Upload
andra-colea
View
39
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
inf
Citation preview
1
GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT IN INFECTIA CU VIRUS HEPATITIC B
Abrevieri:
1. AASLD - American Association for the Study of Liver Diseases
2. Ac HBc - Anticorpi impotriva Antigenului c al virusului
3. Ac HBe - Anticorpi impotriva Antigenului e al virusului
4. Ac HBs - Anticorpi impotriva Antigenului s al virusului
5. Ag HBc - Antigenul c al virusului
6. Ag Hbe - Antigenul e al virusului
7. Ag HBs - Antigenul s al virusului
8. ADV - Adefovir dipivoxil
9. ALT - Alanin aminotransferaz
10. AN - Analogi nucleotidici
11. ccc DNA - Covalently closed circular DNA (ADN covalent nchis circular)
12. ADN - Acid dezoxiribonucleic
13. ARN - Acid ribonucleic
14. CHC - Carcinom hepatocelular
15. ENT - Entecavir
16. HCB - Hepatit cronic B
17. HIV - Virusul imunodeficienei umane
18. IFN - Interferon
19. LMV - Lamivudin
20. LSN - Limita superioar a normalului
21. Peg IFN - Interferon pegylat
22. RVS - Rspuns virologic susinut
23. TLB - Telbivudin
24. TeNF - Tenofovir
25. VHB - Virus hepatitic B
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
2
26. VHC - Virus hepatitic C
27. VHD - Virus hepatitic D
1. Scopul ghidului
Acest ghid are ca obiective stabilirea standardelor privind
- profilaxia
- diagnosticul
- tratamentul
infeciei cu virus hepatitic B.
Consecutiv acestora, este posibil s se utilizeze mijloace de diagnostic i tratament
raional medical i eficient financiar.
De asemenea ghidul vrea s serveasc la folosirea unitar a mijloacelor terapeutice,
cu scopul de a crete randamentul terapeutic i concomitent s reduc riscul apariiei
variantelor virale rezistente la tratament.
Dei este vorba de un ghid, i ca atare nu se pot realiza indicaii strict individuale,
ghidul nu acoper numai pacienii standard , ci se refer i la grupe largi de pacieni cu
comorbiditi sau aflai n situaii fiziologice speciale, aa fel nct ghidul furnizeaz bazele
rezolvrii problemelor medicale ale pacienilor infectai cu virusul B.
n acelai timp trebuie spus c apariia acestui ghid rspunde i necesitii stipulate de
comisia european prin grupul de experi (condus de T. Wener, membru al parlamentului
european) i rspunde n acelai timp cerinei Ministrului Sntii Publice din Romnia.
2. Cui se adreseaz ghidul ?
Fr ndoial, n primul rnd hepatogastroenterologilor. Avnd ns n vedere prevalena
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
3
mare a infeciei, ghidul se adreseaz n egal msur tuturor specialitilor ncepnd cu :
- medicul de medicin general
- medicul internist
- ginecolog
- infecionist
- oncolog
- echipei de transplant.
Nu trebuie uitat c activitatea medical este una cu risc crescut pentru infecia cu virus B.
3. Importana problemei.
Virusul hepatitic B are capacitatea de a produce infecie cronic, mai ales la pacienii
care sufer aceast infectare la vrste tinere, atunci cnd aparatul imun este nc imatur.
Este important de tiut prevalena hepatitei cronice, ntruct ea este grevat de
mortalitate mare (20-25%) dac este netratat, iar tratamentul impune algoritmi compleci.
Cunoaterea prevalenei faciliteaz alocarea resurselor. n acelai timp aceste cazuri
reprezint rezervorul de infecie i ca atare permite cercetarea intit a altor posibili infectai.
4. Dificulti n tratamentul infeciei virale cu virus hepatitic B.
Acestea sunt generate de particularitile de multiplicare a virusului B. Virusul
ptruns n hepatocit este dezbrcat de anvelop i nucleocapsida transfer din citoplasma
hepatocitului n nucleul acestuia ADN-ul viral, unde cele dou lanuri de acid
dezoxiribonucleic (ADN) relaxate sunt transformate n lanuri covalente, nchise circular
(cccDNA) care vor rmne ca o tiparni regeneratoare a virusului, pe toat durata vieii
hepatocitului. Sinteza noului virion ncepe sub aciunea reverstranscriptazei i polimerazei, o
parte a noilor virioni fiind expulzat din hepatocit, iar o alt parte va rennoi depozitele de
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
4
cccDNA, adevrat cromozom viral. Aceast translaie permanent ntre citoplasm i nucleul
hepatocitar asigur cronicizarea infeciei.
5. Date generale despre VHB
VHB este un virus ADN partial dublu spiralat, circular care aparine familiei
hepadnavirusurilor.
Fig.1 Electronofotografie a VHB
VHB are un diametru de 42 nm cuprinznd o nucleocapsid i un bistrat lipidic de inveli n
care sunt inserate un numr de proteine virale de suprafa.
Fig. 2 Structura VHB
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
5
De asemenea, sunt prezente n circulaia pacienilor cu hepatit VHB i nveliuri
virale goale, neinfecioase.
Organizarea genomului virusului hepatitei B
Nucleocapsida contine ADN viral alctuit din dou spire de lungime inegal
coninnd n total 3,2 kb. Spira lung (spira L sau negativ) conine toat informaia genetic
a virusului i este ataat covalent prin captul ei 5 terminal la polimeraza viral. Spira
scurt (spira S sau spira pozitiv) conine secvene care se potrivesc la capetele 3si 5 ale
spirei lungi permind celor dou spire s se alinieze mpreun ntr-o bucl nchis circular
fr necesitatea unei nchideri covalente a buclei, aceast structur fiind cunoscut ca
structura relaxat a ADN circular. Spira pozitiv este extins de ctre o secvena scurt
oligoribonucleotidic. Captul 3 al spirei pozitive nu este complementar pe ntreaga
lungime a spirei negative.
Organizarea genomului VHB este extrem de complex datorit nevoii de a genera
multiple proteine dintr-o poriune de dimensiuni reduse a ADN VHB.
Exist patru cadre deschise de citire ale ADN VHB, care se suprapun mai mult sau
mai puin, toate localizate la nivelul spirei negative, care codific apte proteine virale:
1. Polimeraza 2. Antigenul HBc 3. Antigenul HBe 4. Antigenul HBs 5. Proteina PreS1 6. Antigenul PreS2 7. Antigenul HBx Generarea de diferite proteine din acelai cadru deschis de citire, este posibil prin
prezena locurilor de iniiere a transcripiei alternative sau translaiei.
La nivelul particulelor defective, divizarea alternativ a ARNm viral poate conduce la
expresia unor proteine virale.
Cel mai lung cadru deschis de citire, gena P (polimeraza), reprezint 80% din genomul
viral i codific polimeraza viral.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
6
Gena C (core) codific antigenele HBc i HBe, gena S (de suprafata) codific trei
proteine de anvelop ale virusului i gena X codific o protein de dimensiuni reduse, a crei
functie nu este nc descifrat complet.
n completarea acestor gene, genomul viral conine un promoter de transcripie i un
enhancer de secvene care permite legarea factorilor de transcripie ai gazdei i iniierea
sintezei ARNm de la nivelul diferitelor cadre de citire ADN.
Regiunea genomic core promoter, conine un loc de legare pentru un factor de
transcripie aflat predominant la nivelul ficatului.
Din acest motiv, replicarea viral care are nevoie de o etap iniial de transcripie a
ARNm pregenomic viral, are loc preferenial la nivelul hepatocitelor. Legarea factorului de
transcripie la secvena core promoter permite transcripia a doua secvene lungi a ARNm
(3.5 kbaze).
Una dintre acestea codific proteina precore (coninand secvena HBe), pe cnd cealalt
(mARN pregenomic) codific polimeraza viral i antigenul HBc, dar servete i ca matri
pentru replicarea spirei negative a ADN viral prin revers transcriere.
