Ghid de diagnostic i tratament n boala Parkinson.

Ministerul Sanatatii

Acest ghid a fost redactat la propunerea adunarii generale a Societatii de Neurologie din Romania de catre un grup de lucru desemnat de aceasta, alcatuit din Prof. Dr. Ovidiu B jenaru, Prof. Dr. L cr mioara Perju-Dumbrav , Conf. Dr. Cristina Tiu si Sef lucrari Dr. Bogdan Ovidiu Popescu. Proiectul redactat de catre acest grup de lucru a fost initial publicat in Revista Romana de Neurologie si distribuit spre analiza tuturor membrilor SNR, care l-au analizat ulterior in dezbatere publica si l-au aprobat prin vot in unanimitate in Adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din mai 2005. Aceasta forma a ghidului, publicata in volumul de Ghiduri de practica medicala ale SNR in 2005, a fost ulterior aprobata de catre Colegiul Medicilor din Romania in anul 2006. In Adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din mai 2009, in concordanta cu evolutia cunostintelor stiintifice si modificarile corespunzatoare din ghidurile similare internationale, in particular cu cele aprobate de catre Federatia Societatilor de Neurologie din Europa ( EFNS ), s-au dezbatut public si aprobat prin consens modificarile din forma actuala a ghidului, in varianta prezentata mai jos. PARKINSONISMUL I DIAGNOSTICUL BOLII PARKINSON Boala Parkinson este a doua boal neurodegenerativ ca frecven dup boala Alzheimer. Ca regul general , vrsta de debut a bolii este ntre 40 i 70 ani, cu un vrf n decada a 6-a de vrst , avnd o prevalen de circa 1% la vrsta de 65 ani i de 3,5% la 85 ani. Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate ntlni n boala Parkinson primar i o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice). Studiile genetice din ultimii ani au identificat pn n prezent 10 forme diferite monogenice de boal Parkinson, motiv pentru care cei mai mul i speciali ti n domeniu prefer termenul de boala Parkinson primar n locul celui de boala Parkinson idiopatic (nc larg utilizat). Parkinsonismul se caracterizeaz clinic prin orice combina ie ntre tremor de repaus (cu frecven a de 4-7 cicli/s), bradi/hipokinezie, rigiditate muscular , posturi n flexie i fenomenede blocaj motor (freezing). Conven ional, categoriile de boli n care apare parkinsonismul, se pot clasifica n: Boala Parkinson primar Sindroame Parkinson-plus (parkinsonism atipic) Paralizia supranuclear progresiv Atrofia multisistemic

Sindromul Shy-Drager Degenerescen a strio-nigric Atrofia olivo-ponto-cerebeloas Boala difuz cu corp Lewy Degenerescen corticobazal Parkinsonismul din alte boli heredodegenerative (n care acest sindrom nu este tr s tur clinic primar ) Demen a frontotemporal cu parkinsonism Sindromul overlap Alzheimer-Parkinson Sindromul Parkinson-SLA-demen Guam Boala Huntington varianta rigid Boala Hallervorden-Spatz Parkinsonism secundar (consecin a unei leziuni cerebrale dobndite) Toxic: MPTP (metil-4-fenil-tetrahidropirinina) Mangan Monoxid de carbon Indus medicamentos: Neuroleptic Metoclopramid, proclorperazin Rezerpin Valproat Blocan i ai canalelor de calciu Vascular: Lacune multiple n ganglionii bazali Boala Binswanger

Hidrocefalii Traumatisme cranio-cerebrale Tumori Degenerescen a cronic hepatocerebral Boala Wilson Boli infec ioase: Parkinsonismul postencefalitic Boala Creutzfeldt-Jakob Infec ia HIV/SIDA Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primar este consecin a unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, n care primele leziuni apar n trunchiul cerebral inferior i care, progresnd, determin la un moment dat o degenerescen i a celulelor dopaminergice din substan a neagr mezencefalic (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activit ii motorii de la nivelul ganglionilor bazali. n acest proces sunt afectate att calea direct ct i, mai ales, cea indirect de la nivelul circuitelor cortico-striopalidale, cu implicarea (dezinhibi ia) nucleului subtalamic Luys, avnd drept consecin o exacerbare a fenomenelor inhibitorii n circuitul palido-talamocortical. Fenomenele degenerative celulare care conduc la aceste modific ri func ionale sunt determinate de alter ri structurale ale unor proteine celulare, n unele cazuri printrun defect genetic demonstrat (ex. a-sinucleina, parkin, ubiquitin-carboxi-terminalhidrolaza, DJ-1), alteori printr-un posibil factor toxic care conduce printr-o serie de verigi patogenice moleculare (incomplet identificate pn n prezent, dar n care stress-ul oxidativ joac un rol important), la moartea celular prin apoptoz . Prezen a leziunilor degenerative n mod constant i n alte structuri neuronale dect n substan a neagr pars compacta explic de ce boala Parkinson primar , de i este definit printr-un tablou clinic caracteristic care afecteaz comportamentul motor, se nso e te i de alte tulbur ri neurologice (tulbur ri cognitive, alter ri ale somnului, tulbur ri vegetative .a.). Boala Parkinson primar este o afec iune cu evolu ie progresiv , care ncepe cu mul i ani naintea debutului clinic i care are o evolu ie continu dup aceea n urm torii cca. 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabil de la pacient la pacient.

Semnele clinice majore ale parkinsonismului sunt:

tremorul de repaus cu o frecven de 4-7 cicli/s. hipokinezia, definit ca o dificultate n ini ierea actelor motorii, mai evident atunci cnd este necesar trecerea de la un anumit tip de mi care la altul (care adesea nu se poate face dect dup o perioad de blocaj motor) i care determin un aspect global de s r cire a complexit ii comportamentului motor; forma extrem a hipokineziei este akinezia. bradikinezia, definit ca o sc dere a vitezei de realizare a mi c rilor (lentoare); deoarece diferen ierea clinic a hipokineziei de bradikinezie este uneori dificil de realizat, ele reprezentnd caracteristici ale actului motor care se ntrep trund n mare m sur , n practica clinic se folose te adesea doar termenul de bradikinezie, cu sens mai larg (care include de fapt i caracteristicile hipokineziei v. scala UPDRS). rigiditatea muscular caracteristic parkinsonismului, cu fenomenul de roat din at . postura n flexie i mersul cu pa i mici, cu vitez variabil , uneori cu fenomene de freezing i c deri frecvente. Alte semne clinice sugestive pentru parkinsonism (facies hipomimic, micrografie, hipofonie, diminuarea mi c rilor automate, postura caracteristic a minii .a.) sunt sugestive pentru diagnostic, n particular n formele clinice de debut, dar numai dac se asociaz unuia sau mai multor semne majore. Un aspect extrem de important este acela c debutul clinic al bolii Parkinson este de regul unilateral, iar, n timp, semnele clinice se extind i se agraveaz i controlateral (astfel nct fie un debut de sindrom parkinsonian simetric, fie un parkinsonism care n timp r mne unilateral, ridic serios problema unei alte etiologii). Examenele paraclinice uzuale, n particular imagistica conven ional (tomodensitometrie, IRM), nu pun de regul n eviden modific ri caracteristice bolii Parkinson, dar ele trebuie obligatoriu efectuate pentru stabilirea diagnosticului ini ial, deoarece sunt extrem de utile pentru excluderea altor afec iuni care se includ n diagnosticul diferen ial (procese expansive intracraniene, leziuni vasculare, alte boli neurodegenerative .a.). n ultimii ani, se folosesc din ce n ce mai multe metode radioizotopice specifice, dar nu n practica clinic de rutin , ci atunci cnd examenul clinic I explor rile uzuale nu reu esc s certifice diagnosticul pozitiv, respectiv PET cu 18F-fluorodopa i mai ales SPECT cu beta-CIT. Aceste metode radioizotopice sunt greu accesibile n prezent n ara noastr . Pentru diagnosticul pozitiv al bolii Parkinson , Societatea de Neurologie din Romnia recomand criteriile UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria , unanim acceptate n prezent pe plan interna ional : Criterii de confirmare - Bradikinezie si cel putin unul dintre:

