Gestion clinique de la co-infection VIH-tuberculose

Sarah Mattioni – Hôpital Avicenne – Université Paris 13DIU de prise en charge multidisciplinaire du VIH Bujumbura, Burundi

17 novembre 2011

Hôpital Avicenne

Objectifs

• Evoquer et poser le diagnostic• Introduire le traitement antituberculose et le

antirétroviral• Gestion des principaux effets indésirables

• Quelques chiffres• Rappel histoire naturelle tuberculose• Présentation de la tuberculose chez le patient VIH• Traitement

Traitement antituberculoseTraitement antirétroviralTraitement complémentaire

CTC cotrimoxazole

Cas particuliersTuberculose MDRGrossesseInsuffisance rénaleDysfonction hépatiqueIRIS

• Prophylaxie

PLAN

TB et VIH

le duo maudit…

I - Rappels épidémiologiques

Infection à VIH

• ONUSIDA 200933.3 10^6 personnes vivant avec le VIH1.8 10^6 DC liés au SIDAAfrique Subasaharienne: 22.5.10^6 VIH, 1.3.10^6

DC

Tuberculose

• 2.10^9 personnes infectées par la tuberculose dans le monde (# 1/3 de la population mondiale)

• Incidence BK dans le monde : > 9.10^6/ an • 1.7.10^6 décès chaque année• 80% des tuberculoses actives: dans les pays à

faibles ressources

Lawn SD, Lancet 2011

VIH - BK• 1/3 des personnes VIH+ co-infectées par le BK• 8 à 10% développent une tuberculose maladie dans

l’année• OMS, en 2007:

9.27 10^6 nouveaux cas de BK1.37 million (14.8%) chez des patients HIV+456 000 DC liés à la tuberculose chez les patients VIH

• Prevalence de l’infection à VIH en cas de tuberculose50% à 80% en Afrique subsaharienne2% à 15% dans les autres parties du monde

Swaminathan et al, CID 2010

Afrique• 11 % de la population mondiale• 29 % des cas de BK• 34 % des décès liés à la tuberculose• Seul continent où l’incidence de la tuberculose s’élève: x

2 entre 1990 et 2005• Prévalence BK > 300/100 000 personnes• VIH 1ère cause de décès en Afrique• BK chez VIH

– 1ère cause d’hospitalisation– 1ère cause de DC (études autopsiques 30-40% des décès)

Chaisson RE, NEJM 2008

Chaisson RE, NEJM 2008

II- Histoire naturelle

BK-VIHUne association meurtrière

BK

déficit immunitaire

réplication virale

déficit immunitaire

Aggrave BK

La plus fréquente des IO en Afrique1ère cause de mortalité

Histoire naturelle de la tuberculose après contage

Pas d’infection70 % PVVIH90 % VIH-

Exposition aux BK

Infection30 % PVVIH10 % VIH -

Maladie tuberculose précoce 5 à 10%

Infectionlatente 90 à 95%

Tuberculosemaladie 8-15%/an PVVIH5-10% VIH -

Décès en l’absence de ttt90% PVVIH50% VIH -

III - Présentation de la tuberculose chez le patient séropositif pour le VIH

• Tuberculose infection opportuniste la plus fréquente chez les VIH

• Surrisque de tuberculose à tous les stades de l’infection à VIHPatients sous HAART: 4.6 cas/100 pts années Incidence x 10 par rapport aux séronégatifs

Naidoo K, Clinical and Developmental Immunology 2011

Tuberculose pulmonaire

• Symptomatologie classique (> 200 CD4): toux, dyspnée, hémoptysie, fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement…

• Mais présentation pauci à asymptomatique fréquente en particulier si immunodéprimé

Sterling TR, CID 2010

Toutes les présentations radiologiques sont possibles

• Typique 200 CD4Lobe supérieur, unilatéral, excavation

• AtypiqueD’autant que patient immunodépriméMoins de formes cavitairesInfiltrats interstitielsFoyers alvéolaires uni/plurilobaires, systématisésLobes inférieursNormal (jusqu’à 22%)

