Genetische Untersuchungen bei kongenitaler Katarakt

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  • Ophthalmologe2007104:559565DOI10.1007/s00347-007-1557-2Onlinepubliziert:15.Juni2007SpringerMedizinVerlag2007

    B.LorenzAbt.frKinderophthalmologie,StrabismologieundOphthalmogenetik,KlinikumderUniversittRegensburg

    Genetische Untersuchungen bei kongenitaler Katarakt

    Leitthema

    Whrend die einseitige kongenita-le Katarakt meist sporadisch auftritt, ist die beidseitige Form in mindes-tens 25% genetisch bedingt. Am hu-figsten ist ein autosomal-dominanter Erbgang. Variable Expressivitt, re-duzierte Penetranz und Konduktorin-nenbefunde erfordern fr eine kor-rekte humangenetische Beratung die Untersuchung weiterer Familienmit-glieder. Die zunehmende Aufdeckung der molekularen Ursachen trgt we-sentlich zum Verstndnis der Physio-logie und Pathophysiologie der Lin-se bei. Eine molekulargenetische Di-agnostik wird derzeit routinemig nur fr wenige Gene angeboten.

    Definition der kongenitalen Katarakt

    Obwohl wegen des Wortursprungs kon-genitale Katarakt bedeutet, dass diese ge-netisch determiniert ist und damit prinzi-piell in jedem Lebensalter auftreten kann, wird sowohl im angloschsischen als auch im deutschen Sprachgebrauch jede Kata-rakt als kongenitale Katarakt bezeichnet, die im Suglingsalter, d. h. bei Geburt und bis zum 1. Geburtstag aufgetreten ist. Die kongenitale Katarakt kann hereditr oder exogen erworben sein, wobei die schd-liche Noxe bereits intrauterin bestanden haben kann (Beispiel Rteln-Katarakt). Die kongenitale Katarakt kann isoliert oder in Assoziation mit anderen okulren Fehlbildungen oder mit systemischen Vernderungen vorkommen. Komplexe Erkrankungen knnen metabolischer Ur-sache sein (Beispiel Galaktosmie), durch chromosomale Deletionen bzw. nume-rischen Aberrationen (Beispiel Trisomie

    21) verursacht oder syndromal sein, wobei letztere auch monogenetisch sein knnen (Beispiele: Lowe-Syndrom, X-chromo-somal; myotonische Dystrophie Cursch-mann-Steinert, autosomal-dominant). Se-kundrkatarakte knnen unter anderem entzndlicher Genese sein.

    Epidemiologie der kongenitalen Katarakt

    PrvalenzundInzidenz

    Die kongenitale Katarakt ist eine rela-tive seltene Erkrankung. Die Angaben zur Prvalenz der kongenitalen Kata-rakt schwanken betrchtlich und werden mit 0,6313,6/10.000 angegeben. Die ge-ringsten Werte stammen aus Registern fr kongenitale Malformationen (z. B. [2], Kollaborative spanische Studie von knapp 1.125.000 Geburten). Diese Zah-len unterschtzen die tatschliche Pr-valenz. In einer prospektiven Studie von knapp 56. 000 Schwangerschaften eines multizentrischen Perinatalprojektes von 12 Universittskliniken der USA zwi-schen 1959 und 1965 trat eine infantile Katarakt in 13,6/10.000 Suglingen auf [23]. Darunter fanden sich auch Kinder mit rtelnassoziierter Katarakt, die heu-te aufgrund prventiver Manahmen sel-ten geworden ist. Schliet man die R-teln als Ursache aus, dann trat eine infan-tile Katarakt in 11,2/10.000 Kindern auf. Eine isolierte infantile Katarakt trat bei Kindern mit einem Geburtsgewicht un-ter 2500 g fast 4-mal hufiger auf als bei Kindern mit einem Geburtsgewicht ber 2500 g. In der Britischen Nationalen Ko-hortenstudie wurde eine Prvalenz von 5,6/10.000 Suglingen beobachtet [26].

    In beiden Studien waren ein- und beid-seitige Katarakte etwa gleich hufig.