- Rigiditate muscular - Tremor cu frecven a de 4-6 Hz - Instabilitate postural (ne-cauzat de o disfunc ie primar vizuala, vestibular cerebeloas sau proprioceptiv ) Criterii de sus inere ( cel putin 3, pentru BP definita ) - debut unilateral - tremor de repaus - evolu ie progresiv - asimetrie persistent ( mai accetuat pe partea de debut ) - r spuns excelent la l-DOPA - coree sever indus de l-DOPA - responsivitate le l-DOPA cel putin 5 ani - evolu ie clinic >/= 10 ani Criterii de excludere - AVC repetate cu sd. parkinsonian treptat evolutiv - Istoric de TCC repetate - Istoric definit de encefalit - Crize oculogire - Tratament neuroleptic la debutul simptomelor - Remisiune sus inut - Simptome strict unilaterale dupa 3 ani - Paralizie supranucleara a privirii - Semne cerebeloase - Afectare vegetativ sever precoce - Demen a sever precoce cu tulbur ri de limbaj, memorie i de praxie

- Semn Babinski - CT: tumor cerebral / hidrocefalie comunicant - R spuns negativ la doze mari de levodopa ( dac se exclude un sd. de malabsorb ie ) - Expunere la MPTP

DIAGNOSTICUL DIFEREN IAL CU PARKINSONISMUL ATIPIC 1. Atrofia multisistemic este o sinucleinopatie care afecteaz mai multe sisteme: nigrostriat, cerebelul i sistemul vegetativ, avnd drept manifest ri clinice tablourile clasice de degenerescen strio-nigric (manifestat prin parkinsonism neresponsiv sau pu in responsiv la levodopa), ataxie olivo-ponto-cerebeloas non-familial i sindrom Shy-Drager. Aceste manifest ri clinice pot s apar izolat sau n asociere ntre ele n oricare combina ie. Examenul IRM poate pune n eviden modific ri caracteristice acestei afec iuni. 2. Boala difuz cu corpi Lewy este o entitate care face parte din spectrul de afec iuni nrudite cu boala Parkinson, care asociaz tabloului parkinsonian tulbur ri cognitive cu evolu ii spre demen cu apari ie precoce (spre deosebire de boala Parkinson primar n care demen a poate s apar dup mai mul i ani de evolu ie clinic ), tulbur ri comportamentale, frecvent halucina ii vizuale, fluctua ii ale semnelor clinice, tulbur ri semnificative de somn. 3. Paralizia supranuclear progresiv (boala Steele-Richardson-Olszewsky) asociaz tulbur ri de echilibru i c deri frecvente precoce, tendin a la retropulsiune, distonie axial , anomalii oculomotorii (abolirea precoce a nistagmusului optokinetic, abolirea precoce a mi c rilor conjugate reflexe n particular verticale n jos, cu p strarea mai ndelungat a mi c rilor conjugate voluntare). 4. Degenerescen a cortico-bazal asociaz sindromului parkinsonian manifest ri de tip cortical: apraxie, tulbur ri senzitive corticale, mi c ri involuntare secundare tulbur rilor de percep ie cortical a schemei corporale. Din punct de vedere etiopatogenic unele dintre aceste afec iuni sunt sinucleinopatii (boala Parkinson, atrofia multisistemic ), altele sunt tauopatii (paralizia supranuclear progresiv , degenerescen a cortico-bazal ). Un test important, de i nu patognomonic, n diagnosticul diferen ial al parkinsonismului, l constituie proba la levodopa, care determin ntotdeauna o ameliorare semnificativ a simptomalogiei n boala Parkinson primar . Uneori ns amelior ri ale simptomalogiei pot s apar inconstant, dar n el tor i n unele forme de parkinsonism atipic (n particular n atrofia multisistemic ).

O dat stabilit diagnosticul de boal Parkinson este recomandabil s se fac i o evaluare cantitativ a severit ii bolii, ceea ce va permite o supraveghere mai riguroas att a evolu iei, ct i a r spunsului terapeutic. Exist n prezent 2 tipuri principale de scale de evaluare: o categorie realizeaz o m surare cantitativ a modific rilor neurologice i a impactului acestora asupra calit ii vie ii zilnice (scala UPDRS), iar o a doua categorie realizeaz o evaluare global func ional a gradului de severitate a bolii (scala Hoehn & Yahr modificat .a.). Diagnosticul de boal Parkinson poate fi suspicionat de medicul de medicin primar , dar certificarea sa trebuie s apar in medicului neurolog (specialist sau primar). Pentru aceasta nu este absolut necesar internarea pacientului, medicul neurolog din ambulatoriu avnd competen a necesar ; internarea ntr-o sec ie de neurologie se impune doar dac n serviciul ambulatoriu nu exist toate dot rile necesare pentru realizarea unui diagnostic diferen ial i pozitiv corect, sau dac exist alte probleme medicale (comorbiditate, r spuns terapeutic inadecvat .a.) care necesit competen a neurologului de spital. O dat diagnosticul pozitiv realizat i dup ce s-a stabilit o schem terapeutic optim , pacientul cu boal Parkinson poate r mne n urm rirea medicului de familie, urmnd ca acesta s l trimit spre medicul neurolog atunci cnd apar modific ri n evolu ia bolii care implic o reevaluare (agravarea simptomalogiei, apari ia unor complica ii legate de boala Parkinson i tratamentul ei, sau probleme de comorbiditate etc.). TRATAMENTUL BOLII PARKINSON Op iunile terapeutice existente n prezent pot fi clasificate dup cum urmeaz : A. dopaminergice forme de terapie care cresc transmiterea dopaminergic prin: a. cre terea concentra iei dopaminei sinaptice (levodopa); b. utilizarea de agoni ti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici, avnd selectivitate diferit pentru subtipurile de receptori de dopamin ); c. cre terea eliber rii de dopamin n fanta sinaptic ; d. blocarea recapt rii de dopamin ; e. inhibi ia degrad rii dopaminei (inhibitorii de monoaminoxidaz , MAO inhibitorii de catecol-O-metil-transferaz ); i

B. nondopaminergice prin anticolinergice i medicamente care modific activitatea sinaptic a altor neurotransmi tori (serotonin , glutamat, noradrenalina, GABA). C. neuroprotectoare unele dintre medicamentele de mai sus, pot avea, cel pu in teoretic, i efecte neuroprotectoare.

D. terapii medicamentoase n dezvoltare (nu vor fi comentate n acest ghid dect cel mult tangen ial, deoarece nu sunt nregistrate oficial pentru practica medical curent ). E. interven ii chirurgicale a. ablative (cu tendin a de a fi din ce n ce mai pu in utilizate). b. stimulare cerebral profund (din ce n ce mai mult folosit , cu rezultate promi toare). c. de transplant celular (doar n studii de cercetare experimental i clinic ).

Dintre posibilit ile terapeutice men ionate mai sus, n prezent n ara noastr sunt accesibile urm toarele forme: Terapia cu inhibitor selectiv MAO-B (selegilina, rasagilina) Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei i agoni tilor dopaminergici. Efectele sale neuroprotectoare, presupuse teoretic, nu au fost validate n studiile clinice pe termen lung. Selegilina este administrat n doz de 10 mg/zi (5 mg de 2 ori pe zi) i este n general bine tolerat ca monoterapie. Fa de aceast doz optim , nu se recomand cre terea dozei, deoarece cantit I mai mari de selegilin au efecte inhibitorii i asupra MAO-A, influen nd metabolizarea i a altor monoamine cerebrale, ceea ce nu este de dorit. Metaboli ii amfetaminici ai selegilinei pot induce insomnie, motiv pentru care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fi administrat seara. Pe parcursul evolu iei bolii, cnd selegilina este combinat cu levodopa, mai ales la vrstnici, se pot dezvolta efecte secundare dopaminergice (diskinezie i tulbur ri psihice). Pentru a le evita, se indic utili zarea de doze reduse. O men iune aparte trebuie f cut cu privire la interac iunile medicamentoase cu risc de reac ii adverse severe n cazul asocierii selegilinei cu meperidina I cu inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (antidepresive care n afara acestei asocieri pot fi folosite la parkinsonieni). Rasagilina este un inhibitor de MAO-B dezvoltat ulterior selegilinei care are efect simptomatic similar selegilinei (Parkinson Study Group 2002) dar n plus confer un declin func ional mai lent, ceea ce sugereaz un efect neuroprotector (Olanow et al., 2009). Terapia cu agoni ti dopaminergici Studiile clinice cu agoni ti dopaminergici, n special nonergolinici, arat c ini ierea tratamentului cu agoni ti dopaminergici, n special nonergolinici (pramipexol, ropinirol, rotigotin ) pe lng efectul poten ial neuroprotector (nedemonstrat clinic, ci numai experimental i presupus datorit modific rilor imagistice radioizotopice din unele studii clinice) permite amnarea cu luni/ani a introducerii levodopa. Pe parcursul evolu iei bolii, asocierea agoni tilor dopaminergici cu preparatele de levodopa amelioreaz func ia motorie i permite reducerea dozelor de levodopa. Pentru pacien ii cu boala Parkinson n stadiile 1 i 2 (Hoehn & Yahr), monoterapia cu agonist dopaminergic cu via plasmatic ndelungat sau cu eliberare prelungit