Sterling TR, CID 2010Keiper MD, Chest 1995

Keiper MD, Chest 1995

CD4 200/mm3 CD4 10 /mm3CD4 20 /mm3

Fréquence des examens directs négatifs

• Taux de positivité de l’examen direct : 40 - 50%Densité bacillaire d’autant plus faible que immunodépression importante (ED + si 10 000 BAAR/mL)Moins de formes cavitaires<< si miliaire => hémocultures, PBH

• Retard diagnostic• Mortalité

VIH-BK avec ED - > ED + VIH-BK avec ED - > BK non VIH avec ED -

VIH 2011, ed° DouinSterling TR, CID 2010

Suspicion BK pulmonaire – VIH Pays à ressources limitées - CAT Diagnostic

3 Examens microscopiques des crachats à 2 jours d’intervalle (1 à J1, 2 J2)

Un examen direct positifTB bacillifèreTraitement(Isolement si possible*)

(*regrouper les pts BK+)

Examens directs négatifsRadiographie pulmonaire

RP évocatriceTB non bacillifèreTraitement

RP non contributiveCrachats et RP à répéter après quelques jours

Tuberculose extrapulmonaire

• Plus fréquente:40-80% chez VIH + / 10-20% chez VIH –fréquence ↗ avec ↘ CD4

Le déficit immunitaire facilite le passage dans le sang

Tuberculose extrapulmonaire

• Types d’atteinte:Ganglionnaire: très fréquente Atteintes séreusesGénito-urinaireSystème nerveux centralOstéoarticulaire

• Diagnostic histologique et microbiologique

IV- Co-infection VIH – BK traitement

Traitement antituberculoseTraitement antirétroviralTraitement complémentaire Cas particuliersIRIS

1- Traitement anti-tuberculose*

ObjectifMoléculesCombinaisonGestion des effets indésirables

(* antituberculeux)

Objectif du traitement antituberculose

Objectif du traitement antituberculose

1. Guérir le malade de sa tuberculose2. Eviter le décès que peut entrainer une

tuberculose évolutive ou ses effets tardifs3. Eviter les rechutes de la TB4. Eviter le développement de

pharmacorésistances5. Diminuer la transmission de la maladie à

d’autres personnes+++

OMS 2005

Molécules• Chez un sujet, la population de bacilles tuberculeux se compose:

o bacilles métaboliquement actifs, en multiplication continue dans lescavitéso bacilles à l’intérieur de cellules, comme les macrophageso bacilles semi-quiescents (persistants) ayant une activité métaboliqueoccasionnelle, par pousséeso bacilles quiescents disparaissant ou mourant d’eux-mêmes

ÞDiversité des antituberculoses ÞLongueur du traitement antituberculose (car destruction des bacilles semi-quiescents difficile)

OMS 2005

Isoniazide, INH (H)

• Bactéricide IC et EC : détruit 90% de la population bacillaire totale. Efficacité maximale sur les bacilles métaboliquement actifs, en multiplication continue

• 5 mg/kg/j• Neuropathie, hépatotoxicité, troubles

psychiatriques

Rifampicine, RMP (R)

• Inhibe ARN polymérase

• Bactéricide IC et EC, détruit les bacilles semi-quiescents que l’INH n’atteint pas

• 10 mg/kg/j

Rifampicine, RMP (R)• Effets secondaires:

-Coloration des humeurs-Troubles digestifs-Hépatite-Allergie-Induction enzymatique interactions med.-Prise intermittente : réaction d’hypersensibilité

avec Sd pseudogrippal, anémie hémolytique, thrombopénie, IRA

Pyrazinamide, PZA (Z)

• Bactéricide

• Détruit les bacilles IC en milieu acide, à l’intérieur des cellules (macrophages)

• 25 mg/kg/j sans dépasser 1500 – 2000 mg/j

Pyrazinamide, PZA (Z)

• Effets secondaires

-Hépatite, arthralgies-Hyperuricémie-(troubles digestifs, éruption cutanée)

Ethambutol, EMB (E)

• Antimétabolite, bloque synthèse ARN

• Bactériostatique, EC

• 15mg/kg

• Arrêt si diminution vision, perception des couleurs: NORB

Gestions de effets indésirables

• Plus fréquents chez VIH (20-40%)