    Zur Inzidenz der kongenitalen Kata-rakt liegen wenige kontrollierte Studien vor. In zwei krzlich erschienenen Arbei-ten wird sie mit 2,22,49/10.000 Lebend-geburten angegeben [19, 27].

    tiologie

    Die pathogenetischen Faktoren, die zur Bildung der kongenitalen Katarakt bei-tragen, sind mannigfaltig, viele von ih-nen sind selten und bisher noch nicht charakterisiert [10]. Urschlich sind ge-netische Formen (z. B. [11]), Umweltfak-toren [15] und metabolische Faktoren [4]. Ungefhr die Hlfte der beidseitigen und fast alle einseitigen Katarakte sind idiopathisch [12]. Erbliche Faktoren lie-gen bei ca. 40% der Formen mit bekann-ter Ursache vor [12]. Umwelt- und meta-bolische Faktoren werden in ca. 30% als urschlich gesehen [10, 15]. SanGiovan-ni et al. identifizierten in ihrer epidemi-ologischen Studie 73 Kinder mit einsei-tiger oder beidseitiger Katarakt [23]. Bei knapp 40% dieser 73 Kinder lag eine iso-lierte Katarakt vor.

    Vererbungsformen der kongenitalen Katarakt

    Hereditre Formen der isolierten konge-nitalen Katarakt werden meist autosomal-dominant vererbt, seltener autosomal-re-zessiv oder X-chromosomal [18, 27]. In Populationen mit hoher Konsanguini-tt kommen autosomal-rezessive Formen hufiger vor, allerdings ist selbst dann die Prvalenz autosomal-dominanter Formen hher [6]. Aus der groen Zahl der syn-

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  • dromalen Formen werden nur die her-ausgegriffen, bei denen der Augenarzt ei-ne wesentliche Rolle bei der Diagnosestel-lung hat.

    Die Expressivitt der kongenitalen Ka-tarakt kann sehr variabel und so gering sein, dass keine subjektiven Symptome bestehen. Daher ist eine Familienunter-suchung selbst bei leerer Familienanam-nese obligat, um Minimalvarianten zu er-fassen und damit den Vererbungsmodus korrekt zu bestimmen. Inkomplette Pe-

    Abb. 19FamilirereinseitigerMikroph-thalmusundKatarakt

    Abb. 29VerschiedenekongenitaleKatarakt-formen. aundbzarteTrbungdesFoetalkerns;cCataractnuc-learisetzonularis;dCata-ractatotalis;eCataractapolarisposterior;fCatarac-tapolarisanterior;gZar-teNahtkataraktdesEmbry-onalkerns;hNahtkataraktdesFoetalkerns;iCatarac-tacoralliformis;jundkin-terokulreVariabilittbeieinemPatienten:RAzar-teCataractanuclearisundatypischeCataractacoro-nalis;LANahtkataraktdesFoetalkerns;iDDderkon-genitalenKatarakt:vorde-rerPHPVcharakteristischsinddieVaskularisationimBereichderhinterenLinse(persistierendeTunicavas-culosaposterior)unddieelongiertenZiliarkrper-fortstze(nichtgezeigt)

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    Leitthema

  • netranz wird selten ebenfalls beobachtet [8, 21]. Auch Einseitigkeit ist mglich [25]. Gelegentlich ist ein Mikrophthalmus as-soziiert (.Abb.1) (z. B. [3]). Eine asso-ziierte Makulahypoplasie kann durch das zufllige gleichzeitige Vorliegen von zwei unterschiedlichen Erkrankungen bedingt sein [13].

    Klassifikation

    Kongenitale Katarakte werden in der Re-gel aufgrund ihrer Phnotypen klassifi-ziert:I. nach der Lage der Trbungen: Cata-

    racta polaris anterior, Cataracta pola-ris posterior, Cataracta nuclearis, Ca-taracta lamellaris, Cataracta nuclea-ris et corticalis, Cataracta corticalis, Cataracta suturalis, Cataracta totalis. Kombinationen sind mglich.

    II. Nach der Art der Trbung: dicht, pul-verulent, blue dot = coerulea, kris-tallin = acueliform, coralliform, poly-morph.