poate determina efecte antiparkinsoniene motorii comparabile cu cele ob inute prin administrarea de levodopa cu o durat de 3-5 ani (pentru unii pacien i chiar mai mult timp) i mai ales reduce semnificativ riscul complica iilor motorii (care sunt determinate de stimularea dopaminergic pulsatil , discontinu , produs de medicamente cu timp de njum t ire scurt, precum levodopa). Din acest motiv, agoni tii dopaminergici au n principal rolul de a contracara efectele pe termen lung ale terapiei cu levodopa. Ei nu necesit pentru activitate conversia n termina iile presinaptice ale neuronilor nigrici, scurtcircuitnd astfel neuronii degenera i, ac ionnd direct asupra receptorilor dopaminici. Astfel, agoni tii dopaminergici pot continua s fie eficien i i n boala Parkinson avansat , atunci cnd complementul normal de neuroni nigrostriatali dopaminici este substan ial distrus. Mul i dintre agoni tii dopaminergici au o durat de ac iune mult mai lung i clinic mai relevant dect r spunsul de scurt durat ob inut n terapia cu levodopa, fiind posibil intirea, cu medicamente selective, a subpopula iilor certe de receptori dopaminergici. Aceasta contrasteaz cu stimularea generalizat , dar pulsatil , a receptorilor dopaminergici realizat de administrarea de levodopa. De men ionat faptul c agoni tii dopaminergici nu sunt metaboliza i pe c i oxidative. Din acest motiv, ei nu genereaz metaboli i radicali liberi oxidativi cu poten ial toxic. Levodopa, n schimb, este supus att dezamin rii oxidative ct i autooxid rii, avnd o contribu ie poten ial la stresul oxidativ (presupus doar n unele condi ii experimentale diferite biologic de condi iile in vivo), dar nedemonstrat n studiile clinice. n concluzie, argumentele pentru ini ierea terapiei antiparkinsoniene cu agoni ti dopaminergici sunt urm toarele: n stadiile precoce ale bolii Parkinson, agoni tii dopaminergici au un efect antiparkinsonian comparabil cu levodopa, dar reduc riscul de complica ii motorii comparativ cu levodopa; pacien ii pot fi capabili s men in monoterapia cu agonist dopaminergic c iva ani; pe parcursul evolu iei bolii, suplimentarea cu levodopa furnizeaz beneficii comparabile cu monoterapia cu levodopa, dar cu reducerea riscului de complica ii motorii; efecte poten ial neuroprotectoare. Introducerea n tratament a unui agonist dopaminergic este n strns corela ie cu: vechimea bolii Parkinson, forma de manifestare clinic , evolu ia anterioar (cu sau f r tratament). Decizia privind alegerea agentului medicamentos este individual i trebuie s in seama de vrst i de costul tratamentului. Vrsta indicat este sub 65-70 de ani, att

pentru utilizarea agoni tilor dopaminergici ca terapie de prim inten ie ct i n utilizarea lor ca terapie adjuvant . Aceasta rezult din faptul c , la vrstnici, agoni tii dopaminergici pot avea efecte nedorite asupra SNC (ndeosebi fenomene halucinatorii i somnolen diurn ). Ini ial, dozele de agonist dopaminergic trebuie s fie mici, cre terea lor urmnd s se fac progresiv. Dac dozajul ini ial al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot declan a efecte adverse consecutive, intolerabile. n consecin , pacientul poate renun a la terapie, argumentnd intoleran a la agentul introdus. Totodat , dozajul inadecvat al agonistului dopaminergic nu va putea controla simptomatologia i va crea falsa impresie a lipsei de eficien a agentului introdus. Agoni tii dopaminergici de ultim genera ie, cu eliberare controlat , au avantajul unei titr ri mai rapide. Cele mai frecvente efecte secundare ale agoni tilor dopaminergici sunt cele mediate de stimularea receptorilor dopaminergici: grea , v rs turi, hipotensiune ortostatic , vise str lucitoare, colorate, psihoz (cu halucina ii i iluzii), tendin a la adormire brusc n timpul zilei. Diskineziile pot s apar i la tratamentul cu agoni ti dopaminergici, dar majoritatea au un poten ial redus de a induce mi c ri coreice i distonice, n compara ie cu levodopa. Nu exist dovezi evidente c efectele adverse legate de stimularea dopaminergic difer ntre diferi ii agoni ti dopaminergici cnd sunt utiliza i n doze echipotente. Clasa de deriva i de tip ergolinic (deriva i de secar cornut ), care include bromocriptina i cabergolina, este asociat cu un spectru de sindroame inflamatoare i fibrotice (pulmonare, retroperitoneale, .a.). Complica ia pleuro-pulmonar n cadrul terapiei pe termen lung cu un agonist dopaminergic de tip ergolinic are o inciden estimat la 2-6%. n urma ntreruperii medica iei, n majoritatea cazurilor, se poate produce rezolu ia simptomatologiei. La pacien ii la care regresia simptomelor este incomplet , simptomele definitive pot crea deficien e respiratorii. Aceste efecte adverse au f cut ca agoni tii de tip ergolinic s nu mai fie prescri i n mod curent. Eficien a agoni tilor dopaminergici scade n timp. n medie, dup 1-2 ani de monoterapie, e posibil ca simptomele parkinsoniene s nu mai poat fi controlate satisf c tor, devenind necesar introducerea levodopei. nainte de a introduce tratamentul cu levodopa, e preferabil s se maximizeze efectul ob inut cu agonistul dopaminergic instituit. Se sugereaz c e bine ca tratamentul cu levodopa s fie ntrziat ct mai mult posibil la pacien ii mai tineri, dac necesit ile func ionale impuse de activitatea socio-

profesional o permit, iar atunci cnd devine necesar introducerea levodopa, aceasta s se fac gradat i cu doze mici. Terapia combinat permite ob inerea unor efecte antiparkinsoniene adecvate cu doze minime de levodopa. n acest fel, doza cumulativ de levodopa i riscul dezvolt rii complica- iilor motorii sunt reduse, f r a se compromite nivelul controlului parkinsonian. Dac introducerea agonistului dopaminergic se face dup ini ierea terapiei cu levodopa, doza de levodopa poate fi redus n timp. Anticipnd efectele adverse ale levodopa, dac se reduce doza de levodopa de la nceputul administr rii terapiei combinate i tratamentul cu agonist dopaminergic se ini iaz cu doze mici, efectele antiparkinsoniene pot fi minime. Din acest motiv, atitudinea cea mai benefic este de a amna reducerea dozei de levodopa, pn la apari ia efectelor adverse, care n majoritatea cazurilor sunt reprezentate de accentuarea diskineziilor (tabelul 1). Tabelul 1 Motive de e ec al tratamentului cu un agonist dopaminergic Atitudine Ini ierea terapiei cu doze mari de AD Doze de ntre inere subterapeutice Reducerea prematur a dozelor de levodopa Lipsa controlului asupra simptomatologiei Lipsa controlului asupra simptomatologiei Efect Efecte adverse intolerabile

Terapia cu agen i anticolinergici Agen ii anticolinergici exercit efect mai ales asupra tremorului. Din acest motiv pot fi utiliza i la pacien ii tineri cu BP (n general sub 60 de ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor i func iile cognitive sunt intacte. Medicamentele anticolinergice influen eaz mai pu in rigiditatea, akinezia, tulbur rile de mers sau modific rile reflexelor posturale. Dozele zilnice obi nuite de trihexifenidil (Romparkin) i de biperiden (Akineton) sunt de 4-8 mg/zi. Foarte rar, cre terea acestor doze este benefic . Efectele adverse cele mai importante sunt: tulbur rile de memorie, confuzia, halucina iile, sedarea, disforia. De i ele apar mai ales la persoanele vrstnice, o serie de studii atest faptul c i pacien ii tineri f r tulbur ri cognitive evidente pot