• Principalement dans les 2 premiers mois de traitement

Prurit, éruption cutanée

• Prurit: - Rechercher autre cause (prurit préexistant ? ↔

VIH) - Antihistaminique

-NB : prurit sine materia fréquent chez Africains

OMS 2005

Prurit, éruption cutanée

• Si survenue d’une éruption:Arrêt des antituberculoses jusqu’à disparition des

lésions En cas de réaction grave: corticoïde (1mg/kg)

Réintroduction des antituberculosesINH puis RMP puis PZA puis EMB puis SMYA dose progressivement croissante sur 3 jours chacunParallèlement: prescription de 2 antiBK jamais

reçus selon possibilités locales OMS 2005

Hépatite• Clinique (éducation du patient): vomissement, ictère, syndrome

confusionnel, hépatomégalie• Si pas bilan hépatique réalisable: reprendre le ttt

antituberculose 2 S après la disparition de l’ictère• Si Bilan hépatique:

-Transaminases < 3N : bilan hebdomadaire, vérifier posologie /poids-Transaminases: 3 -6 N => stop PZA, prolonger de 3 mois la

bithérapie-Transaminases > 6N => arrêt du traitement => INH ensuite repris à

+ faible dose (3 à 4 mg/kg) +/- ttt alternatif si échec et si disponible

• Si tuberculose menaçant le pronostic vital: le temps de la suspension du traitement donner SMY + EMB + quinolone (ex ofloxacine*) (non hépatotoxique)Si ce ttt poursuivi: durée 18 - 24 mois

* + fortes doses /dose pyogène

Recommandations OMS 2010

VIH + et -: traitements identiques

VIH + et -: traitements identiques

• Isoniazide (H: 5 mg/kg/j)• Rifampicine (R: 10mg/kg/j)• Pyrazinamide (Z: 20mg/kg/j)• Ethambutol(E: 15mg/kg/j)

2HRZE/4HR

Guidelines OMS 2010

VIH + et -: traitements identiques (2/2)

• Durée Ttt de 6 mois Certains experts recommandent

TB méningée: 9 - 12 mois (+/- SMY au lieu de EMB) TB ostéoarticulaire: 9 mois

Guidelines OMS 2010

Suivi

• Visite mensuelle: adapter dosage au poids du patient, tolérance

• Contrôle crachats M2M5, M6 (si crachats négatifs M0, M2: arrêt du suivi microbiologique)Si crachats positifs à M2: les contrôler à M3

• Pas de suivi radiologique: inutile et dispendieux• Contrôle BH souhaitable (mais pas obligatoire)

OMS 2010

Efficacité du traitement antiBK chez le patient VIH

• Quand ttt achevé: même évolution clinique, radiologique ou microbiologique (sauf gain de poids, plus faible en cas de séropositivité)

• LétalitéSupérieure : en Afrique sub-saharienne jusque 30% VIH+ vs 4-9% VIH -Liée BK puis autres IO => cotrimoxazoleLétalité VIH+ ED - > ED+

• Taux de rechute un peu plus élevée chez VIH certains ont proposé une prophylaxie post-thérapeutique, allongement traitement: non validé

2- Traitement anti rétroviral

Quel traitement?Quand?

Quel traitement?

• Rifamycines indispensables au traitement antiBKRMP très puissant inducteur du Cyp450 => interaction majeure avec IP et INNTINe pas associer NVP ou IP avec RMP (Rifabutine: Moins inductrice, Aussi efficace

Utilisable avec IP (↘ RBT, dosage)Mais pas disponible et coût prohibitif)

• Pas d’interaction analogues nucléosidiques, nucléotidiques et antiBK

Traitement ARV de 1ère ligne en cas de tuberculose

• 2 INTI + EFZ

• En préférant pour INTI: AZT ou TDF + FTC ou 3TC

INNTI: EFZ Moins d’interactions! contre-indiqué T1 grossessesi > 60 kg: discuter 800 mg/j , (dosage: non

disponibles en PED) OMS 2010

Si intolérance ou CI à EFV

• 3 INTI (AZT+3TC+ABC ou AZT+3TC+TDF)– uniquement le temps de la CI ou au maximum le

temps du TTT anti-TB– ne pas prolonger ce TTT après la TB +++

OMS 2010

• Anti-intégraseRMP ↘ raltégravir de 41-60% => ne pas utiliserRBT-RAL: pas d’interactions mais pas de données cliniques

• Anti-CCR5RMP↘ 78% antiCCR5Peut être proposé d’↗ maraviroc 600mgx2 mais absence de données cliniquesMaraviroc et RBT: pas de données cliniques

CID 2010- SterlingVIH Douin ed° 2011

Quand les instaurer ?

