Genomica Umana - Bolile Mitocondriale

Embed Size (px)

Text of Genomica Umana - Bolile Mitocondriale

corelate cu originea etnic i geografic a populaiei investigate. Polimorfismele ADNmt sunt intens exploatate n prezent n domeniile paleoantropologiei, criminalisticii i medicinii legale.

Existena mutaiilor avantajoase este susinut de argumente circumstaniale. Se consider c variantele care, realiznd o cuplare strns a respiraiei cu fosforilarea oxidativ, reduc producia de cldur i o cresc pe cea de ATP, sunt favorabile vieii la tropice. Invers, mutaiile care relaxeaz cuplarea, intensificnd astfel termogeneza, ar fi avantajoase n regiunile arctice. Este foarte probabil ca selecia natural s fi operat reinnd, atunci cnd populaiile au migrat ntre ecuator i pol, mutaiile optime pentru anumite condiii climaterice i eliminndu-le pe cele inadecvate. Variantele prezumate a conferi avantaj selectiv nu au fost nc identificate.

Mutaiile detrimentale conduc la apariia unor manifestri clinice a cror severitate difer n funcie de gradul heteroplasmiei, tipul celulelor care le poart i gena afectat.

n cazul mutaiilor heteroplasmice, relaia dintre proporia moleculelor ADN mutante i declinul produciei de energie este una direct. Totui, efectele fenotipice ale mutaiilor se fac resimite numai atunci cnd eficiena global a fosforilrii oxidative scade sub un anumit nivel, denumit prag energetic, a crui valoare variaz de la un esut la altul. Cel mai sensibil la deficitul energetic este sistemul nervos; urmeaz, n ordine, muchii scheletici, inima i rinichiul, glandele endocrine i ficatul.

Mai puin evident este ns modul n care alterrile diferitelor gene mitocondriale se coreleaz cu severitatea i mai mult dect att chiar cu trsturile fenotipului patologic pe care l imprim. Este un fapt bine stabilit c exist mai multe mutaii care se fac rspunztoare de apariia unui acelai fenotip i c o aceeai mutaie poate imprima fenotipuri semnificativ diferite. Aceast disociere ntre genotip i fenotip se explic prin naltul polimorfism al ADNmt, precum i prin intervenia unor factori modificatori epigenetici.

O meniune special i se cuvine depleiei mitocondriale. Depleia este termenul utilizat pentru a desemna reducerea drastic (uneori cu 98%) a cantitii de ADNmt. Depleia se produce, de regul, ntr-un singur organ (specificitate de esut), cruia i deterioreaz profund i ireversibil capacitatea funcional. Literatura conine exemple de depleii ale ADNmt din muchi, rinichi, ficat i creier. Marea lor majoritate determin tulburri clinice de o gravitate extrem, instalate n primele sptmni de la natere i compatibile cu o supravieuire de numai cteva luni. Cauzele depleiei par a fi mutaiile unor gene autosomale, un exemplu constituindu-l gena factorului de transcriere NRF1. Acest factor regleaz transcrierea genelor nucleare care codific proteinele mitocondriale. Prezena depleiei ADNmt la mai muli membri ai unei fratrii, indiferent de sexul lor, precum i absena semnelor la prini, indic natura recesiv a mutaiei cauzatoare.

4.TRANSMITEREA LA DESCENDENI A MUTAIILOR ADNmt.

Mutaiile produse n genele mitocondriale se transmit exclusiv pe linie matern. Exceptnd cteva specii de Drosophila i de roztoare, spermatozoizii nu contribuie cu citoplasma lor (n care se afl un numr de numai 25-30 de mitocondrii) la formarea zigotului. Potrivit unor observaii recente, celor cteva mitocondrii ale spermatozoizilor ptrunse ocazional n ovul n momentul fertilizrii, li se ataeaz molecule de ubiquitin care le marcheaz n vederea distruciei. Rezult c toate cele aproximativ 200.000 de mitocondrii prezente n citoplasma zigotului aparin ovulului i, ca atare, celulele viitorului organism vor fi echipate numai cu mitocondrii materne. Consecina poate fi exprimat astfel: mamele i transmit genotipul mitocondrial copiilor de ambele sexe, dar numai fiicele lor vor fi acelea care l vor transmite generaiei urmtoare . n cazul n care femeia purttoare a unei mutaii mitocondriale are numai descendeni de sex masculin, mutaia se va elimina din populaie deoarece brbaii nu pot asigura propagarea ei n succesiunea generaiilor.

PRINCIPALELE TIPURI DE BOLI MITOCONDRIALE

MANIFESTRILE CLINICE ALE AFECIUNILOR MITOCONDRIALE

Principalele elemente care sugereaz implicarea alterrii funciilor mitocondriilor n etiopatogenia unei boli sunt: caracterul necoerent al asocierii semnelor i simptomelor clinice;

debutul cel mai adesea precoce i evoluia rapid progresiv;

afectarea concomitent a cel puin trei organe care nu au n comun nici originea embriologic i nici funciile biologice;

modificrile recurente survenite n tabloul clinic cu ocazia unor infecii (ameliorri, agravri);