prezenta disfunc ii neuropsihiatrice n timpul tratamentului cu medicamente anticolinergice. Din aceste motive, mai ales la pacien ii vrstnici, la care este recomandabil s se evite pe ct posibil aceste medicamente, nainte de nceperea tratamentului sunt considerate utile evaluarea cognitiv , consemnarea antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale n clino- i ortostatism. Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt: usc ciunea gurii, tulbur ri de vedere, constipa ie, gre uri, reten ie urinar , tulbur ri de degluti ie, tahicardie, urticarie i rash-uri alergice, reac ii de fotosensibilitate, cauznd arsuri i ro ea la expuneri la soare minime. Agen ii anticolinergici sunt contraindica i la pacien ii cu glaucom cu unghi nchis. Pacien ii cu glaucom cu unghi deschis trebuie examina i regulat din punct de vedere oftalmologic. La pacien ii cu hipertrofie de prostat , administrarea agen ilor anticolinergi poate determina apari ia reten iei urinare, iar la pacien ii vrstnici sau la cei cu deteriorare cognitiv poate determina st ri confuzive. La pacien ii cu astm bron ic sau bronhopneumopatie cronic obstructiv , anticolinergicele pot cre te vscozitatea secre iilor bron ice, agravnd dificult ile respiratorii. La pacien ii cu tahicardie, disritmii cardiace, hipotensiune, hipertensiune, hipertiroidism, boal coronarian sau insuficien cardiac congestiv , anticolinergicele trebuie utilizate cu aten ie. Agen ii anticolinergici trebuie utiliza i cu precau ie la pacien ii cu ulcer gastric, reflux esofagian sau hernie hiatal asociat cu esofagit de reflux, deoarece aceste medicamente pot prelungi timpul de evacuare gastric , diminua motilitatea gastric i reduce presiunea sfincterului esofagian inferior. Folosirea anticolinergicelor necesit precau ie i la pacien ii cu scaune diareice, deoarece acestea pot reprezenta un semn posibil de obstruc ie intestinal incomplet . Aceea i precau ie trebuie avut i la pacien ii cu colit ulcerativ moderat . n concluzie, datorit numeroaselor efecte adverse asociate utiliz rii medica iei anticolinergice, aceasta este tot mai pu in utilizat , mai ales la pacien ii vrstnici. n cazul n care a fost utilizat , n momentul deciziei de retragere a terapiei anticolinergice, aceasta trebuie f cut treptat. n felul acesta se evit efectele de sevraj i de exacerbare acut a semnelor parkinsoniene, chiar i la pacien ii care par s nu reac ioneze clinic. Terapia cu amantadin Amantadina este eficace n special n ceea ce prive te reducerea rigidit ii i bradikineziei, fiind utilizat n tratamentul pacien ilor cu boala Parkinson la debut, pentru a amna tratamentul cu levodopa i n ideea unei posibilit I de a furniza efecte neuroprotectoare. n plus, este demonstrat ast zi c amantadina este un medicament

foarte util n preven ia i tratamentul diskineziilor induse de levodopa. Mecanismele de ac iune ale amantadinei, mult vreme incomplet cunoscute, constau n cre terea eliber rii de dopamin din termina iile presinaptice, efecte anticolinergice (de I eviden iate doar in vitro la doze mult mai mari dect cele terapeutice) i mai ales efect de antagonizare a receptorilor pentru glutamat de tip NMDA. n compara ie cu anticolinergicele, amantadina s-a dovedit mai eficient n ceea ce prive te reducerea rigidit ii i a akineziei, dar mai pu in eficient n efectul asupra tremorului. Tratamentul se ini iaz cu doze de 100 mg zilnic timp de o s pt mn , urmat de cre terea dozei. Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi. Dozele mai mari nu par s aduc beneficii suplimentare i cresc posibilitatea efectelor adverse, mai ales riscul disfunc iilor cognitive. ntreruperea tratamentului cu amantadin se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor parkinsoniene. Cele mai frecvente efecte adverse sunt: grea , anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulbur ri de memorie, halucina ii. Confuzia, halucina iile, insomnia i co marurile pot determina ntreruperea tratamentului cu amantadin . Ele se manifest mai frecvent la pacien ii vrstnici, dar pot ap rea la orice vrst . Efectele adverse periferice includ livedo reticularis I edeme la nivelul gleznei. Ele sunt rar suficient de severe pentru a determina ntreruperea tratamentului. Alte reac ii adverse, mai pu in frecvente, includ crize epileptice, insuficien cardiac congestiv , hipotensiune ortostatic , edeme, leucopenie, dermatit , fotosensibilitate, gur uscat , rash, reten ie urinar , constipa ie i vom . Se pare c usc ciunea gurii, tulbur rile de vedere i reten ia urinar sunt legate de efectele periferice anticolinergice ale amantadinei. Toxicitatea SNC apare mai probabil cnd amantadina este utilizat n asociere cu alte medicamente antiparkinsoniene. Unii pacien i pot prezenta o agravare dramatic a simptomatologiei parkinsoniene la ntreruperea tratamentului cu amantadin . Aceasta poate ap rea chiar dac nu s-a eviden iat nici un beneficiu clinic. Din aceste motive, tratamentul cu amantadin trebuie ntrerupt treptat. n timpul tratamentului cu amantadin trebuie urm rit apari ia oric ror reac ii adverse n special din partea SNC (confuzie, tulbur ri de memorie, halucina ii, ame eli, depresie) i orice afectare renal . Folosirea amantadinei necesit precau ie la pacien ii vrstnici i la cei cu istoric de insuficien cardiac congestiv , afec iuni renale, boli hepatice, tulbur ri psihice, dermatit eczematoid recurent , crize epileptice. n asociere cu anticolinergice, amantadina poate determina augmentarea efectelor adverse anticolinergice. Terapia cu levodopa Cea mai mare parte a pacien ilor parkinsonieni prezint la administrarea de levodopa o ameliorare ini ial stabil a simptomatologiei. n func ie de inhibitorul de decarboxilaz con inut, exist dou categorii de produse de levodopa, sub diverse

prezent ri posologice unitare sau galenice (de ex. forme cu eliberare controlat ). Astfel, asocierea benserazid + levodopa n propor ie de 1/4 se g se te n preparatul Madopar. Acesta este disponibil n doze de 12,5/50, 25/100 i 50/ 200 mg (prima cifr reprezentnd doza de benserazid , a doua cifr reprezentnd doza de levodopa). Exist i o form dispersabil de Madopar (25mg benserazid /100 mg levodopa) i o form cu eliberare controlat : Madopar HBS (Hydrodynamically Balanced System 50 mg benserazid / 200 mg levodopa). Asocierea levodopa + carbidopa se g se te n posologii de 25/100 i 25/250 (prima cifr reprezentnd doza de carbidopa, a doua reprezentnd doza de levodopa, n preparate ca Nakom, Sinemet, Zimox). Administrarea lor se poate ini ia cu doze de 50 mg levodopa p.o, de 3 ori pe zi, nainte de mese. Doza se va cre te treptat la 100 mg de 3 ori pe zi dup 1-2 s pt mni, n func ie de r spuns. Trebuie acordat o aten ie sporit ajust rii dozelor. Cre terea brusc a dozelor poate produce complica ii neuropsihiatrice, n timp ce sc derea brusc poate s duc la un sindrom akinetic rigid acut, cu probleme ngrijor toare de tipul imobilit ii I riscul precipit rii sindromului neuroleptic malign-like. De obicei, nu exist diferen e ntre preparatele de levodopa. La unii pacien i sunt necesare doze mari pentru a controla corespunz tor simptomele. Cre terea dozei totale zilnice i a frecven ei administr rii lor este necesar , n evolu ie, la majoritatea pacien ilor. Reac iile adverse produse de levodopa sunt dependente de doz i reversibile. Cele mai frecvente sunt manifest rile gastrointestinale: grea , v rs turi i anorexie. Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatic , precum I reac ii adverse cardiovasculare mai pu in frecvente ca: palpita ii, tahicardie, disritmii i cre teri ale valorilor tensiunii arteriale. Din punct de vedere biochimic, rar se pot nregistra efecte hematologice, de regul moderate: leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitic , sc derea hemoglobinei i hematocritului, cre teri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei i creatininei. Datorit faptului c levodopa interac ioneaz semnificativ cu aminoacizii alimentari att n mecanismul de absorb ie intestinal ct i n cel de str batere a barierei hematoencefalice, la unii pacien i, eficacitatea sa poate sc dea. Astfel, dac r spunsul terapeutic al pacientului se deterioreaz n mod regulat dup mese, acesta trebuie sf tuit s reduc ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrndu-le la masa de sear . De asemenea, n m sura n care este tolerat , administrarea levodopei e indicat s se fac cu o or nainte sau dup mas . De asemenea, suplimentarea cantit ii de piridoxin (vitamina B6) n regimul de alimenta ie reduce eficacitatea levodopei. Grea a, efect secundar frecvent ntlnit mai ales la nceputul terapiei cu levodopa (sau alt agent dopaminergic precum agoni tii de receptori), urmat uneori de v rs turi, poate fi evitat prin administrarea de domperidon , un antagonist de receptor dopaminergic periferic (care nu trece bariera hematoencefalic , fiind lipsit astfel de efecte centrale), n doze de 10-20 mg, cu 30 de minute naintea inger rii preparatului de levodopa. Levodopa necesit o urm rire atent la pacien ii cu: hiperfunc ie tiroidian , glaucom cu unghi ngust netratat, disritmii post-infarct de miocard, istoric de ulcer gastric, osteomalacie, psihoz , astm bron ic sau emfizem pulmonar, boli severe cardiovasculare, pulmonare, renale, hepatice sau endocrine.