• ANTIRETROVIRAUX à introduire dans un second temps

Pas trop vite- Cumul des effets indésirables- Difficulté à identifier le médicament responsable en cas d’intolérance- Interactions médicamenteuses - Syndrome de restauration immunitaire - Nombre important de comprimés (observance)

Mais pas trop tard ….– Surmortalité (survenue d’autres IO)

Earlier vs later start of ART in HIV-infected adults with tuberculosis

Essai ouvert, prospectif, randomisé, multicentriqueTuberculose-VIH avec CD4 ≤ 200CD4/mm3661 pts, suivi médian 25 mois, CD4 médian 25/mm3, CV médiane: 5.64lg D4T, 3TC, EFV puis NVP

Etude CameliaBlanc FX

NEJM 2011

Traitement précoce2 semaines +/- 4 jours59 DC/332 (18%)IRIS x 2.51 (p <0.001)

Traitement tardif 8 semaines +/- 4 jours90 DC /329 (27%), p 0.006

ÞBénéfice à Introduire précocement ARV si ≤ 200 CD4 Malgré le surrisque d’IRIS

Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment (1/2)

• Etude ouverte, randomisée, contrôlée

• Inclusion: Afrique du Sud, 642 pts, tuberculose pulmonaire, VIH+, CD4< 500/mm3

• CD4 médian 150/mm3, CV médiane:161 000 cp/mL

• DDI, 3TC, EFZ

Etude SAPITAbdool Karim SS

NEJM 2011

Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment (2/2)

Ttt Précoce (4 1ères semaines de ttt )

Ttt tardif (4 1ères sem du ttt d’entretien)

DC-AIDS incidence Pts années (pa)

6.9/100 7.8/100 P = 0.73

Si < 50 CD4/mm3 8.5/100pa 26.3/100pa p=0.06

Si ≥ 50 CD4/mm3 6.6/ 100pa 4.4/100pa

Incidence IRIS 20.1 /100pa 7.7 cas/100pa p≤.001

Si < 50 CD4/mm3 46.8/100pa 9.9/100pa P=0.01, RR=4.7

Si ≥ 50 CD4/mm3 15.8/100pa 7.2/100pa P=0.02, RR=2.1

EI-changement ARV 10 pt 1 pt p=.006

Etude SAPITAbdool Karim SS

NEJM 2011

< 50 CD4 introduire rapidement ARV> 50 CD4 introduction peut être différée (mais pas trop : bras ttt séquentiel: majoration de la mortalité de 56%)

Timing of Antiretroviral Therapyfor HIV-1 Infection and Tuberculosis (1/2)• Etude ouverte, randomisée, contrôlée,

multicentrique (26 centres, 4 continents)• Critères inclusion: 809 pts, CD4 < 250/mm3• Caractéristiques: CD4 médians 77/mm3, CV

médiane 5.43log• 09-2006, 08-2009• EFZ 600mg/j, TDF, FTC• Critère de jgt principal : survie à S48 sans nouvel

évènement classant sidaHavlir D, NEJM 2011Etude ACTG A5221

Timing of Antiretroviral Therapyfor HIV-1 Infection and Tuberculosis (2/2)

Ttt Précoce ( 2 1ères semaines)

Ttt Tardif S8 –S12

DC-AIDS (%) 12.9 16.1 p =0.45

Si < 50 CD4/mm3 15.5 26.6 p= 0.02

Si ≥50 CD4/mm3 11.5 10.3 p=0.67

IRIS 11% 5% p=0.02

EI grade 3 / 4 lié IRIS

40% 47% P=0.80

DC lié IRIS 0 0

CV < 400cp/mL S48 74% 74%

EI 18% 18%

Havlir D, NEJM 2011Etude ACTG A5221

- Introduction précoce des ARV est sans danger- Si < 50 CD4 introduction précoce ↘ mortalité

Introduction des ARV: les recommandations

OMS: ARV à introduire dans les 8 1ères semaines Françaises=> Patients très immunodéprimés: début possible à partir du 15eme jour du traitement antiBKÞ Patients peu immunodéprimés, on peut attendre un mois