Fig. 3 Organizarea genetic a VHB
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
7
Organizarea genomului VHB este unic n sensul c toate regiunile genomului viral
codific secvene proteice.
Astfel se descrie o nucleocapsid constituind antigenul c (AgHBc) i un transcript
mai lung cu o regiune precore i core denumit antigenul e al VHB (AgHBe).
Glicoproteina de nveli (Ag HBs) - hepatocitele infectate sunt capabile de a sintetiza
i secreta cantiti masive de particule AgHBs noninfecioase.
ADN polimeraza dezvolt activitate reverstranscriptazic i replicarea genomic are
loc printr-un intermediar matri ARN. Proteina X (VBX) care este necesar pentru
replicarea viral, acioneaz ca transactivator transcripional al genelor virale i al unei largi
varieti de promotori genici ai gazdei. VBX are un rol important n evoluia spre carcinom
hepatocelular (CHC).
Infecia VHB evolueaz n dou faze. n timpul fazei poliferative ADN VHB este n
form episomal, cu formarea virionilor complei i toi antigenii asociai. Expresia la
suprafaa celular a AgHBs i AgHBc n asociere cu moleculele complexului major de
histocompatibilitate (MHC) de clasa I duce la activarea limfocitelor T citotoxice (CD8) i
distrugerea hepatocitelor.
Faza integrativ, n care ADN viral este ncorporat n genomul gazdei, poate avea loc
n hepatocitele nedistruse de rspunsul imun.
6. Date epidemiologice.
Sursa de infecie este practic exclusiv uman, reprezentat de bolnavii cu infecie
acut, clinic manifest sau inaparent bolnavii cu infecii cronice (hepatit cronic, ciroz,
CHC) i purttorii sntoi de virus.
Toate persoanele AgHBs pozitive sunt contagioase, infeciozitatea fiind ns maxim
la cei care prezint concomitent i AgHBe, acetia avnd titruri virale serice foarte mari (107-
109 UI/ml).
Dei AgHBs a fost evideniat n snge, sperm, secreii genitale, saliv, colostru i
lapte matern, bil, fecale, transpiraie, LCR, lichid sinovial, ponderea acestora n procesul
epidemiologic este diferit; n realitate, au importan epidemiologic doar sngele, sperma
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
8
i secreiile genitale.
Modaliti i ci de transmitere
Transmiterea parenteral se face direct, prin snge i derivate de snge contaminate,
cu ocazia transfuziilor i perfuziilor, ca i a diverselor prelucrri sau manopere n laborator.
Transmiterea percutan/permucoas prin snge contaminat se realizez la nivelul
soluiilor de continuitate cutaneo-mucoase, incluznd aici i posibilitatea infectrii n context
profesional.
Transmiterea sexual este extrem de frecvent, apreciindu-se c pn la 40% din
partenerii persoanelor purttoare de VHB contracteaz infecia.
Transmiterea prin saliv ar putea interveni n contextul unor tratamente dentare sau
prin mucturi umane; nu a fost dovedit transmiterea prin srut.
Transmiterea vertical (perinatal) de la mama infectat la ft - se produce mai ales
n timpul travaliului, dar transferul transplacentar al virusului este posibil (5%). Postpartum,
VHB se poate transmite prin sngele matern (ex. la nivelul ragadelor mamelonare n timpul
suptului), colostrum, secreii salivare, mai puin prin vena ombilical sau laptele matern.
La vrsta de 2 luni, peste 90% din copiii nscui din mame infectate cu VHB sunt
AgHBs pozitivi, majoritatea rmnnd purttori cronici.
Transmiterea indirect prin obiecte contaminate (orizontal, ocult) se face n cadrul
manevrelor medicale efectuate cu instrumentar nesterilizat (injecii, scarificri, recoltri,
hemodializ, endoscopie, intervenii stomatologice sau chirurgicale, acupunctur etc), dar i
prin manevre nemedicale cu instrumentar contaminat (brbierit, manichiur, pedichiur,
tatuaje, piercing etc). n lume, anual se produc 8-16 milioane infectri cu VHB prin ace
contaminate, mult diferite de infecia cu VHC (2,3-4,7 milioane cazuri) i de HIV (80 000-
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
9
160 000 cazuri).
Riscul dezvoltrii unei hepatite clinic manifest este de 1-6% n cazul n care sngele
contaminant al acului de sering este AgHBe negativ i de 22-31% dac este AgHBe pozitiv.
n prima situaie, riscul de evideniere a markerilor serologici de infecie cu VHB este de 23-
37%.
Adesea modul indirect de transmitere presupune o coabitare de lung durat ntre
surs i receptori, cum este cazul instituiilor de rezideni cronici sau a familiilor cu purttori
de VHB. Seroprevalena infeciei cu VHB la colocatarii apropiai de durat ai purttorilor de
virus este cuprins ntre 14 i 60% (mai mare printre contacii sexuali).
Doza minim infectant nu este cunoscut, dar 1 ml de snge contaminat poate
conine ntre 102 i 109 particule virale.
Receptivitatea este general.
Categorii de persoane cu risc crescut de infectare cu VHB: copii nscui din mame
infectate sau care triesc/provin din zone endemice; personalul medico-sanitar (cu un risc de
infectare de 10 ori mai mare dect populaia general); bolnavii dializai sau multitransfuzai;
prostituatele, homosexualii, consumatorii de droguri pe cale intravenoas, instituionalizaii
cronic.
Imunitatea, chiar dup infecii subclinice, este solid i durabil, dar nu asigur
protecie fa de infecia cu celelalte virusuri hepatitice.
Se admite c infecia cu virus B este cea mai rspndit infecie viral n acest
moment, aproximativ o treime din populaia mapamondului avnd semne de infectare trecut
sau prezent ; n acest sens trebuie spus c hepatita B este de 2 ori mai frecvent dect
hepatita C.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
10
Mai mult, se apreciaz c aproximativ l milion de decese se produc anual consecutiv
infeciei cu virus B. Acest fapt situeaz aceast etiologie pe locul 10 n ordinea cauzelor de
deces pe lista OMS.
Datele generale de epidemiologie mpart rile n trei categorii dup magnitudinea
prevalenei infeciei cu virus B, Romnia situndu-se n categoria rilor care au un nivel
mediu al prevalenei (ntre 2 7%). Lipsesc ns date precise, recente, avnd n vedere
urmtoarele aspecte:
1) din anul 1996 vaccinarea nou-nscuilor se face sistematic. S-a propus i efectuat
vaccinarea membrilor grupurilor de subieci cu risc crescut.
2) Romnia a intrat n circuitul globalizrii i al imigraiei (legale i ilegale)
3) Influena pierderilor naturale.
n acest sens se impune un nou studiu epidemiologic, naional. Nu este lipsit de
interes a vedea rezultatele cercetrii strii de sntate, realizat conform programului M.S.
7. Variante ale virusului cu relevan n diagnosticul i tratamentul infeciei
virale B.
Virusul B recunoate o heterogenitate structural. Aceasta are mai multe paliere de
desfurare :
a) Structura e dependent de specia pe care o infecteaz (om, alte mamifere, psri)
omologie 70%;
b) Virusul hepatitei B are mai multe genotipuri, care se difereniaz prin variaii mai mari de
8% din secvena ADN-ului viral. Aceste 8 genotipuri cu 2 subtipuri sunt notate cu literele
alfabetului latin de la A la H, iar subtipurile sunt Aa/Ae i Ba/Bj, dup distribuia lor
geografic. Genotipurile au o distribuie geografic specific, predominant, dar nu
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
11
exclusiv prezentat n tabelul urmtor.
Tabel 1. Distributia geografica a genotipurilor VHB
Exist o modalitate preferenial de transmisie n functie de genotip i anume
genotipurile B i C recunosc o transmisie predominent vertical, n timp ce genotipurile A, D,
E, F, G au o transmisie orizontal.