Cele mai serioase interac iuni ale levodopei apar n combina ia cu inhibitorii MAO (cu excep ia inhibitorilor selectivi MAO-B), existnd riscul crizelor hipertensive. Levodopa poate poten a efectele simpaticomimeticelor, motiv pentru care administrarea concomitent impune pe lng o supraveghere atent i reducerea dozelor agentului simpaticomimetic. Antipsihoticele clasice (fenotiazine, butirofenone etc.) scad eficacitatea levodopei, deoarece sunt antagoni ti ai receptorilor dopaminergici, n general neselectivi sau cu o oarecare selectivitate chiar asupra receptorilor de tip D2. Dintre antipsihoticele atipice, numai clozapina i quetiapina i-au demonstrat utilitatea la pacien ii cu boala Parkinson, deoarece au efecte antipsihotice importante (extrem de importante la pacien ii care fac complica ii psihiatrice de acest fel) f r s agraveze simptomatologia parkinsonian . Alte neuroleptice atipice precum olanzapina i risperidona pot agrava simptomatologia parkinsonian , a a cum au demonstrat analizele studiilor clinice realizate pn n prezent. Cele mai importante probleme pe care le ridic tratamentul cu levodopa n timp sunt reprezentate ns de fluctua iile motorii ( i non-motorii) i diskineziile induse de aceast substan . Complica iile motorii n boala Parkinson se pot astfel clasifica dup cum urmeaz : n rela ie cu tratamentul: Fluctua iile motorii fenomenul wearing-off fenomenul on-off fenomenul delayed-on fenomenul no-on (e ec de doz ) Diskinezii de vrf de doz difazice distonia perioadei off De asemenea, exist o serie de alte efecte secundare dopaminergice motorii care nu se ncadreaz n categoria diskineziilor i fluctua iilor motorii innd seama de mecanismul lor de producere dar care, clinic, se pot suprapune peste acestea (mi c ri coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie); diferen ierea nu este numai teoretic , fiind important i din punctul de vedere al solu iilor medicale de corectare a lor (vezi mai jos subcapitolul privind tratamentul pacien ilor cu boala Parkinson avansat ).

Rezult de aici c trebuie diferen iate complica iile bolii induse de tratamentul dopaminergic de manifestarile datorate extensiei leziunilor degenerative i la alte structuri neuronale din trunchiul cerebral, n procesul evolutiv natural al bolii. Mai mult dect att, exper ii n domeniu sunt de acord ast zi c i alte complica ii nonmotorii care apar n timp la pacien ii trata i cu levodopa sunt echivalente din punct de vedere patogenic cu fluctua iile motorii; este vorba despre fluctua ii non-motorii, n rela ie cu levodopa: durerea, akatisia, depresia, anxietatea, panica, disfonia, tulburari vegetative. Analiza retroactiv a experien ei interna ionale acumulate de la introducerea n terapie a levodopei, n urm cu peste 40 ani, i pn n prezent a putut pune n eviden o serie de factori de risc pentru apari ia complica iilor motorii i nonmotorii, dintre care un rol major l au: durata bolii: cu ct este mai ndelungat , cu att riscul de apari ie a fluctua iilor i diskineziilor este mai mare; doze zilnice de levodopa (> 300-600 mg); severitatea bolii: cu ct este mai mare la debut, cu att riscul este mai mare; debutul precoce al b. Parkinson (40-47 ani). Baza fiziopatologic a fluctua iilor de tip wearing-off I on-off este determinat de procesul de degenerescen continu a termina iilor dopaminergice nigrostriate care, n timp, scad din ce n ce mai mult capacitatea de stocare a levodopei I transformarea ei la acest nivel n dopamin , astfel c , la un moment dat, durata efectului clinic al unei doze de levodopa se apropie din ce n ce mai mult de particularit ile farmacologice ale acesteia, respectiv de timpul de njum t ire n circula ie, care este n jur de 2,5 ore. n schimb, fluctua iile de tip delayed-on i no-on sunt determinate de tulbur rile de motilitate digestiv , manifestate prin prelungirea timpului de evacuare gastric , ceea ce antreneaz o ntrziere i o sc dere important a absorb iei medicamentului administrat oral. Diskineziile induse de levodopa recunosc o cu totul alt fiziopatologie, ele fiind consecin a unor alter ri metabolice neuronale i de transmisie sinaptic extrem de complexe, care afecteaz i alte sisteme de neurotransmi tori (n particular cele glutamatergice i enkefalinergice) I modific sistemele de semnalizare normal la nivelul circuitelor, direct i mai ales indirect, de la nivelul conexiunilor strio-palidotalamo-corticale. Toate aceste modific ri structurale i func ionale responsabile de apari ia fluctua iilor i diskineziilor recunosc drept cauz major stimularea discontinu , pulsatil , produs de agen ii dopaminergici cu timp scurt de via plasmatic , precum levodopa standard. Terapia cu inhibitorii de catecol-O-metiltransferaz (COMT) Inhibi ia COMT mpiedic degradarea levodopei dup absorb ia intestinal , ameliornd penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalic . Totodat , cre te timpul de njum t ire a levodopei i prelunge te efectul s u clinic. Datorit acestor

propriet i ale inhibitorilor COMT, administrarea lor concomitent cu levodopa determin cre terea concentra iilor de levodopa dintre doze. Nivelurile de levodopa sunt men inute la valori medii, reducndu-se astfel vrfurile nivelurilor maxime. n felul acesta, curba nivelurilor plasmatice de levodopa devine mai neted , mai plan , iar disponibilitatea levodopa este m rit i continu , comparativ cu disponibilitatea levodopa n monoterapie. S-a constatat clinic i experimental c ob inerea unei astfel de concentra ii plasmatice care s se apropie de o stimulare dopaminergic ct mai continu se poate realiza prin administrare a cel pu in 4 prize de levodopa asociat cu entacapone. Entacapone reprezint inhibitorul COMT (I-COMT) de elec ie. Entacapone se administreaz n doze de 200 mg cu fiecare doz de levodopa, f r a dep i o doz zilnic total de 1600 mg. Efectele adverse asociate sunt n primul rnd dopaminergice (diskinezie, diaree, gre uri, v rs turi, hipotensiune i probleme neuropsihiatrice). Ele reflect cre terea disponibilit ii de levodopa la nivel cerebral i tind s apar n primele zile ale tratamentului cu I-COMT, putnd fi n general controlate prin sc derea dozei de levodopa cu aproximativ 15-30%. Preparatul de levodopa care asociaz n acela i comprimat levodopa+carbidopa+entacapone se nume te Stalevo, acesta demonstrnd aceea i eficien clinic ca i n cazul asocierii ntre un preparat de levodopa standard (+ inhibitor de decarboxilaz ) i entacapone. n caz de agravare a diskineziilor, dup introducerea inhibitorului COMT se poate recurge la: reducerea uneia sau a tuturor dozelor zilnice de levodopa; sc derea num rului de doze zilnice de levodopa (cre terea intervalului dintre doze, dar nu la peste 6 ore); ambele metode de mai sus. Un efect secundar care apare n terapia cu inhibitor COMT este modificarea culorii urinei (portocaliu), prin acumularea unui metabolit. Aceasta poate fi o surs de ngrijorare pentru pacien i, motiv pentru care ace tia trebuie, n prealabil, informa i. Strategiile terapeutice n boala Parkinson sunt diferite, n func ie de stadiul evolutiv al bolii i rela ia temporal cu momentul stabilirii pentru prima dat a diagnosticului de boal Parkinson. A. TRATAMENTUL N BOALA PARKINSON RECENT DIAGNOSTICAT Dup stabilirea diagnosticului pozitiv de boal Parkinson, se impune ca medicul neurolog s explice detaliat pacientului natura i evolu ia bolii, care sunt posibilit ile terapeutice existente (insistnd asupra faptului c n prezent o astfel de boal neurodegenerativ nu poate fi vindecat , dar exist un tratament patogenic i simptomatic care poate ameliora semnificativ, din punct de vedere n special motor,