    In .Abb.2 werden Beispiele verschie-dener kongenitaler Kataraktformen ge-zeigt.

    IdentifikationdergenetischenUrsachen

    Viele genetische Ursachen der kongeni-talen Katarakte wurden durch eine Kom-bination von Kopplungsuntersuchungen und Kandidatengen-Screening identifi-ziert. Die meisten Loci wurden mit Hilfe von Mikrosatellitenmarkern gefunden; in den letzten Jahren wurden vermehrt SNPs (single nucleotide polymorphisms) ein-gesetzt. Kopplungsuntersuchungen sind v. a. bei autosomal-dominantem Erbgang erfolgreich. Fr die Identifikation autoso-mal-rezessiver Gene ist das sog. homo-zygosity mapping in isolierten Popula-tionen bzw. hoch konsanguinen Fami-lien hilfreich [22]. Nachdem ursprng-lich ca. 30 autosomal-dominante Genloci beim Menschen wahrscheinlich erschie-nen waren [7], ist diese Zahl bereits jetzt berschritten, ohne dass ein Ende abzu-sehen ist. Fr die weitere Genidentifika-tion ist die Rekrutierung mglichst vie-ler Familien mit mindestens zwei Betrof-fenen sinnvoll.

    Zusammenfassung Abstract

    Ophthalmologe2007104:559565 DOI10.1007/s00347-007-1557-2SpringerMedizinVerlag2007

    B.Lorenz

    Genetische Untersuchungen bei kongenitaler Katarakt

    ZusammenfassungDiebeidseitigekongenitaleKataraktistinmindestens25%genetischbedingt,dieein-seitigemeistsporadisch.DieGenetikistex-tremheterogenderzeitsindber30Ge-neidentifiziert.KlinischwerdenPhnotypennachLageundFormderTrbungenbeschrie-ben,wobeiMutationenimgleichenGenun-terschiedlichePhnotypenerzeugenknnen(klinischeHeterogenitt)undMutationeninunterschiedlichenGenenhnlichePhno-typen(genetischeHeterogenitt).DerErb-gangistmeistautosomal-dominant,aberauchautosomal-rezessiveundX-chromo-somaleFormenwerdenbeobachtet.DieEx-pressivittkannvariabelunddiePenetranz

    reduziertsein,undbeiX-chromosomalenKa-taraktenknnenKonduktorinnenMinorvari-antenaufweisen.DeshalbsindeinegenaueStammbaumerhebungundFamilienuntersu-chungfrdiekorrektehumangenetischeBe-ratungessenziell.MetabolischeFormenwer-denlaborchemischdiagnostiziert.Einemo-lekulargenetischeUntersuchungwirdder-zeitroutinemignurfrwenigeGenean-geboten.

    SchlsselwrterKongenitaleKataraktErbgangMolekular-genetikGenotypPhnotypSyndromaleKatarakt

    Genetic examination in cases of congenital cataract

    AbstractBilateralcongenitalcataractisgeneticinatleast25%ofcases.Incontrast,unilateralcon-genitalcataractisusuallysporadic.Geneticheterogeneityissignificantwiththeinvolve-mentofmorethan30geneshavingbeenidentifiedtodate.Phenotypesaredefinedbythelocationandmorphologyofthelensopacities.Mutationsinthesamegenemayresultindifferentphenotypes(clinicalhet-erogeneity),andmutationsindifferentgenesmaybeassociatedwithsimilarphenotypes(geneticheterogeneity).Themodeofinheri-tanceismostlyautosomaldominantbutau-tosomalrecessiveandX-linkedmodesalso

    occur.Expressivitymaybevariableandpen-etrancereduced.InX-linkedcataract,carriersmayshowcarriersigns.Aprecisepedigreeanalysisandaclinicalexaminationoffurtherfamilymembersaremandatoryforcorrectgeneticcounselling.Metaboliccataractmaybediagnosedbiochemically.Molecularge-neticanalysisisnotofferedroutinelytodatewiththeexemptionofafewgenes.

    KeywordsCongenitalcataractInheritanceMoleculargeneticsGenotypephenotypeSyndro-miccataract

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  • Tab. 1 IdentifizierteGenefrnichtsyn