Nu exist o clarificare deplin a diferenelor de patogenitate dintre variatele genotipuri,
dar se tie c genotipul C este mai agresiv dect B, dovedit prin rat mai mic de seroconversie
e i durat mai mare pn cnd seroconversia se realizeaz, precum i inciden mai mare a
hepatocarcinomului n anume zone geografice.
Date tiinifice recente romneti au artat c n Romania genotipul VHB prevalent
este D. A fost identificat de asemenea i genotipul A. Genotipul D este reprezentat de tulpina
VHB care prezint mutaii la nivelul regiunii precore core.
Dei exist unele studii care arat rspunsuri diferite la tratamentele antivirale cu ageni
analogi nucleozidici / nucleotidici n funcie de genotip, se admite n general c genotipul nu
influeneaz rspunsul terapeutic .
c) Mutanii S. Antigenele de suprafa ale virusului B sunt constituite din cinci proteine, a,
Zona geografic Genotip
STATELE UNITE ALE AMERICII A
ASIA, PACIFIC B, C
EUROPA A, D
ROMANIA D
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
12
d, r, w, y, proteina a fiind cea mai important din punctul de vedere al recunoaterii
antigenului S. Astfel exist 4 fenotipuri adw, adr, ayw, ayr.
Epitopul a are o semnificaie aparte prin dou caracteristici:
determin rezultatele cercetrii Ag HBs
genereaz rspunsul imun la vaccinarea HBV.
d) Mutanii pre C
Se tia de mult vreme de existena formei AgHBe negativ . Ea este rezultatul
mutaiei genei pre C i se consider c reprezint o faz trzie (vezi mai jos) a infeciei
cronice. Aceast mutaie se produce sub presiunea fie a imunitii, fie a medicaiei antivirale.
n plan clinic, aceast mutaie d natere unei boli mai puin zgomotoase, cu creteri mai mici
ale aminotransferazelor; n plan biologic consecina apariiei mutant se traduce n niveluri
mai mici ale viremiei; n plan terapeutic eficiena mai redus a terapiei cu interferon i
necesitatea terapiei nedefinite for life - cu analogi nucleozidici.
e) Mutaii sub presiunea terapiei
Este foarte important de notat c tratamentul cu interferon sau peginterferon nu
produce mutaii.
Cea mai bine cunoscut mutaie este cea denumit motivul YMDD, care apare ca
urmare a tratamentului cu lamivudin. Pe msura dezvoltrii altor antivirale de tip analogi
nucleozidici/nucleotidici i a scurgerii timpului s-au identificat i alte mutaii care induc
rezistena la agentul folosit, dar n acelai timp putnd genera virusuri cu rezisten
ncruciat pentru alte substante.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
13
Fig.4 Localizarea mutatiilor induse de antivirale
8. Imunopatogenia infeciei cu VHB VHB nu are efect citopatic direct, purttorii cronici de virus fr leziuni hepatice fiind
un argument n acest sens. Leziunile hepatice din boala acut se produc prin mecanism imunologic.
n hepatita acut, sistemul imun este activat cu aproximativ o lun de zile nainte de apariia leziunilor hepatice. Se produc, n ordine cronologic: sensibilizarea limfocitelor T anti-preS, activarea limfocitelor T anti-Ag HBc, apariia anticorpilor IgM anti-HBc.
La aceti bolnavi, rspunsul imun celular implic att limfocitele Th CD4+ MHC II restricionate ct i celulele T CD8+ citotoxice MHC I restricionate, direcionate spre epitopii de la nivelul proteinelor core, proteinpolimerazei i a proteinelor de suprafa.
Proteinele virale structurale (Ag HBs, AgHBc i AgHBe) induc producie diferit de subseturi celulare Th: antigenul core induce prefenial un rspuns Th1 (cu stimularea macrofagelor), n vreme ce AgHBe stimuleaz un rspuns Th2 dominant (cu depleia in vivo a celulelor Th1 AgHBc specifice). n infecia acut domin rspunsul n limfocite CD4+ Th1, susinnd ideea distrucie hepatocitare prin intervenia celulelor T citotoxice.
Modul de prezentare a antigenelor virale i mrimea dozei infectante arbitreaz jocul dintre tolerana imun i un rspuns imun viguros, evoluia infeciei fiind diferit. Creterea nivelurilor serice de ALT, semn al instalrii leziunilor hepatocitare, se coreleaz cel mai bine cu sensibilizarea limfocitelor T anti-preS, plednd pentru importana deosebit a antigenelor
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
14
S i a imunitii mediate celular n patogeneza hepatitei virale acute. Mecanismele imune umorale nu intervin direct n distrucia hepatocitelor, dar
anticorpii specifici fa de antigenele virale (anti-HBs, anti-HBe i anti-HBc) au rol n limitarea infeciei, n manifestrile extrahepatice din debutul hepatitei acute (artralgii, erupii cutanate) i n evoluia infeciei cronice (poliarterita nodoas, glomerulonefrit).
Este cert c singurii anticorpi protectori fa de reinfecie sunt anticorpii anti-HBs. Eliminarea infeciei cu VHB, incomplet descifrat, implic intervenia conjugat a
unor mecanisme imune i neimune. Limfocitele T citotoxice, celulele NK i NKT intervin direct n eliminarea infeciei, n timp ce anticorpii anti-HBc i anti-HBe intervin indirect, prin medierea rspunsului citotoxic celular. Pe de alt parte, citokinele eliberate de limfomononucleare pot inactiva intracelular virusul fr distrucie celular.
Infecia cronic Persistena infeciei cu VHB se produce prin mecanisme active de ocolire a
rspunsului imun al gazdei, posibile prin: apariia unor mutani rezisteni imunologic, instalarea toleranei imune, antagonizarea unor citokine. La persistena infeciei contribuie ns i unele deficiene n mecanismele de aprare ale gazdei (creterea activitii celulelor T supresoare, diminuarea activitii limfocitelor Th, scderea produciei de interferon .a.).
n infecia cronic cu VHB (caracteristic n primul rnd pacienilor infectai la vrsta de nou-nscut i sugar) patogenia este marcat de o faz de toleran imun prelungit (1), urmat de o faz prelungit de clearance imun (2), care precede serconversia AgHBe, ambele faze fiind replicative, i faza nonreplicativ/starea de purttor inactiv (3).
n faza de toleran imun, dup infecia acut, bolnavul este asimptomatic sau rmne (cteva sptmni, posibil ns i ani) cu o simptomatologie minor, cu valori normale ale ALT, dar cu AgHBe pozitiv, niveluri serice mari de ADN VHB i activitate histologic hepatic minim. Este un aspect comun pentru infeciile dobndite perinatal i se caracterizeaz printr-o mare contagiozitate.
Faza de clearance imun este urmarea pierderii efectului tolerant n cursul fazei precedente. Hepatocitoliza imun devine activ, nivelurile serice de ADN VHB se reduc, iar nivelul ALT crete. Perioada de clearance poate dura luni-ani de zile.
n faza de portaj inactiv se produce seroconversia Ag/Ac HBe, ADN VHB este nedetectabil sau are niveluri mici, ALT este, repetat, n limite normale, iar replicarea virusului este absent/minim, ca i procesul inflamator hepatic. Durata acestei faze este lung, chiar pe toat durata vieii. Bolnavii pot evolua spontan spre seroconversia antigen/anticorpi HBs sau se pot reactiva, spontan (20-30% din purttorii de AgHBs) ori n context imunosupresiv (20-50%). n aceast ultim situaie, nivelurile serice de virus sunt mari, hepatocitoliza este marcat, iar activitatea histologic hepatic poate atinge niveluri
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
15
mari de severitate. Seroconversia AgHBe se poate produce sau nu. Hepatita cronic AgHBe-negativ este asociat cu apariia mutaiilor core promoter
i precore, care reduc sau inhib secreia antigenului solubil, dar nu afecteaz replicarea viral. Mutantele se selecteaz cu precdere n faza de clearance imun (seroconversia AgHBe). Profilul tipic al acestor bolnavi este: AgHBs pozitiv >6 luni, anti-HBe prezeni, AgHBe negativ, ADN VHB seric detectabil, ALT crescut/inflamaie histologic. Prevalena acestui tip de infecie este cuprins ntre 1% i 33%, cu distribuie geografic neuniform.