performan ele pacientului i calitatea vie ii sale zilnice pe termen ndelungat), care sunt posibilele complica ii ale medicamentelor utilizate (riscul de complica ii motorii i non-motorii la medicamentele dopaminergice, n particular la levodopa, care n acela i timp este cel mai eficient medicament cunoscut, sub aspectul amelior rii motorii) i faptul c , sub tratament, boala va continua s evolueze, dar c aceast evolu ie are o rapiditate de evolu ie diferit de la individ la individ i c , prin prisma rezultatelor studiilor clinice, unele dintre medicamentele utiizate pot ncetini, dar nu pot opri, aceast evolu ie, i n acela I timp pot sc dea riscul de apari ie a complica iilor motorii (f r ca aceste medicamente s aib eficacitatea simptomatic a levodopei, sub aspect motor). n cazul depist rii unei forme juvenile de boal Parkinson, trebuie insistat asupra decel rii i a unor alte semne neurologice, n special fenomene distonice. De asemenea, diagnosticul de form juvenil de boal Parkinson trebuie s ne determine s insist m n anamnez asupra existen ei eventuale i a unor alte cazuri de boal n aceea i familie, ansa de a ne afla n fa a unei forme genetice cunoscute, mai rare, de boal Parkinson, fiind mai mare. ntr-o astfel de situa ie se poate recurge la efectuarea de teste genetice de laborator (inexistente n prezent n ara noastr ). O dat diagnosticul de boala Parkinson stabilit, trebuie ca medicul s insiste ca pacientul s n eleag c scopul major al terapiei antiparkinsoniene actuale este acela de ameliorare semnificativ a invalidit ii motorii i a calit ii vie ii zilnice (chiar dac nu dispar toate semnele clinice ale bolii, care oricum n timp se vor accentua mai mult sau mai pu in lent) i de ntrziere a complica iilor motorii i nonmotorii (legate de nsu i tratamentul dopaminergic i/sau evolu ia natural a bolii). Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate i cu debut clinic recent

n aceste condi ii, n situa ia pacientului tn r (sub 65 de ani) recent diagnosticat cu boal Parkinson, innd seama de riscul s u crescut ca, n timp, s dezvolte complica ii motorii i nonmotorii medicamentoase, se poate recurge la: a. Terapie monodrog cu un inhibitor de MAO-B (rasagilin sau, mai pu in recomandabil, selegilin , nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006), cu efecte simptomatice mai reduse dect cele ale levodopei i agoni tilor dopaminergici dar cu administrare convenabil , o dat pe zi i cu posibil efect de modificare favorabila a evolutiei bolii pentru rasagilin (Olanow et al., 2009). Terapia monodrog cu inhibitor de MAO-B este de preferat mai ales dac simptomatologia nu interfer deocamdat cu func ionalitatea vie ii zilnice. b. Terapie monodrog cu un agonist dopaminergic (pramipexol standard sau cu eliberare prelungita, ropinirol standard sau cu eliberare prelungit , rotigotin toate cu nivel de recomandare A(Horstink et al., 2006, Rascol i Perez-Lloret, 2009) sau, posibil dar mai pu in recomandabil din cauza reac iilor adverse, bromocriptin nivel de recomandare B), cu un risc mai sc zut pentru dezvoltarea ulterioar a complica iilor motorii dect levodopa (eviden e de nivel A) dar cu efecte simptomatice mai reduse dect levodopa (Horstink et al., 2006). Se recomanda in prezent evitarea agonistilor dopaminergici ergolinici ( derivati din secara cornuta ) datorita riscului rar dar demonstrat semnificativ statistic de complicatii fibrotice severe ( valvulopatii cardiace, fibroza pulmonara, fibroza retroperitoneala, s.a. ).

c. Terapie monodrog cu amantadin sau, mai pu in recomandabil din cauza reac iilor adverse, anticolinergic (nivel de recomandare B), cu efecte simptomatice mai reduse dect cele ale levodopei (Horstink et al., 2006). d. Terapie monodrog cu levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz ) nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006) dac situa ia socio-profesional impune o ameliorare motorie rapid care nu permite o perioad lung de titrare cu agonist dopaminergic. Dintre toate variantele terapeutice, levodopa are cele mai importante efecte benefice simptomatice ns asociaz cel mai mare risc de dezvoltare a complica iilor motorii. n cazul pacien ilor peste 65 de ani terapia se ncepe, de regul , direct cu levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz ) n monoterapie. Niciuna dintre recomand rile de mai sus nu este absolut obligatorie n rela ie cu vrsta, oricare dintre op inui fiind corect dac exist argumente individuale medicale, economice i/sau sociale i nu exist contraindica ii. Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate dar ntr-un stadiu mai avansat de evolu ie Se ncepe tratamentul cu rasagilin , agonist dopaminergic sau levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz ), urm rindu-se ameliorarea simptomelor parkinsoniene prin cre terea progresiv a dozelor i asocieri ntre medicamente, dac este nevoie (vezi mai jos, Tratamentul bolii Parkinson avansate). Terapia cu levodopa se poate institui precoce I dac celelalte alternative terapeutice men ionate mai sus nu sunt suficient de eficiente (dar numai dac schemele de titrare au fost corect respectate pn la atingerea dozelor recunoscute ca avnd eficacitate clinic ) sau dac induc reac ii secundare greu de tolerat. n particular pentru tremorul parkinsonian, studiile clinice au demonstrat o eficacitate semnificativ a dozelor chiar mai mici dect cele necesare amelior rii celorlalte simptome parkinsoniene, pentru pramipexol i ropinirol; de asemenea, opinia unor exper i este c pentru tremor poate fi adesea util propranololul n doze de 40-120 mg/zi (evident doar dac nu sunt alte contraindica ii de asociere a unui betablocant, determinate de comorbiditate). Cu toate astea, studiile care au analizat terapia cu betablocante pentru tremor n boala Parkinson sunt inconcludente din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi (Crosby et al., 2003).

B. TRATAMENTUL N BOALA PARKINSON AVANSAT Tratamentul bolii Parkinson este prin defini ie un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente n stadiile mai avansate de evolu ie, care necesit de la o etap la alta reevaluare i individualizare. Pe m sur ce boala progreseaz n timp, tulbur rile motorii n special, dar i celelalte simptome parkinsoniene se agraveaz i vor afecta calitatea vie ii zilnice i

independen a pacientului pentru efectuarea activit ilor curente. O a doua mare problem care se ridic la majoritatea acestor pacien I este apari ia complica iilor medicamentoase induse de medica ia dopaminergic , n mod particular de levodopa. De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dac nu a fost introdus chiar de la nceput), deoarece acest medicament este n prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de alt parte, cre te riscul de apari ie a fluctua iilor motorii i nonmotorii precum i a diskineziilor induse de levodopa (v. mai sus factorii de risc I mecanismele acestor complica ii, a c ror cunoa tere ghideaz modul de conducere a tratamentului, care trebuie s fie strict individualizat). Pentru pacien ii trata i ini ial cu inhibitor de MAO-B, anticolinergice sau amantadin sau o combina ie ntre aceste medicamente, cnd tulbur rile motorii se agraveaz si au impact functional negativ, se va introduce fie un agonist dopaminergic, fie levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Alegerea ntre ad ugarea de agonist dopamnergic i levodopa se face punnd n balan necesitatea amelior rii simptomelor motorii (mai important pentru levodopa) cu riscul de dezvoltare a complica iilor motorii (mai redus pentru agoni tii dopaminergici). Astfel, n acest stadiu, agoni tii dopaminergici ar fi preferabili pentru pacien ii mai tineri i levodopa pentru pacien ii mai vrstnici. Pentru pacien ii trata i ini ial cu un agonist dopaminergic, diminuarea r spunsului terapeutic impune ini ial cre terea progresiv a dozelor acelui medicament pn la restabilirea controlului simptomatologiei (dac nu apar reac ii secundare semnificative) Punct bun practic, Horstink et al., 2006, dar f r a dep i dozele maxime recomandate (4,5 mg pantru pramipexol, 24mg pentru ropinirol i, respectiv, 16 mg pentru rotigotin ). Este posibil de asemenea i op iunea schimb rii agonistului dopaminergic (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006), care se face de pe o zi pe alta, respectnd echivalen ele de doze (Thobois, 2006). Dac nu se ob ine un r spuns terapeutic optim se asociaz levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz ) la cele mai mici doze eficiente (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Dac dup aceast asociere r spunsul terapeutic devine suboptimal se asociaz la schema deja existent inhibitor de COMT (entacapone), cte un comprimat de 200 mg la fiecare priz de levodopa, ulterior urmnd a se ajusta doza de levodopa dac apar diskinezii medicamentoase (nivel de recomandare A, Deane et al., 2004). Dac se ob ine un r spuns stabil sub asocierea de mai sus, comprimatele de levodopa asociat cu un inhibitor de decarboxilaz i de entacapone se pot nlocui cu cte un comprimat de Stalevo (levodopa asociat cu carbidopa i entacapone), la doze echivalente de levodopa; pe perioada ajust rii dozelor este ns preferabil s se foloseasc ns separat comprimate de levodopa i de entacapone. O alt variant posibil de suplimentare a tratamentului pentru bolnavul aflat deja n tratament cu agonist dopaminergic este asocierea de rasagilin (Punct bun practic). Dac n oricare dintre etapele de mai sus apar fluctua ii motorii i non-motorii i/sau diskinezii medicamentoase, se tenteaz reducerea dozei de levodopa sau divizarea ei n mai multe doze (fiecare doz fiind de preferat nso it de 200 mg de entacapone) i cre terea dozei sau schimbarea agonistului dopamnergic. Pentru

