Exceptii si extensii la legile lui MendelDrd. Liviu G. CrisanLaboratorul de Neurostiinte Cognitivewww.cognitive-neuroscience.ro

DOMINANTA PARTIALAPrezenta unei singure alele dominante nu produce acelasi fenotip ca un homozigot dominantExemplu: Gura leului Rosu = Dominantalb = recesivHeterozigotii = roz

Alela dominanta aunui heterozigotproduce doar50% din pigmentulrosu al unui homozigot

CODOMINANTANu toate genele se afla intr-un raport de Gena dominanta gena recesivaO gena poate avea mai multe alele dominante -> individul heterozigot va exprima ambele fenotipuriExemplu: grupele sanguineIA = dominantaIB = dominantai = recesivaGenotip AB -> prezenta ambelor tipuri de antigeni, A si B, pe suprafata eritrocitelor

PENETRANTA= probabilitatea ca un anumit genotip sa se exprime intr-un fenotipProbabilitatea ca un om sa dezvolte o boala atunci cand are genotipul pentru boala respectiva

Ex. din 100 de indivizi cu genotipul Tt -> cati vor dezvolta fenotipul corespunzator alelei dominante T?Penetranta completa = 100%Exemplu: boala Huntington sau Fibroza chisticaCand penetranta incompletaUn continuum: penetranta foarte redusa -> redusa -> medie -> ridicata -> foarte ridicata

PENETRANTAEx. Osteogeneza imperfecta

Boala genetica cu transmiteredominanta, mutatii pe una din genele:COL1A1 sau COL1A2Mutatiile afecteaza productia de colagen-1,tesut conjunctiv care intareste oasele si muschiiOasele sunt foarte fragile, fracturi frecvente, tonus muscular slab, coloana vertebrala este curbata! Multe persoane poarta gena dominanta mutanta -> nu dezvolta boala, dar o transmit mai departe!Experimental, s-a aratat ca la soareci -> doar 70% exprima boala, desi au mutatia dominanta COL1A1 (Pereira et al., 1994)

EXPRESIVITATE VARIABILAUn genotip poate determina mai multe variatii ale aceluiasi fenotipDiferit de penetranta (acelasi genotip -> fenotipuri diferite)Expresivitate variabila: un genotip -> grade diferite de exprimare ale aceluiasi fenotipExemplu:Pisicile Hemingway, SUApolidactilie, dominantaPenetranta buna, dar expresivitate variabilaPisicile au mai multe degete,dar numarul lor variaza intre pisiciPisici normale: 18 degete (5+5+4+4)Pisici cu polidactilie -> 27 (Cartea recordurilor!)

EXPRESIVITATE VARIABILASindromul MarfanBoala genetica care afecteazatesuturile conjunctivePersoane inalte, degete alungite, lungimea bratelor depaseste inaltimea persoanei,artera aorta dilatata, miopie

EXPRESIVITATE VARIABILASindromul MarfanBoala cu transmitere autozomal dominanta mutatii in gena FBN1 -> deficit fibrilina-1 -> perturbarea tesuturilor conjunctive (deformarea microfibrilelor din matrita extracelulara)

Expresivitate variabila: severitatea simptomelor variaza foarte mult -> doar 50% dezvolta intregul sindrom, desi prezinta genotipul mutant FBN1Mutatii in anumite regiuni ale genei FBN1 -> simptomatologie mai severaMutatii in alte regiuni -> simptomatologie mai putin severa (ex. absenta problemelor cardio-vasculare)

Mendel observa ca anumite trasaturi se transmit mereu impreuna (contrar legii segregarii independente): culoarea florilor de mazare + culoarea axilelor + culoarea invelisului boabelorlanseaza ipoteza ca un singur factor ereditar ar putea fi responsabil de mai multe trasaturi

Numesc un factor ereditar drept pleiotropic daca mai multe trasaturi depind de el; aceste trasaturi vor fi atunci prezente impreuna si vor parea corelate. Ludwig Plate, 1910PLEIOTROPIE

Gaina carliontataFenotipul frizzle este determinat de o singura gena dominanta KRT75Insa, pe langa pene carliontate, si alte fenotipuri sunt prezente: metabolism accelerat, temperatura corporala alterata, ritm cardiac crescut, alimentatie sporita, productie scazuta de oua

Ex. PleiotropiePisicile si cainii cu blana alba si ochi albastri -> ~40-70% sunt surziAceeasi gena dominanta (W) ->Penetranta completa pentru culoarea blaneiPenetranta incompleta pentru culoarea ochilor si surditate