9. Consecinele patologice ale infeciei cu VHB.
Boala la aduli poate fi acut i n acest caz ea poate avea rareori evoluie grav, fatal
netratat - hepatita acut fulminant (1%) sau cel mai adesea o evoluie moderat ducnd la
vindecare (95%).
Infecia cronic este foarte variat, ca manifestari clinice, acestea sunt dependente de
leziunea hepatic indus care poate varia de la leziuni minime la fibroz i ciroz cu riscurile
complicaiilor, cum ar fi hipertensiunea portal, insuficiena hepatic i deces. n acelai timp
trebuie subliniat faptul c virusul hepatitic B este un virus oncogen care crete riscul de
carcinom hepatocelular, chiar i n absena cirozei.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
16
60- 65% 99%
100% Boal subclinic Hepatit acut 20-25%
17
O meniune expres trebuie fcut n legtur cu hepatita cronic cu virus B, i anume
c rareori se manifest simptomatic pn cnd apar complicaii (ciroza sau hepatocarcinom).
Se consider c boala evolueaz n patru faze, a cror caracteristici eseniale sunt
redate n tabelul 2.
FAZA AgHBs AgHBe Anti Hbe ALT HBVDNA Imunotoleran + + - N ntre 2x104 i
2x 109 Clearance imun + + - N / Boal inactiv + - + N < 200 uI/ml Hepatit cronic AgBe negativ
+
-
+ N Variabil
Tabelul 2. Evolutia hepatitei cronice B
Fig. 6 Fazele evolutive ale infeciei cronice cu virus B Vrsta la care se face infecia este determinant n evoluia infeciei. Cronicizarea este
mai frecvent cnd infectarea se face perinatal (90%) sau n perioada copilriei (50%), fa
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
18
de 5% atunci cnd un adult e infectat.
Istoria natural a infeciei :
n acelai timp trebuie notat c pot exista i manifestri extrahepatice cum sunt :
1. crioglobulinemia ;
2. glomerulonefrita membranoas;
3. glomerulonefrita mezangioproliferativ;
4. poliarterita nodoas.
10. Cum diagnosticm infecia HBV ?
a) Metode serologice
b) Metode virusologice
Algoritm diagnostic.
a) Cercetarea AgHBs i AcHBc sunt suficiente pentru a documenta prezena sau
absena infeciei cronice. Se cere deseori demonstrarea prezenei Ag HBs timp de 6 luni. Dar
conform datelor cunoscute prezena Ac HBc de tip IgG asigur documentarea cronicitii
infeciei. Cnd folosim anticorpi totali HBc, cercetarea Ac HBc IgM permite eliminarea
infeciei acute. O situaie particular este reprezentat de o acutizare, flare , a unei infecii
cronice i n aceast situaie recomandarea este valid.
Continuarea diagnosticului serologic impune cercetarea Ag/AcHBe, cercetarea
anticorpilor Ac HVD. O subliniere absolut necesar este aceea c Ac HVD trebuie cutai la
subieci nou diagnosticai, cunoscui dar necercetai, sau la exacerbri ale hepatitei.
n situaia n care rezultatul testrii este AgHBs + /Ac HBc trebuie fcut un test de
confirmare; dac testul se reconfirm se caut sistemul e i HBV-DNA.
n situaia n care rezultatul primei testri exprim combinaia Ag HBs -/ Ac HBc +, se
Anti-HBc IgM devin decelabili seric puin naintea instalarii simptomelor
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
19
acompaniind creterea nivelelor transaminazelor serice i este indicator al fazei acute a
infeciei.
n intervalul de luni de zile anti-HBc IgM sunt nlocuii de anti-HBc IgG.
Anti - HBc IgG sunt eventual prezeni n titruri nalte n infecia acut sau cronic dar
frecvent persist la nivele serice sczute pe ntreaga perioad a vieii la persoane care si-au
revenit, reprezentnd markerul martor al trecerii prin infecia VHB.
Anti - HBe sunt prezeni n ser la scurt interval de timp dup dispariia seric a
AgHBe certificnd serologic ca perioada de replicare viral s-a ncheiat iar infecia VHB va
avea un prognostic virusologic favorabil.
Anti - HBs IgG nu apar dect n momentul n care, perioada acut a bolii s-a ncheiat,
hepatita acut VHB trece spre faza de rezoluie i n mod obinuit nu sunt detectabili timp de
sptmni sau luni dup dispariia AgHBs ceea ce se numete fereastr serologic. Anti -
HBs sunt cei mai fideli indicatori ai vindecarii.
O dat aprui anti - HBs pot persista pe parcursul ntregii viei, conferind protecie
fa de tulpina de virus slbatic.
Aceasta este baza strategiei de vaccinare curent, folosind AgHBs recombinant
noninfecios.
Prezena AgHBs ca marker unic nu nseamn neaprat replicarea virionilor complei,
iar pacientul poate fi asimptomatic i far leziuni la nivelul esutului hepatic.
Replicarea cronic a virionilor VHB este caracterizat de persistena AgHBs, AgHBe
i ADN VHB n snge, n mod obinuit n asociere cu anti HBc.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
20
Durata Incubaia (spt.)
Infecia acut (luni)
Infecia cronic (ani)
AgHBs AgHBe
Timp
Concentra-ia relativ Anti-HBc
Total
Fig.11 Infecia VHB cronic
La aceti pacieni boala hepatic poate deveni progresiv.
n majoritatea cazurilor acute de hepatit viral B aprute la aduli, AgHBs seric
dispare n 3-4 luni de la expunere, dar la 5% din pacieni antigenemia va fi detectat pentru
mai mult de 6 luni. Statusul de purttor inactiv este definit de prezena AgHBs seric pentru
mai mult de 6 luni de la detecia iniial.
Pacienii care rmn cronic infectai pot avea mai multe tipuri de evoluie; n fiecare
an aproximativ 1% din adulii purttori vor pierde spontan AgHBs i vor seroconverti la anti-
HBs.
n contrast, 90% din nou nscui, care au fost infectai prenatal sau n primii 5 ani de
via, devin purttori i au anse reduse pentru reversie spontan n timpul vieii.
La intervale de timp care sunt imposibil de prezis , dup faza acut a infeciei VHB
muli pacieni devin purttori asimptomatici.
Acest lucru se ntmpl cnd AgHBs i anti - HBc persist, nivele serice de ALT
revin la normal, iar seroconversia AgHBe n anti - HBe are loc. Nivelul HBV DNA seric
scade dar pacienii rmn, de obicei infecioi.
Exist i situaii n care purttorii asimptomatici revin la boal activ cu reapariia
Fig. 9 Infectia VHB cronica
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
21
AgHBe i a ADN VHB n ser.
Foarte puini purttori cronici pot avea nivele serice de AgHBs sub limita de detecie.
Dei purttorii asimptomatici par s aib o form inactiv de hepatit, ei rmn cu risc
semnificativ crescut de a evolua ctre ciroz i carcinom hepatocelular.
Testele serologice folosite n practica diagnosticului curent AgHBs
n trecut se foloseau metode ca difuzia n gel de agar sau contraimunelectroforeza,
apoi tehnici RIA care puteau detecta mai puin de 0,5 ng AgHBs/ml ser. Tehnicile RIA tip
sandwich foloseau anti - HBs cuplat la o faz solid pentru a captura AgHBs din probe de
ser iar apoi un al doilea anti - HBs marcat era folosit pentru a identifica antigenul capturat.
