindol (estimulante general del SNC)

• Lobelina (un alcaloide natural)

Claramente, el desarrollo de los nuevos agentesfarmacológicos refleja un creciente conocimiento de lasbases neurobiológicas del trastorno.

Conclusiones y futuras direcciones

Esta revisión ha intentado proporcionar una visióny una actualización de diversas áreas relevantes a laneurociencia del TDAH. El rápido ritmo de descubri-mientos sobre la genética, la neuroimagen y el trata-miento farmacológico del TDAH casi asegura que estarevisión estará obsoleta en breve. Sin embargo, de estarevisión se pueden obtener diversas conclusiones:

• El TDAH es un trastorno altamente genético. Elriesgo de tener TDAH se incrementa sustancialmente si


también hay un pariente de primer grado diagnosticado(incluyendo padres y hermanos);

• Se ha progresado rápidamente en la identifica-ción de los factores de riesgo genético molecularesespecíficos del TDAH, pero dada la complejidad yheterogenicidad de esta condición clínica, es poco pro-bable que se llegue e identificar un gen o genes especí-ficos que puedan predecir con fiabilidad este trastorno,

• Actualmente, no se puede usar un test genéticopara predecir con fiabilidad el trastorno, lo que sería degran utilidad clínica;

• Los métodos que estudian la interacción de losgenes específicos y los suceso medioambientales mues-tran buenas expectativas para predecir la presencia deltrastorno;

• Se están empezando a identificar las variantes delos genes específicos que podrían ayudar a predecir quépacientes se beneficiarían o experimentarían efectosadversos con ciertos tipos de intervenciones farmacoló-gicas;

• Las técnicas de neuroimagen, incluyendo PET,RMN estructural y RMN funcional han mejorado rápi-damente nuestro conocimiento sobre las regiones cere-brales específicas implicadas en la fisiopatología delTDAH;

• Las regiones implicadas primariamente incluyenparte del cerebelo y los circuitos que conectan el lóbu-lo frontal y el striatum; y

• Se ha evaluado un amplío número de agentes far-macológicos para el tratamiento del TDAH. Esto ayu-dará, probablemente, al clínico al incrementar elnúmero de opciones disponibles para el tratamiento delos distintos tipos de pacientes.

A pesar de los avances en este campo durante lospasados 5-10 años, aún queda un largo camino paracomprender completamente las causas del TDAH y

como tratarlo de la forma más eficaz. Las estrategiasterapéuticas más prometedoras combinarán, muy pro-bablemente, algunas de las áreas revisadas aquí. Porejemplo, la combinación de técnicas genéticas y deneuroimagen puede utilizarse para evaluar que agenteespecíficos apuntan a los diferentes tipos de disfunciónentre los distintos tipos de pacientes. Esta clase de tra-bajo permitiría un nivel sin precedentes de medicinaindividualizada en la identificación y el tratamiento denuestros pacientes con TDAH. Aunque actualmenteparece un sueño, el ritmo de nuestro progreso en ladécada pasada sugiere unas posibilidades casi ilimita-das para los años venideros.

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