tratamentul dikneziilor este de preferat i asocierea amantadinei (antiparkinsonian moderat dar cu efecte importante de reducere a diskineziilor nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000). Pentru pacien ii trata i ini ial cu levodopa, la care simptomatologia se agraveaz , se asociaz entacapone, dup principiile de mai sus (Punct bun practic, Deane et al., 2004). Dac r spunsul terapeutic devine insuficient, se asociaz un agonist dopaminergic, dup principiile prezentate mai sus, cu eventuala reducere a dozelor zilnice totale de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). i n aceast situa ie asocierea amantadinei este util n preven ia diskineziilor (nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000). Pentru pacien ii cu boala Parkinson n stadiu avansat n care apar fluctua ii motorii i/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se p streaz asocierea medicamentoas bazat pe levodopa asociat cu inhibitor de decarboxilaz i entacapone, cu agonist dopamnergic, eventual i cu rasagilin sau selegilin i se tenteaz ajustarea dozelor i ajustarea orarului de administrare a medicamentelor. n acest stadiu, dac r spunsul terapeutic nu este satisf c tor, exist indica ia major de a se recurge la tratamentul chirurgical (vezi mai jos) sau la instituirea tratamentului cu gel intestinal cu levodopa/carbidopa (Duodopa), cu administrare continu n cursul zilei pe dispozitiv cu sond enteral instalat laparoscopic (Punct bun practic, Devos et al., 2009). Aceast manevr va fi efectuat doar n clinici universitare de neurologie care au competen a necesar dobndit n urma unei instruiri dedicate. Uneori se pot observa situa ii n care, de i pacientul are o schem terapeutic complex i complet , corect utilizat , poate s apar o agravare semnificativ a simptomatologiei parkinsoniene ca expresie a instal rii unei rezisten e terapeutice. n aceast situa ie se recomand fie nlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o form oral dispersibil de levodopa, fie, cel mai bine, administrarea parenteral a unui agonist dopaminergic (apomorfina nenregistrat n ara noastr deocamdat ) pentru un interval de timp limitat, dup care adesea se observ reapari ia r spunsului terapeutic adecvat la reinstituirea tratamentului anterior (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006). Din p cate, mai ales la pacien ii cu boal Parkinson care evolueaz de mul i ani, chiar sub un regim medicamentos corect condus de-a lungul anilor, vor ap rea ntr-o propor ie important complica iile motorii i non-motorii, att cele induse de medica ie, ct i cele datorate extensiei leziunilor degenerative la nivelul SNC, n special n trunchiul cerebral. Trebuie men ionat faptul c aceste ultime complica ii motorii (n special tulbur rile de ini iere a mersului, de blocaj motor, tulbur rile de echilibru i c derile frecvente) nu sunt ameliorate semnificativ de nici o form de tratament medicamentos sau chirurgical. Pentru pacien ii cu boal Parkinson i depresie asociat se asociaz fie un antidepresiv triciclic (Punct bun practic, Horstink et al., 2006), cu supraveghere cardiologic dat fiind riscul de cardiotoxicitate, fie un inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) este total contraindicat ns asocierea acestuia din urm cu un inhibitor de MAO-B (rasagilin sau selegilin ). Asocierea altor antidepresive se poate face individualizat n cazuri bine justificate, nefiind nregistrate pentru depresia din boala Parkinson dar nici contraindicate.

Agoni tii dopaminergici (pramipexol i ropinirol) par s amelioreze nu numai simptomele motorii dar i depresia la pacien i cu boal Parkinson (Leentjens et al., 2009, Rektorova et al., 2008). Pentru pacien ii cu boal Parkinson i demen asociat se folosesc inhibitori de colinesteraze, de elec ie fiind rivastigmina (nivel de recomandare A) dar putnduse folosi, n cazul n care rivastigmina nu este tolerat , i donepezilul (nivel de recomandare C) sau galantamina (nivel de recomandare C) - Horstink et al., 2006. n acela i timp, trebuie eliminate din schema de tratament medicamentele care pot agrava simptomele cognitive (anitcolinergice, amantadin , antidepresive triciclice, oxibutinin , benzodiazepine). Pentru pacien ii cu boal Parkinson care dezvolt tulbur ri psihotice se folose te de elec ie clozapina (nivel de recomandare A, Parkinson Study Group, 1999), n doze de 25-100 mg/zi, cu monitorizarea strict a hemoleucogramei, ntruct poate induce ntr-un procent mic (0,38%) de cazuri lecuopenie cu agranulocitoza (Honigfeld et al., 1998). O alt alternativ este folosirea quetiapinei (nivel de recomandare B, Miyasaki et al., 2006). Alte psihotice sunt contraindicate, fie din cauza efectelor lor de agravare a parkinsonismului (chiar i pentru unele neuroleptice atipice), fie pentru c nu exist studii de eficacitate, toleran i profil de siguran la pacien ii cu boal Parkinson. Se pot folosi i inhibitorii de colinesteraz rivastigmina (nivel de recomandare B) sau donepezilul (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006). Pentru pacien ii cu boal Parkinson i tulbur ri ale somnului, disomnia parkinsonian poate fi par ial prevenit prin utilizarea medica iei antiparkinsoniene (n particular levodopa cu eliberare controlat , levodopa asociat cu inhibitor de decarboxilaz i inhibitor de COMT sau agoni ti dopaminergici cu eliberare controlat ). Pentru somnolen a diurn (determinat de modific ri patogenice legate de nsu i procesul neurodegenerativ dar i de unele medicamente antiparkinsoniene, sedative i antidepresive) se pot recomanda substan e stimulante precum suplimentarea de cofein , medicamente vigilizante (metilfenidat 5-10 mg/zi sau modafinil 100-200 mg/zi nc nenregistrate n Romnia). Tulburarea comportamental a somnului REM este ameliorat prin administrarea, nainte de culcare, a unei prize unice de clonazepam ( 0,5-1 mg). Pentru ameliorarea tulbur rilor motorii i non-motorii induse de levodopa, tratamentul trebuie strict individualizat, avnd ns n vedere unele recomand ri ale exper ilor n domeniu (Jankovic JJ, 2002), modificate i adaptate la posibilit ile actuale i de perspectiv imediat din ara noastr (unde nu este men ionat nivelul de recomandare este vorba de opinia exper ilor): 1. Tratamentul fluctua iilor din boala Parkinson a. pentru fenomenul de deteriorare de sfr it de doz (wearing- off): cre terea frecven ei dozelor de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) utilizarea de preparate de levodopa cu eliberare controlat (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006)

utilizarea agoni tilor dopaminergici (pramipexol sau ropinirol, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) asocierea inhibitorilor de MAO-B (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) asocierea inhibitorilor de COMT (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) utilizarea apomorfinei tratament chirurgical b. pentru r spunsul de tip delayed-on/no-on: administrarea medica iei nainte de mas reducerea cantit ii de proteine din alimenta ie y asocierea de domperidone 10 30 mg/ zi ( 10 mg cu 20-30 min inaintea meselor principale ) utilizarea de antiacide folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006) utilizarea apomorfinei c. pentru fenomenele de off (motorii i non-motorii): cre terea dozelor i frecven ei administr rii de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) administrarea nainte de mese folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa utilizarea apomorfinei tratament chirurgical stimularea cerebral profund la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006) d. pentru fenomenele de on-off: folosirea agoni tilor dopaminergici folosirea medica iei dopaminergice parenterale (apomorfina) sau a formelor de infuzie continu cu levodopa (duodopa)