Testele tip sandwich au rmas metodele de elecie pentru decelarea AgHBs n laborator
datorit sensibilitii i specificitii lor remarcabile. Recent tehnicile RIA au fost nlocuite
prin tehnici imunoenzimatice (EIA) sau ELISA tot de tip sandwich.
i mai recent au aprut metode noi complet automatizate cum sunt metoda
imunoenzimatic cu microparticule (MEIA) sau tehnici de chemiluminiscen amplificat
enzimatic pentru detecia AgHBs seric.
De menionat c metodele ELISA, MEIA i prin chemiluminiscen au fost extinse
pentru toi markerii virali ai infeciei VHB, tehnologiile de lucru permind obinerea unor
rezultate n timp record cu maximum de sensibilitate i specificitate pentru fiecare marker
viral. Astfel au putut fi soluionate cazuri urgente la care trebuie stabilit ct mai rapid
etiologia infeciei acute virale hepatitice. Cu toate performanele testelor de diagnostic
virusologic un procent semnificativ de pn la 5% din pacieni au fie concentraii serice de
AgHBs sub limita de detecie fie au variante VHB care rmn nedetectate de testele folosite
curent .
Nedecelarea AgHBs seric poate avea loc i dac mutaiile genomice duc la scderea
semnificativ a ratei replicrii virale, prin aceasta, reducnd AgHBs pn la nivele serice
nedetectabile.
Dintre mutaiile genei S care au fost depistate, cea mai frecvent este cea care
substituie glicina cu arginina n poziia codonului 145 (G145 R) n determinantul a , fapt
care determin scderea afinitii AgHBs fa de anti - HBs.
Aceste mutaii de scpare sunt frecvente la pacienii fr AgHBs seric . Algoritmul
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
22
n aceste cazuri trebuie completat cu restul markerilor virali n dinamic i asociat cu detecia
ADN VHB seric.
Anti-HBs
Apariia anti-HBs indic infecia VHB, tipic autolimitant. Anticorpii care se
formeaz sunt direcionai fa de cteva locusuri antigenice ale AgHBs i sunt toate general
desemnate ca anti - HBs.
Cteva dintre acestea sunt unice pentru tulpini virale specifice, dar toate tulpinile
virale slbatice de VHB conin un determinant imunologic care se numete a. Anti-HBs/a este tipul predominant de anticorp n perioada de convalescen i n cazul
persoanelor vaccinate. Tulpinile HBV sunt caracterizate printr-un set de subtipuri de epitopi,
d i y, care sunt mutual exclusivi n aceeai tulpin i printr-un al doilea set de epitopi w i r,
de asemeni exclusivi unul fa de cellalt.
Astfel principalele grupri ale VHB sunt adw, ayw, adr i ayr.
Anticorpii fa de AgHBs sunt detectai prin alte tehnici de tip sandwich n care
AgHBs este fixat pe o faz solid i cuplat i cu 125I sau o enzim.
Exist subieci care prezint o perioad de timp variabil ntre dispariia seric a
AgHBs i apariia anti - HBs aceast perioad este numit perioada serologic sau fereastra
core (core window) deoarece n acest interval de timp numai anti - HBc sunt singurii
indicatori serologici ai infeciei VHB. Aceast fereastr serologic poate dura de la cteva
zile la cteva luni. Un rspuns anti - HBs este indus la majoritatea persoanelor imunizate, dar
rspunsul variaz intre diferii subieci.
Testele ELISA cantitative al cror rezultat este exprimat n m IU/ml ajut la decelarea
cu acuratee a titrului seric de anti - HBs.
Un anumit procent de persoane vaccinate vor pierde anti - HBs detectabili dup civa
ani. Un titru n jur de 100 m IU/ml este considerat protector. Dup cinci ani de la vaccinarea
iniial este recomandat vaccinarea subiecilor cu titruri nedecelabile de anti - HBs.
De remarcat c anumii purttori de AgHBs sunt simultan pozitivi pentru anti - HBs
iar coexistena acestor markeri care sunt, n mod normal mutual exclusivi se explic prin
faptul c anti - HBs sunt direcionai fa de epitopi ai unei tulpini de VHB diferit de cea
care infecteaz pacientul.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
23
Originea acestor anticorpi este necunoscut dar prezena lor indic o cretere a
replicrii virale.
Anti-Pre-S
Proteinele pre-S sunt polipeptide ale VHB care sunt ataate la proteinele virale de 27
Kda care formeaz particulele AgHBs de 22nm. Un peptid pre S2 de 55 aminoacizi (aa) este
ataat proximal la captul 5; alt peptid de 108 - pn la 119 aa, pre S1 poate fi, de asemeni,
ataat la captul 5 al pre-S2.
Aceti anti - pre S2 i pre-S1 apar n infecia timpurie, dar detecia acestor anticorpi nu
a furnizat noi informaii diagnostice cu privire la managementul pacienilor.
De altfel, studii virusologice recente au relevat faptul c aceti anti - pre S nu sunt
eseniali pentru protecia imun.
Vaccinurile mai vechi ce foloseau AgHBs recombinant nu conineau aceste peptide.
Vaccinurile mai nou elaborate care conin elemente pre - S sunt n investigaii pentru a se
determina abilitatea acestora de a completa eficiena imunitii protectoare.
Anti-HBc
Core-ul viral al VHB este compus din acidul nucleic, ADN polimeraza i o
nucleoprotein antigenic.
Core-ul este sintetizat n relativ puine hepatocite n ficatul infectat i este asamblat
n nucleul hepatocitelor n forma unei structuri core care are 27 nm n diametru. Core-ul
este apoi ncapsulat cu AgHBs pentru a forma virionul. AgHBc nu este direct detectabil n
ser datorit nveliului AgHBs care l nconjoar.
Mai mult, orice AgHBc expus reacioneaz cu anticorpii circulani, astfel blocnd
detecia sa seric.
Prin urmare, AgHBc poate fi identificat n probe de biopsie hepatic prin tehnici de
imunofluorescen i detecie histochimic i este foarte rar folosit ca marker al replicrii
virale.
IgM Anti-HBc
Testele pentru anti - HBc IgM sunt folosite pentru diagnosticul diferenial al fazei
acute a bolii. n timpul ferestrei core, anti - HBc IgM poate avea o utilitate diagnostic
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
24
particular, n special cnd AgHBs seric dispare precoce naintea posibilitii testrii
serologice pentru boal.
Anti - HBc este markerul serologic cel mai proeminent al expunerii la VHB. Anti -
HBc poate persist la pacienii care au rezoluie favorabil i dup ce anti-HBs nu mai sunt
detectabili n ser. Datorit persistenei sale este folosit pentru a diagnostica trecerea printr-o
infecie VHB i pentru a identifica donatorii de snge la risc, ca marker epidemiologic.
nainte de introducerea testelor screening pentru anti-VHC, testarea anti-HBc pentru
donatorii de snge era estimat a reduce incidena hepatitei nonA non B n SUA cu pn la
40%.
Aproximativ 10% din infecii acute VHB ar fi fost inaparente dac AgHBs ar fi fost
singurul marker serologic utilizat pentru diagnosticul infeciei VHB acute .
Un rezultat negativ pentru anti - HBc IgM ntodeanua exclude diagnosticul de
hepatit VHB acut.
Anti - HBc IgM persist la nivele sczute n hepatita cronic. n infecia cronic VHB
titrurile sczute ale anti - HBc IgM indic replicare viral VHB activ i severitate crescut a
bolii.
HBeAg/anti-HBe
AgHBe este o protein nonstructural a VHB. AgHBe este mai mic (16Kda) dect
proteina AgHBc care exist n form monomeric, n timp ce proteinele AgHBe sunt parte
dintr-o particul multicentric de 27 nm.