PLEIOTROPIEO singura gena poate influenta mai multe fenotipuri, prin:multiple functii moleculare ale unui singur produs geneticmultiple consecinte ale unei singure functii molecularecel putin 17% din genele asociate cu boli complexe prezinta pleiotropie (Sivakumaran et al. 2011)Exemple de pleiotropie in boli complexe: FenilcetonuriaDefect gena PAH -> lipsa unei enzime esentiale in ficat si rinichi: fenilalaninhidroxilaza (PAH) -> acumulare de fenilalanina -> perturbarea dezvoltarii sistemului nervosLispsa enzimei PAH -> fenilalanina nu este convertita in tirozina -> absenta tirozinei duce la lipsa melaninei -> pigmentatie redusa a pielii si parului

Exemple de pleiotropie la om si la animale

http://www.nature.com/scitable/topicpage/pleiotropy-one-gene-can-affect-multiple-traits-569DE CITIT

HETEROGENITATE GENETICAvs PLEIOTROPIEMutatii diferite in acelasi locus sau in loci diferiti produc acelasi fenotipEx. >400 de mutatii ale genei PAH pot duce la fenilcetonurie; >1000 mutatii ale genei CFTR pot determina fibroza chisticaEx. mutatii independente ale genei KIT pot produce cai de culoare alba

TRASATURI POLIGENICEMajoritatea trasaturilor continue sunt determinate de multiple gene:Inaltimea, culoarea pielii, inteligenta, neuroticismulSchizofrenia, tulburarea bipolaradiabet, cancer, hipertensiune

Aparitia unui fenotip depinde de prezenta mai multor alele de pe mai multi loci

TRASATURI POLIGENICE: INALTIMEATrei studii mari de asociere genetica -> identificare SNP-uri care se asociaza cu variatia inaltimii la om (Weedon et al. 2008, Lettre et al. 2008, Gudbjartsson et al., 2008)63.000 de oameni inclusi in studii>500.000 de SNP-uri analizate54 de SNP asociate cu diferentele de inaltime dintre oameni -> contributia lor la variatia inaltimii?20 SNP: 3% (Weedon et al. 2008)12 SNP: 2% (Lettre et al. 2008) 22 SNP: 3.7% (Gudbjartsson et al., 2008)10 gene candidate: BTB38, HHIP, CDK6, HMGA2, GPR126, ADAMTSL3, GDF5, LCORL, EFEMP1, si HIST1H1D

TRASATURI POLIGENICE: ANXIETATEAStudiile gemelare: heritabilitatea anxietatii este de .50->.60, dar....>1 mil. de SNP analizate la 2800 copiiNiciun SNP nu a indeplinit criteriile statistice pentru o asociere relevanta cu comportamentele anxioase din copilarieSNP-urile pot explica doar intre 0.01 si 0.19 din varianta trasaturilor anxioase studiate

TRASATURI POLIGENICE: ANXIETATEA

Our GWA results for anxiety-related traits suggest that, similar to other quantitative traits and common disorders, heritability is caused by many genes of small effect.

there are no genes of large effect

Eventually, polygenic prediction, using composites of hundreds or thousands of DNA markers, may reach levels of predictive power useful at least for research if not for clinical practice.

INTERACTIUNI INTRE GENEculoarea ardeiului depinde de interactiunea dintre doua gene

EPISTAZAGene de pe anumiti loci influenteaza activitatea unor gene de pe alti loci (similar cu fenomenul de dominanta, dar acesta se refera la alele de pe acelasi locus)Fenotipul nu poate fi prezis prin insumarea efectelor individuale ale fiecarui locus aflat in interactiuneGene epistatice -> gene care mascheaza activitatea altor gene (denumite hipostatice)Mendel a studiat dihibridarea a 7 trasaturi independente si a obtinut mereu raportul de 9:3:3:1 in F2Insa datorita fenomenului de epistaza, majoritatea fenotipurilor complexe prezinta rapoarte foarte diferite in F2: 9:4:1 epistaza recesiva9:7 epistaza recesiva dubla12:3:1 epistaza dominanta15:1 epistaza dominanta dubla13:3 epistaza dominanta si recesiva

INTERACTIUNI GENE x MEDIUComportamentul matern din prima saptamana de viata produce modificari in expresia ADN-ului la sobolani, in regiuni cheie pentru reglarea reactiilor la stres, efectele persistand la varsta adulta

INTERACTIUNI GENE x MEDIUCopii expusi prenatal la depresie materna, prezinta alterari in expresia unor gene cheie pentru reglarea reactiilor la stres