prezena n tabloul clinic al bolilor comune a unor combinaii de trsturi atipice, inexplicabile. Perturbrile procesului fosforilrii oxidative antreneaz virtual disfuncii ale oricrui organ sau esut. Ele pot afecta esuturile individual sau n diferite combinaii. n plus, mutaii diferite ale ADNmt pot produce manifestri clinice similare, iar o aceeai mutaie poate imprima fenotipuri morbide variate. Studii efectuate pe familii n care s-au decelat mutaii heteroplasmice ale ADNmt demonstreaz c, pe msura creterii proporiei de ADNmt mutant, are loc o reducere a produciei de energie, iar cnd este atins un anumit prag, variabil n funcie de esut, criza energetic determin declanarea manifestrilor patologice. Valoarea pragului depinde de mai muli factori: declinul produciei de energie; creterea produciei speciilor reactive de oxigen; iniierea apoptozei care, depletnd esuturile, compromite funcionalitatea acestora. Diferena ntre celulele normale i cele defective n ce privete funcia mitocondrial este minim, instalarea bolii producndu-se atunci cnd proporia de ADNmt mutant atinge 85%.

Semnele de debut pot aprea n orice moment al ontogeniei din perioada antenatal, pn la vrsta adult iar spectrul simptomelor de debut ale bolilor mitocondriale este foarte larg (tabelul 1).

Tabelul 1. Diversitatea simptomelor bolilor mitocondriale i relaia cu vrsta de debut.

OrganPerioada neonatal (0- 1 lun)Copilrie (o lun-2 ani)Adolescen,vrsta adult

SNCHipotonie

Acidoz lactic

Com acidocetozcRetard psihomotor

Ataxie cerebeloas

Mioclonie

Pseudoaccidente vasculare cerebrale

Encefalomiopatie necrozant

subacutMioclonie

Ataxie cerebeloas

Spasticitate

Retard psihomotor

Leucodistrofie

Atrofie cortical

Neuropatie periferic

Musculatura striatMiopatie

Atrofie muscularMiopatie

Atrofie muscular

Slbiciune muscular

Hipotonie

Mialgie

Intoleran la efort

Mioglobinurii recurenteMiopatie progresiv

Slbiciune muscular

Mialgie

Intoleran la efort

Mioglobinurii recurente

FicatInsuficien hepaticHepatomegalie

Disfuncie hepatocelular

InimCardiomiopatie hipertroficCardiomiopatie hipertroficCardiomiopatie concentric

hipertrofic sau dilatativ

Bloc cardiac

RinichiTubulopatie proximal (sindromToni-Debre-Fanconi)Tubulopatie proximal (sindromT DF)

Aparat digestivVom, diaree

Atrofie a vilozitilor intestinale

Insuficien pancreatic exocrin

Sistem

endocrinHipostatur

HipoglicemieDiabet

Hipoparartiroidie

Hiperaldosteronism

Sistem

hematopoieticAnemie sideroblastic

Neutropenie, trombopenie

Analizatorul

auditivSurditate neurosenzorialSurditate neurosenzorial

Analizatorul

vizualAtrofie optic

Oftalmoplegie extern

progresiv

Retinit pigmentar

Ptoz palpebral

CataractOftalmoplegie extern

progresiv

Ptoz palpebral

Atrofie optic Leber

Retinit pigmentar

Cataract

PielePigmentaie anormal a regiunilor expuse la soare.

Pr uscat i friabil

Tricotiodistrofie

Dup un interval relativ scurt de timp, semnelor iniiale li se adaug invariabil cele ale afectrii neuromusculare. n general, semnele prezente la debut persist i se agraveaz gradual. Uneori ns, ele pot regresa, chiar pn la dispariie, o dat cu dezvoltarea unei simptomatologii care exprim suferina altor organe. Astfel, diareea, pancitopenia sau insuficiena hepatic se pot remite atunci cnd n prim-planul manifestrilor clinice se plaseaz semnele deficitului neuromuscular. De notat c, urmare a acumulrii de ADNmt mutant i a segregrii replicative, n fenotipul unui bolnav se pot nregistra variaii importante, mergnd de la nrutirea dramatic a manifestrilor clinice pn la completa conversie a afeciunii Un exemplu l constituie sindromul Pearson (produs de deleii ale ADNmt din celulele sanguine), caracterizat prin anemie sideroblastic i insuficien pancreatic exocrin. Bolnavii care supravieuiesc pn n a doua decad a vieii dezvolt adesea sindromul Kearns-Sayre (produs de acumularea de deleii ale ADNmt n muchi i alte esuturi), n ale crui simptome nu se includ anemia i deficitul enzimelor pancreatice.

Principalele tipuri de boli mitocondriale, mutaiile ADNmt care le determin i codul OMIM la care pot fi obinute informaii comlete i actualizate sunt prezentate n tabelul 2.

Tabelul 2 Boli cauzate de defecte ale funciei mitocondriale i de mutaii ale ADNmt.

BoalaMutaii

Oftalmoplegia extern cronic progresiv (CPEO)

Sindromul Kearns-Sayre (KSS)

Miopatii oculare

Cardiomiopatii ereditareDeleii

Deleii

Rearanjri

Miopatie, encefalomiopatie, acidoz lactic, accidente cerebrale vasculare (myopathy, encephalomipathy, lactic acidosis, stroke MELAS)ARNt leuAG 3243

Epilepsia mioclonic cu fibre musculare roii n lambouri (Myoclonic epilepsy and ragged red fibers MERFF)ARNt lysAG 8344

Boala Leigh i slbiciunea muscular neurogenic, ataxia i retinita pigmentar (neurogenic muscle weakness, ataxia and retinitis pi