AgHBe poate fi detectat seric printr-o metod ELISA de tip sandwich similar ca
format cu cea pentru AgHBs. Semnalul produs este direct proporional cu cantitatea de
AgHBe din prob.
O metod de competiie ELISA este folosit pentru detecia anti - HBe serici
folosindu-se acelai kit utilizat pentru AgHBe.
In acest test o reducere semnificativ a semnalului n comparaie cu controlul negativ
indic prezena anti-HBe n serul pacientului.
AgHBe este folosit ca marker al replicrii virale i ca un index care se coreleaz cu
infeciozitatea pacientului i severitatea bolii.
n hepatita cronic VHB concentraiile AgHBe merg paralel cu modificrile
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
25
concentraiilor ADN VHB- care este indicatorul major al replicrii virusului. Pacienii care
prezint ADN VHB seric n absena AgHBe posed o mutaie n regiunea precore a
genomului viral. Prezint un stop codon prematur n poziia 1896 GA. Astfel n timpul
sintezei proteinelor virale, precursorul AgHBe nu este produs (14).
n concluzie pot exista patru modele diagnostice ale sistemului AgHBe/Anti - HBe:
1) AgHBe persistent la pacieni cu hepatita cronic activ. 2) Persist AgHBe, dar la pacieni fr eviden de boal hepatic. 3) Pierderea AgHBe la pacienii care dezvolt seroconversie anti-HBe acompaniat de
diminuarea bolii active de ficat. 4) Anti - HBe la pacieni cu hepatit cronic VHB mutant n regiunea precore.
ADN VHB
Determinarea nivelelor serice ale ADN VHB a devenit practic obligatorie pentru a se
putea cunoaste statusul replicrii virale a VHB cu cea mai mare acuratee. Nivelele serice ale
ADN VHB reprezint msurarea direct a replicrii virale din celulele esutului hepatic.
Identificarea nivelelor serice sczute de ADN VHB poate clarifica statusul infecios al
unui subiect la care profilul testelor imunoenzimatice rmne ambiguu.
Diagnosticul direct al VHB se refer la diagnostic prin metode de biologie molecular
pentru detecia ADN VHB seric.
Se folosesc trei metode principale: hibridizarea direct, branched chain (b-ADN)
tehnica ADN ramificat i reacia de amplificarea genic (PCR).
Hibridizarea direct este limitat ca sensibilitate, avnd o bun precizie n
cuantificarea ADN VHB.
Metoda b - ADN pentru detecia ADN VHB seric este de 10 - 20 ori mai sensibil
dect cea anterioar. Are o precizie care o face adecvat pentru detecia cantitativ, cu
posibiliti de a decela mai mult de trei log. (0 log = 1 particul viral, 1log = 10 particule
virale, 2 log = 100 particule virale, 3 log = 1000 particule virale).
PCR este metoda care multiplic ADV VHB int enzimatic de mii de ori. PCR este
mult mai sensibil dect hibridizarea direct (5 log) sau b-ADN (4 log) dar este mult mai
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
26
dificil de cuantificat.
11. Pe cine testm?
a) Prin programul naional de cercetare a sntii, orice subiect ar trebui testat.
b) Oricum trebuie testate urmtoarele categorii de pacieni:
1. cei cu ALT crescut
2. pacieni cu ciroz
3. pacieni cu hepatocarcinom
4. familia, membrii gospodriei, parteneri sexuali
5. personalul medical (i paramedici)
6. homosexualii
7. cei cu parteneri sexuali multipli
8. utilizatori de droguri injectabile
9. dializai
10. infectii VHC i HIV
11. pacieni transplantai
12. pacieni imunosupresai
13. donatori (snge, organe)
14. gravide
15. nou nscui
Cum continum investigarea unui nou diagnosticat infectat VHB?
1. anamnez
2. examen clinic
3. cercetarea coinfeciilor (VHD, VHC, HIV)
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
27
4. serologie HVA
5. hemogram, protrombin, proteine, albumine, ALT/AST, alfa-fetoproteina ( ?)
6. ecografie abdominal
7. biopsie hepatic.
Cu toate imperfeciunile ei, biopsia hepatic rmne nc gold standardul
diagnostic. Ea confirm existena hepatitei i a cronicizrii, permite stabilirea gradului i
stagiului i poate demonstra prezena unor comorbiditi.
Unde ne conduc aceste testri ?
Aceste testri ne permit ncadrarea subiectului cercetat ntr-una din categoriile
urmtoare :
1. bolnav cu hepatit vindecat
2. purttor inactiv
3. bolnav cu hepatit cronic, ciroz cu virus B sau carcinoma hepatocelular.
Tabelul 3 red criteriile de diagnostic
Variabil Vindecat Infectat inactiv Hepatit cronic
Ag HBs - + > 6 luni + > 6 luni
Viremie Nedetectabil 20.000 U.I./ml
ALT N N N / >
Histologie Normal Leziuni minime Hepatit
moderat/sever
Varia Istoric de hepatit AgHBe - /AcHBe +
Tabelul 3. Criterii de incadrare diagnostica
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
28
Aceast alocare are drept finalitate selectarea celor care vor fi tratai. 12. Pe cine tratm?
Deoarece infecia cronic predispune la complicaii, iar infectatul este o surs de
infecie, IDEAL , fiecare astfel de subiect ar trebui tratat.
n absena unei substane VIRUCIDE, consensurile naionale i regionale au stabilit
c tratamentul trebuie adresat NUMAI pacienilor cu boal activ.
Argumentele pentru aceast atitudine sunt :
a) infeciile inactive au un prognostic favorabil i ca atare nu necesit terapie, ci numai
monitorizare;
b) pacienii n faz de imunotoleran au leziuni minime, iar terapiile actuale nu pot
induce seroconversia, deci terapia este ineficient.
Rezulta c sunt eligibili pentru tratament att pacienii cu hepatit cronic ct i cu
ciroz cu virus B, fie acesta slbatic sau mutant, pacientul fiind naiv sau pretratat (tabelul 4).
Recomandri pentru tratament
Status
Ag Hbe
Viremie (PCR) ALT Biopsie Indicaie
+ > 20.000 U.I./ml < 2N Necroinflamaie/fibroz semnificative
DA
+ > 20.000 U.I./ml 20.000 U.I./ml > 2 N + DA
+ > 20.000 U.I./ml > 2N Urmrire 6 luni
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
29
+ > 20.000 U.I./ml >2 N DA (Semne de
decompensare)
- > 20.000 U.I./ml > 2N - DA
- > 2.000 U.I./ml
30
- supresia persistent, semnificativ a replicrii virale;
- prevenirea cirozei i a hepatocarcinomului;
- reducerea infectivitii pacientului.
Vocabularul rspunsului la tratament.
Tip de rspuns Descripie
1. Biochimic Normalizarea ALT
2. Virusologic
a. AgHBe+
Pierderea Ag Hbe Apariia Ac Hbe Viremie < 20.000 U.I./ml (nedetectabil ?)
b. Ag Hbe- Viremie < 2000 U.I./ml
3. Complet Biochimic + virusologic + pierderea Ag HBs 4. Histologic Reducerea IAH > 2 puncte
fr agravarea fibrozei 5. Momentul evalurii
a) n cursul tratamentului b) meninut n cursul tratamentului c) la finele tratamentului d) susinut la 6 luni e) meninut la 12 luni
Tabel 5. Tipuri de raspuns la tratament
Pentru analogii nucleozidici/nucleotidici, exist un vocabular care se refer strict la
rezistena antiviral.
Termen Definire
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
31
Breakthrough Creterea viremiei cu cel puin 1 log fa de nivelul minim constatat
Rebound Creterea peste 20.000 U.I./ml. sau peste nivelul de la nceputul tratamentului
Rezisten genotipic Detecia unei mutaii care confer rezisten
Rezisten fenotipic Detecia unei mutaii care scade eficiena terapiei
Tabelul 6. Modificari virale terapeutic induse
Este de notat c apariia mutantelor st la baza rezistenei i breakthrough-ului viral.