e. pentru fenomenul de freezing (care nu ntotdeauna este determinat de terapia cu levodopa): cre terea dozelor de levodopa folosirea agoni tilor dopaminergici folosirea inhibitorilor de MAO-B reeducare func ional a mersului tratament chirurgical 2. Tratamentul diskineziilor din boala Parkinson a. pentru diskinezia de vrf de doz : reducerea fiec rei doze de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006) utilizarea agoni tilor dopaminergici, cu sc derea dozelor de levodopa utilizarea amantadinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) utilizarea clozapinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) utilizarea antagoni tilor de glutamat (doar n studii clinice) utilizarea toxinei botulinice tratament chirurgical stimularea cerebral profund la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006) b. pentru diskineziile difazice: cre terea fiec rei doze de levodopa utilizarea agoni tilor dopaminergici utilizarea toxinei botulinice tratament chirurgical 3. Tratamentul efectelor secundare proprii induse de levodopa a. periferice: grea , v rs turi, anorexie: domperidone (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)

hidroxizin, ciclizin ondansetron suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistent n prezent n Romnia ca medicament separat de preparatele cu levodopa) eliminarea medica iei anticolinergice hipotensiune ortostatic : midodrin (nivel de recomandare A, Jankovic et al., 1993, Low et al., 1997) fludrocortizon (Punct bun practic, Hoehn, 1975) suplimentarea clorurii de sodiu n alimenta ie suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistent n prezent n Romnia ca medicament separat de preparatele cu levodopa) utilizarea ciorapilor elastici medicali b. centrale: coree, stereotipii: reducerea dozelor de levodopa reducerea sau excluderea eventualelor anticolinergice introducerea amantadinei asocierea yohimbinei asocierea de antagoni ti de glutamat tratament chirurgical distonie (nu ntotdeauna determinat de levodopa, uneori face parte din tabloul bolii nse i): reducerea dozelor de levodopa (dac distonia apare ca manifestare a diskineziei difazice, se cre te doza) preparate de levodopa cu eliberare controlat utilizarea de anticolinergice utilizarea de antidepresive triciclice

utilizarea baclofenului, tizanidinei sau mexiletinei utilizarea de agoni ti dopaminergici litiu (sub controlul riguros al litemiei) utilizarea toxinei botulinice tratament chirurgical mioclonusul (nu ntotdeauna este determinat de levodopa) reducerea dozelor de levodopa utilizarea clonazepamului utilizarea valproatului akathisia (nu ntotdeauna este determinat de levodopa) utilizarea anxioliticelor utilizarea propranololului halucina iile (determinate de levodopa sau alte medicamente sau st ri comorbide) reducerea dozelor de levodopa utilizarea clozapinei utilizarea ondansetronei TRATAMENTUL CHIRURGICAL Tratamentele chirurgicale prezente i posibile n boala Parkinson constau n: Leziuni ablative i/sau stimulare cerebral profund la nivelul talamusului, globus pallidus intern, nucleu subtalamic. Transplantul de mezencefal fetal uman, mezencefal fetal porcin, alte surse (celule stem sau celule din corpul carotidian), cu sau f r factori trofici. Pentru boala Parkinson, tratamentul chirurgical de elec ie practicat ast zi este stimularea cerebral profund la nivelul nucleului subtalamic, care este considerat superior celorlalte tipuri de interven ii (opinia exper ilor). Tratamentul chirurgical trebuie rezervat pacien ilor mai tineri, cu complica ii motorii severe, cu complica ii motorii severe (perioade prelungite de off, diskinezii) care nu mai pot fi controla i corespunz tor prin metode farmacologice, care sunt levodopa-responsivi i care nu prezint afectare cognitiv i psihologic . De asemenea, acesta trebuie efectuat numai n clinici specializate n care exist echipe medicale complexe

(neurolog, neurochirurg, neurofiziolog, neuroimagist, neuropsiholog .a.) cu mult experien atestat n acest tip de terapie i n care rata de succes este mare i complica iile sunt reduse. Efectul antiparkinsonian al stimul rii subtalamice poate fi spectaculos, unii pacien i putnd renun a complet la tratamentul cu levodopa, la al ii fiind posibil reducerea semnificativ a dozei zilnice totale i a num rului de doze de levodopa. Efectul asupra semnelor axiale ca vorbirea, instabilitatea postural i freezing-ul nu este ns evident. Pentru ameliorarea perioadelor de off i a diskineziilor, stimularea nucleului subtalamic beneficiaz de un nivel de recomandare B (Horstink et al., 2006). O analiz recent a eficacit ii i a raportului risc/beneficiu realizat de Movement Disorders Society cu privire la diferitele procedee chirurgicale utilizate n boala Parkinson a ar tat c n prezent exist tendin a de a se face din ce n ce mai rar interven ii lezionale (fie i foarte selective) deoarece efectele lor benefice ini iale dispar n timp i, mai mult, favorizeaz apari ia diskineziilor (extrem de greu de controlat terapeutic ulterior), c interven iile de transplant celular r mn deocamdat doar rezervate studiilor clinice (se impun n prezent o serie de clarific ri n principal de ordin biologic n acest domeniu), n timp ce interven iile de stimulare cerebral profund bilateral (cu respectarea extrem de riguroas a indica iilor i contraindica iilor), mai ales asupra nucleului subtalamic, r mn deocamdat singurele a c ror indica ie pare s se men in , acestea fiind din ce n ce mai mult folosite, de i se pun n discu ie o serie de efecte adverse, cum ar fi tulburarea cognitiv i modific rile comportamentale (Benabid et al., 2009). BIBLIOGRAFIE SELECTIV1. Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain stimulation of

2. 3.

4.

5.

6. 7.

8.

the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2009;8:67-81. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Beta-blocker therapy for tremor in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003361. Deane KH, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD004554. Devos D; French DUODOPA Study Group. Patient profile, indications, efficacy and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson's disease. Mov Disord. 2009;24:993-1000. Harris JM, Fahn S Genetics of Movement Disorders, in: Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, Nestler EJ (eds.). The molecular and genetic basis of neurologic and psychiatric disease, 3-rd edition, 351-368, Butterworth Heinemann, Philadelphia, 2003. Hoehn MM. Levodopa-induced postural hypotension. Treatment with fludrocortisone. Arch Neurol. 1975;32:50-1. Honigfeld G, Arellano F, Sethi J, Bianchini A, Schein J. Reducing clozapinerelated morbidity and mortality: 5 years of experience with the Clozaril National Registry. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 3:3-7. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report

9.

10.

11. 12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19. 20. 21.

of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006;13:1170-85. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006;13:1186-202. Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC, Kaufmann H, Brown DC, Coghlan CH, Rubin M, Fouad-Tarazi FM. Neurogenic orthostatic hypotension: a doubleblind, placebo-controlled study with midodrine. Am J Med. 1993;95:38-48. Jankovic J, Tolosa E (eds.) Parkinsons disease & movement disorders, 4-th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002. Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P, Houben JJ. The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms in Parkinson's disease: a meta-analysis of placebo-controlled studies. Clin Ther. 2009;31:8998. Low PA, Gilden JL, Freeman R, Sheng KN, McElligott MA. Efficacy of midodrine vs placebo in neurogenic orthostatic hypotension. A randomized, double-blind multicenter study. Midodrine Study Group. JAMA. 1997;277:1046-51. Luginger E, Wenning GK, Bsch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Mov Disord. 2000;15:873-8. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O et al Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinsons disease: An evidence-based review: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 58(1):11-7, 2002. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, Ravina B, Kleiner-Fisman G, Anderson K, Shulman LM, Gronseth G, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66:996-1002. Olanow CW, Watts RL, Koller WC An algorithm (decision tree) for the management of Parkinsons disease (2001): treatment guidelines. Neurology, 56 (11 Suppl 5):S1-S88, 2001. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; ADAGIO Study Investigators. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson's disease. N Engl J Med. 2009;361:1268-78. Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinsons disease. N Engl J Med. 1999; 340:757-763. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinsons disease. The TEMPO study. Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943. Rascol O, Perez-Lloret S. Rotigotine transdermal delivery for the treatment of Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:677-91.

22. Rektorova I, Balaz M, Svatova J, Zarubova K, Honig I, Dostal V, Sedlackova

23.

24. 25.

26.

S, Nestrasil I, Mastik J, Bares M, Veliskova J, Dusek L. Effects of ropinirole on nonmotor symptoms of Parkinson disease: a prospective multicenter study. Clin Neuropharmacol. 2008;31:261-6. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: a double-blind, placebocontrolled study. Clin Neuropharmacol. 2000;23:82-5. Starr PA, Vitek JL, Bakay RA Ablative surgery and deep brain stimulation for Parkinsons disease. Neurosurgery, 43:989-1013, 1998. Sudarsky LR Movement disorders, in: Samuels MA (ed.). Manual of neurologic therapeutics, 7-th edition, 388-409, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004. Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinson's disease: a review of the literature. Clin Ther. 2006;28:1-12.