3-Traitement complémentaire

Corticoïdes Cotrimoxazole

CORTICOIDES• TB meningée• Pericardite tuberculeuse• Indications pouvant être discutées :

Epanchement pleural tuberculeux importantInsuffisance surrénalienneLaryngite tuberculeuse (avec obstruction des voies respiratoires menaçant la vie du sujet)Réactions graves d’hypersensibilité aux antituberculosesTB des voies urinaires (pour éviter les sténoses urétérales)Hypertrophie ganglionnaire massive entraînant des compressions

• Posologie: 0.5 à 2 mg/kg/j

OMS 2010

OMS 2005

OMS 2005

PLACE du COTRIMOXAZOLE en PED

• Essai randomisé contrôlé (cotrimoxazole vs placebo), multicentrique, Abdidjan

• 10 - 1995, 04-1998• 771 HIV+ avec TB pulmonaire bacillifère• CD4 median: 317 /L (# 40% > 350 CD4, 60% <

350 CD4), âge median: 32 ans• Suivi 10 mois

Wiktor SZ – Lancet 1999

COTRIMOXAZOLE

Wiktor SZ – Lancet 1999

TMP/SMX 800/160

Placebo Reduction du risque

N 386 385

Décès: n //100 pts annees

51 13·8

8625.4

56 %, p<0·001

Admission hôpital

298.2

4715

43%, p=0·02

EntéritesSepticémies

42

1110

0.040.01

EI clinique sévère / bio

12% / 8% 16% / 8% Pas de différence

=> Introduction du cotrimoxazole pour tout patient séropositif pour le VIH ayant une tuberculose

OMS 2005 et 2010

4- Cas particuliers

Tuberculose MDRGrossesseDysfonction rénalePerturbation bilan hépatique

Tuberculose Résistante (1)

• DéfinitionsTuberculose multirésistante (MDR): bacille

résistant à au moins INH et RMPTuberculose ultrarésistante (XDR): MDR +

résistance FQ + résistante au moins 1 des 3 molécules injectables de 2nde ligne (kanamycine, amikacine, capréomycine)

Tuberculose Résistante (2)

• A l’échelle mondiale:3 % pour les nouveaux cas15% des pts préalablement traités

• Afrique:Niveau les plus faibles de MDR (sauf Afrique du sud), néanmoins: 6% des pts prétraités

TB résistante

• En pratique, en routine, au Burundi et RDC aucun moyen de savoir si souche résistante (nécessité de cultures)

• ne peut être évoqué que si– échec ou rechute si observance présumée bonne– patient venant de pays à risque (Afrique du sud ++)

• les CAT suivantes ne sont données qu’à titre indicatif

Tuberculose Résistante (3)Tuberculose Monorésistante

• Test de sensibilité impératif chez prétraités• Resistance RMP => INH+EMB+FQ+PZA 2 mois puis INH+EMB+FQ au

total 12- 18 mois• Resistance INH

-bas niveau : *peu sévère : 5 mg/kg, inhémie, tt classique 6 mois*formes sévères: laisser INH et ajouter FQ ou aminoside pendant 2

mois puis RH plus E ou Z ou FQ - 7 mois-haut niveau :

*Formes peu sévères : RE 7 mois*Sévères: ajout FQ ou aminoside ou laisser PZA toute la durée du ttt

• Résistance PZA: 3 HRE/ 6 HR

Tuberculose Résistante (4)

• MDR : Au moins 4 molécules avec activitéTTT ne se conçoit qu’en milieu spécialisé Durée ttt injectable au moins 6 mois ( au

moins 4 mois après négativation culture)Au total au moins 18 mois après

négativation des cultures (24 mois si évolution chronique et forme extensive)

OMS 2010

Grossesse

• Pas de Contre-indication aux anti BK de 1ère ligne: INH, EMB, PZA*, RMP

– * CI du PZA à T1 abandonnée

• Sont contre-indiqués:-Streptomycine (risque de surdité définitive de l’enfant)-Médicaments de seconde intention: fluoroquinolones,l’éthionamide et protionamide (tératogènes)