Acesta la rndul lui precede cu luni sau ani echivalentul la nivelul ALT. Cnd se produce
breakthrough-ul virologic se poate ca boala s se agraveze. Consecina fireasc este decelarea
breakthrough-ului virologic nainte producerii celui biologic.
Avnd n vedere posibilitile din Romnia, recomandarea de a urmri aceste mutaii este
ILUZORIE.
13. Cu ce tratm ?
n prezent att n Europa ct i n alte zone ale lumii, au primit autorizaia de
comercializare cu indicaie de tratament n hepatit i ciroza cu virus B
urmtoarele medicamente:
1. interferonul 2a, 2b
2. Peginterferonul de 40 KD.
3. lamivudina analog nucleozidic (citozina)
4. adefovirul analog nucleotidic (adenozina)
5. entecavirul analog nucleozidic (guanozina)
6. telbivudina analog nucleozidic (deoxitimidina).
Toate acestea sunt indicate att la pacieni infectai cu virus slbatic, ct i la cei cu virus
mutant.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
32
Pe langa cele 6 medicamente aprobate sunt in curs de testare clinica in diverse faze
urmatoarele medicamente :
7. TeNF ( tenofovir)1*
8. Emtricitabina2*
9. Clevudina
10. Pradefovir
11. Valtorcitabina
INTERFERONII N TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE VIRALE B
Interferonul a (a-IFN) recombinat a fost aprobat pentru tratamentul hepatitei cronice B
n 1992. De la introducerea sa, numeroase studii publicate n literatur au evideniat un procent
variabil al rspunsului terapeutic (15-61%), diferenele fiind datorate variaiilor
epidemiologice, heterogenitii virale (genotip viral, forma slbatic sau mutant AgHBe
negativ, calea de achiziie viral, ncrctura viral), nivelului aminotransferazelor
pretratament, precum i dozei diferite de interferon utilizate.
a-IFN este produs de leucocite, limfocite B i fibroblatii indui viral. Proteinele sunt
codificate de o gen de pe cromozomul 9 i sunt constituite dintr-un lan de 165(166)
aminoacizi. Aciunea sa implic legarea de un receptor membranar specific care este codificat
de o gen de pe cromozomul 21.
Are urmtoarele efecte biologice:
antivirale, antibacteriene i antiparazitare
in vivo a IFN inhib creterea celulelor tumorale, stimuleaz activitatea celulelor NK
i Tc, macrofagelor
blocheaz resorbia osoas
1 **** 2 *Truvada: preparat care combin n aceai pilul emtricitabina 200 mg i tenofovir 300 mg. Att TeNF ct i Truvada se recomand n coinfecia VHB/HIV. Nu exist date suficiente in vivo privind eficiena n afara coinfeciei HIV (1).
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
33
a-IFN exercit aciuni biochimice i celulare directe i indirecte; aciunile directe sunt
rapid iniiate dup legarea de receptorii membranari prin semnale transcitoplasmatice mediate
de produii acidului arahidonic. Aciunile indirecte sunt dependente de interaciunea cu alte
citokine i/sau factori de cretere. Efectul antiviral const n inducia oligoadenilat sintetazei
sau proteinkinazei P1.
Terapia convenional cu a-IFN este limitat totui ca efect de absorbia rapid dup
injectarea subcutanat, fluctuaiile largi ale concentraiilor plasmatice, distribuia sistemic
larg, clearance-ul renal crescut i timpul de njumtire plasmatic sczut (2 pn la 5 ore).
Din aceste motive a fost testat i n prezent este omologat i n ar tratamentul cu Interferon
pegylat a2a n tratamentul hepatitelor cronice virale B.
Efecte adverse ale tratamentului cu interferon:
Reacii locale-5%-arsur, sngerare, durere la locul injectrii
Hematologice: anemie hipocrom, granulocitopenie, anemie hemolitic, leucopenie,
limfocitoz, trombocitopenie, purpur trombocitopenic, foarte rar anemie aplastic
Sindrom pseudogripal cea mai frecvent reacie advers; se poate manifesta prin:
febr, frison, cefalee, mialgii, artralgii, fatigabilitate, astenie, transpiraii, dureri toracice i/sau
lombare, rinoree
Gastrointestinale: diaree, anorexie, grea etc.
Hepato-biliare (
34
Afeciuni cardiace: angin pectoral instabil/agravat, IM recent, insuficien
cardiac, HTA, tulburri de ritm, purttorii de proteze valvulare sau stenturi coronariene aflai
n tratament anticoagulant
Diabet zaharat dezechilibrat la pacient puin compliant sau cu acces dificil la un
serviciu de boli de nutriie
Afeciuni hematologice: anemii hemolitice autoimune, anemia aplastic, purpur
trombocitopenic idiopatic
Insuficiena renal cronic
Traumatisme cranio-cerebrale n antecedente evolund cu convulsii, com, epilepsie
posttraumatic i/sau alte afeciuni convulsivante
Istoric de boal psihiatric, mai ales depresie
Afeciuni autoimune sau inflamatorii: boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragic,
lupus eritematos sistemic, sclerodermie, artrita reumatoida, psoriazis (contraindicaie relativ)
Sarcina i perioada de lactaie
Precauii pe perioada de tratament cu interferon:
Contracepie riguroas pe perioada tratamentului i 6 luni dup tratament
Renunarea la consumul de alcool pe perioada tratamentului.
ANALOGII NUCLEOZ(T)IDICI Reprezint un grup de substane cu compoziie chimic asemntoare bazelor azotate care
intr n compoziia acizilor nucleici (adenin, guanin, citidin, timidin, uracil). Prin nlocuirea
compuilor naturali analogi se produce alterarea informaiei genetice virale cu blocare
funcional sau inhibarea replicrii virale.
LAMIVUDINA
Reprezint la ora actual principalul analog nucleozidic utilizat n tratamentul hepatitei
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
35
cronice virale B.
Mecanism de aciune
Aciunea sa se exercit asupra revers transcriptazei virusului hepatitic B i HIV att in vitro
ct i in vivo. Consecina este inhibarea sintezei ADN prin stoparea lanului proviral ADN. Spre
deosebire de alte nucleozide, lamivudina nu inhib ADN mitocondrial sau celulele stem
medulare la dozele terapeutice care blocheaz sinteza ADN VHB. Administrarea de lamivudin
este urmat de scderea rapid a nivelului seric al ADN viral B pn la valori nedetectabile.
Dozele mici, de 20 mg/zi, determin o supresie incomplet a ADN viral B, n timp ce dozele
terapeutice de 100 mg/zi produc o supresie complet cu dispariia ADN viral la 4 sptmni de la
iniierea tratamentului. Latena de aciune a lamivudinei este dependent de doza administrat i
are ca rezultat apariia de modificri biochimice, virusologice i histologice.
Efecte biochimice
Din punct de vedere biochimic, administrarea de lamivudin este urmat de creterea
tranzitorie a nivelului aminotransferazelor serice n cursul tratamentului. Primul vrf al creterii
aminotransferazelor este dependent de doza administrat; apare la 6 sptmni i aproximativ 1/3
dintre pacieni i dubleaz valorile enzimelor de citoliz hepatic. Un al doilea vrf este notat
ctre sfritul tratamentului i este independent de doza administrat.
Efecte virusologice ale tratamentului
Supresia ADN viral B este prima modificare virusologic constatat n cursul tratamentului
cu lamivudin. Nivelul ADN viral decelat prin PCR devine nedetectabil n 4 sptmni la toi
pacienii care au primit doze de 100 mg/zi sau mai mari. Pacienii cu rspuns susinut au
prezentat i normalizarea concomitent a aminotransferazelor serice i negativarea antigenului
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
36
HBe, efectul persistnd la 36 sptmni post-tratament. O parte dintre bolnavi prezint valori
fluctuante ale ADN viral la limita detectrii n timpul tratamentului; la acetia s-a constatat
recdere la sfritul terapiei dar cu rspuns favorabil la reluarea tratamentului.