• Allaitement: pas de contre-indication pour les antiBK

OMS 2005 et 2010

• Concernant les ARV durant la grossesse:EFZ+FTC+TDF (Atripla): autorisé après le 1er trimestre Si non: 3 INTI

• A l’accouchement, prise en charge du nouveau né:Eliminer TB activePuis INH 6 moisPuis vaccination par le BCGConcernant VIH (QS)

• Supplémenter les femmes enceintes et allaitantes en pyridoxine

OMS 2010

Dysfonction hépatique

• ALAT > 3 N: Eviter le PZA, en fonction de la gravité de l’atteinte il est proposé:Régime à 2 molécules hépatotoxiques:

INH, RMP, EMB : 9 moisINH, RMP, SMY: 2 mois puis INH, RMP 6 moisRMP, PZA, EMB 6-9 mois

Régime à 1 molécule hépatotoxique:INH, EMB, SMY: 2 mois puis INH et EMB 10 mois

Aucune molécule hépatotoxique:SMY, EMB, FQ: 18–24 mois

OMS 2005 et 2010

Insuffisance rénale Antituberculoses:

• Traitement classique (2HRZE/4HR)• Avec adaptation des posologies de PZA et EMB

• Eviter SMY (si necessaire adaptation posologie)

• Supplementation en pyridoxine si disponibleOMS 2010

Antirétroviraux (QS):• Adaptation posologie TDF et FTC si clairance < 50mL/min

IRIS

• Aggravation temporaire signes cliniques et radiologiques après l’introduction des ARV (dans les 3 1ers mois, médiane 2 S)

• Incidence 8 – 43%• FDR: CV élevée, CD4 < 100/mm3, rapidité de

la ↘ CV, extension de la tuberculose, précocité de l’introduction des ARV

IRIS (2/2)

• Diagnostic d’élimination: exclure autres IO, échec du traitement antiBK

• Régression spontanée des symptômes• CAT :

Poursuite ARV sauf si pronostic vital menacéTraitement symptomatiqueFormes sévères (détresse respiratoire, atteinte SNC): CTC 1.5 mg/kg-2S puis 0.75 mg/kg 2 S puis arrêt

V - Prophylaxie

Prophylaxie primairePrévention de l’expositionDépistageChimioprophylaxie

Prophylaxie secondaire

• 4 méthodes de prévention de la tuberculose : 3Is et ART

Contrôle de l’infection (tuberculosisInfection control): pratiques visant à réduire la transmission de la TB dans les collectivités, familles

Intensified case finding (intensifier le dépistage des cas de tuberculose)

Isoniazid preventive therapy (IPT)

ART

Prophylaxie Primaire: a - prévention de l’exposition

• TTT précoce +++ (= diagnostic précoce !!)• Lors hospitalisation: (Isolement respiratoire) et

aération régulière de la chambre. Laissez les portes fermées et les fenêtres ouvertes (BAAR sensibles aux UV)

• (Masque pour soignants mais non réalisable en général)

• Visite interdite aux immunodéprimés

OMS 2005

b - Intensifier le dépistage des cas de tuberculose

•Rechercher signes d’appel: Toux > 3 semaines, perte de poids, fièvre ou sueurs nocturnes, asthénie, anorexie=> Dépistage BK crachats

Prophylaxie Primaire: c - chimioprophylaxie

• INH aux patients atteints d’une infection latente par Mycobacterium tuberculosis pour éviter l’évolution vers la tuberculose active

• Après avoir exclu la présence d’une tuberculose active +++– limite et difficulté de cette stratégie

c – chimioprophylaxie (2)

• Bénéfice démontré en zone de forte endémie• IDR > 5mm chez les PVVIH non vaccinés, > 10

mm vaccinés• INH 5 mg/kg – 9 mois• Limites: – risque de sélection de résistance si TB maladie– bénéfice du TPI décroît après 1 à 2 ans en zone de

forte prévalence VIH

Yeni -2010

Reconstitution immunitaire = ARV

= Réduction de 67% (95% CI 61–73) de l’incidence de la tuberculose dans les pays de faible et haute endémie tuberculeuse

Lawn SD – Lancet 2011

Conclusion

• Y penserVIH => BK ET BK => VIH +++Augmentation de l’incidence, gravitéLa diagnostiquer peut être un challenge

• Une prise en charge délicate