Revenirea la valori detectabile a ADN viral este cu att mai lent cu ct durata
tratamentului este mai mare.
Efecte histologice ale tratamentului Administrarea de lamivudin la pacienii cu hepatit cronic viral B este urmat de
ameliorarea indexului Knodell la aproape jumtate din bolnavi. Ameliorarea histologic poate apare i la pacienii care nu au rspuns biochimic sau virusologic la administrare de lamivudin, dar este mai redus.
Reacii adverse
n general lamivudina este un produs foarte bine tolerat pe durata tratamentului. Studiile de
siguran au consemnat efecte adverse minore cum ar fi:
fatigabilitate, cefalee, ameeli; grea, senzaie de gur uscat; disconfort abdominal, diaree; neuropatie periferic (rar); rash; anomalii biochimice: creterea amilazemiei, lipazemiei, creatin-kinazei (sub 10%).
Cea mai important reacie advers a tratamentului cu lamivudin este ns dezvoltarea de
tulpini rezistente la aciunea sa ca urmare a seleciei de mutaii genetice. Aceast mutaie implic
o substituie a metioninei cu valina sau izoleucina (M 204 V/I) localizat la nivelul regiunii
YMDD a ADN polimerazei VHB. Incidena mutantelor rezistente crete direct proporional cu
durata tratamentului: 17% la un an, 40% la 2 ani, 55% la 3 ani i 67% la 4 ani de tratament
antiviral. Mutaia se exprim clinic prin reapariia ADN viral detectabil n ser prin tehnici non-
PCR i uneori creteri ale aminotransferazelor serice. Au fost raportate i exacerbri acute
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
37
aprute ca efect al dezvoltrii tulpinilor mutante, dei aceste cazuri sunt rare. De asemenea,
exist situaii cnd mutaia se asociaz cu ADN viral redus i niveluri moderate ale
aminotransferazelor. Rareori exacerbrile induse de apariia mutaiei YMDD determin
decompensare hepatic i uneori deces.
ADEFOVIR DIPIVOXIL
Este un precursor al adefovirului, analog de adenozin-monofosfat. Medicamentul este
convertit la metabolitul activ intracelular, adefovir difosfat, care inhib ADN polimeraza viral la
concentraii inferioare celor care inhib ADN polimeraza uman. Este activ att mpotriva
formelor slbatice de virus ct i mpotriva celor mutante inclusiv celor rezistente la lamivudin,
n doz de 10 mg/zi.
Administrarea de adefovir dipivoxil a determinat scderea nivelului aminotransferazelor
serice n cursul tratamentului att la pacienii AgHBe pozitivi ct i AgHBe negativi, iar
normalizarea valorilor ALT a fost notat la 48-55% dintre pacieni.
Utilizarea de adefovir dipivoxil a fost urmat de ameliorare histologic semnificativ la
peste 50% dintre pacieni.
Efecte adverse
Principalele efecte adverse constatate n timpul tratamentului au fost:
cefalee, astenie, ameeli; dureri abdominale, grea, dispepsie, diaree, flatulen, anorexie; sindrom pseudogripal, faringit, tuse; dureri toracice posterioare.
Au fost raportate i o serie de modificri ale unor teste biochimice; valorile creatininei
serice au crescut n medie cu 0,2 mg% la pacienii tratai cu 30 mg/zi, dar, n toate cazurile,
funcia renal a revenit la valorile anterioare dup reducerea dozelor sau ntreruperea
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
38
tratamentului. A mai fost raportat o cretere medie a fosfatemiei de 0,1 mg%.
Medicamentul este eficace i asupra tulpinilor rezistente la lamivudin, inclusiv asupra
virusurilor cu mutaie YMDD. Eficacitatea este asemntoare lamivudinei, iar profilul de
siguran este similar placebo, exceptnd incidena mai crescut a asteniei i diareei. Creterea
creatininei serice a fost notat doar n cazul utilizrii dozei de 30 mg/zi, impunnd monitorizarea
n dinamic a creatininemiei; modificarea a fost reversibil la reducerea dozei sau ntreruperea
tratamentului.
ENTECAVIRUL
Inhib replicarea VHB la trei niveluri diferite: blocheaz ADN-VHB polimeraza, revers
transcripia lanului negativ VHB-ADN i sinteza lanului pozitiv.
Studii in vitro au demonstrat c entecavirul este mai eficient dect lamivudina n special
asupra tulpinilor virale mutante care au selectat deja rezisten.
Doza uzual este de 0,5 mg/zi per os la pacienii naivi i 1 mg/zi per os la cei care au
dezvoltat rezisten la lamivudin i trebuie ajustat la pacienii cu afectare a funciei renale
(clearance al creatininei < 50 ml/min).
Rata rspunsului viral susinut este superioar lamivudinei, recderile au fost observate la
3-7% dintre pacienii tratai i, se pare c pacienii care selecteaz rezisten la entecavir sunt
sensibili la aciunea adefovir-dipivoxilului.
Tolerana este bun, iar ca efecte adverse studiile publicate pn n prezent citeaz o
posibil cretere a incidenei tumorilor pulmonare sau cerebrale.
TELBIVUDINA Este un analog nucleozidic cu aciune intens de inhibare a replicrii virale VHB, dar cu
o rat ridicat de rezisten la tratament prin apariia de tulpini mutante (mecansim de rezisten
ncruciat la lamivudin). Din acest motiv, monoterapia cu telbivudin are un rol limitat n
tratamentul infeciei cronice cu HVB.
Doza recomandat este de 600 mg/zi (necesit reducere dac clearance-ul la creatinin
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
39
este sub 50 ml/min), iar tolerana i profilul de siguran sunt comparabile cu cele ale
lamivudinei.
ALI ANALOGI NUCLEOZ(T)IDICI FOLOSII N TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE VIRALE B, NEAPROBATI DE ANM.
CLEVUDINA Este un analog pirimidinic cu aciune intens asupra virusului B. Inhib ADN VHB
polimeraza. Dup sistarea terapiei, nu determin rebound al viremiei. Studiile efectuate in vitro au
demonstarat eficacitatea medicamentului mpotriva tulpinilor mutante VHB rezistente la lamivudin.
TENOFOVIRUL
Este analog nucleotidic utilizat iniial n tratamentul infeciei HIV. A fost ns demonstrat eficiena medicamentului i la pacienii cu infecie VHB sau coinfecie HIV/VHB.
FAMCICLOVIRUL
Analog guanozinic utilizat iniial mpotriva virusurilor herpes care acioneaz prin
inhibarea primei etape a sintezei ADN viral catalizat de ADN-polimeraz. Produce o supresie
rapid a replicrii virale, dependent de doza administrat (500 mg x 3/zi). Are o toleran bun,
dar efectul este inferior fa de lamivudin, normalizarea ALT fiind citat doar la o treime din
pacieni dup un an de tratament iar seroconversia HBe n 14-15% din cazuri.
GANCICLOVIRUL
Analog nucleozidic activ mpotriva virusului citomegalic. A fost utilizat n studii
experimentale i n infecia VHB pe loturi mici, mai ales posttransplant, n doze de 3g/zi.
Rezultatele obinute pn n prezent nu sunt satisfctoare deoarece sunt citate frecvente recderi
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
40
la ntreruperea tratamentului.
EMTRICITABINA
Este un analog deoxicitidinic similar ca structur cu lamivudina care acioneaz prin
inhibarea replicrii reverstranscripiei VHB. Determin reducerea ADN VHB cu 2-3 log cpii
virale, iar seroconversia HBe survine n 23% din cazuri dup un an de tratament. Preparatul este
nc n curs de evaluare n studii clinice observaionale.
Este mai presus de scopurile acestui ghid de tratament a discuta indicaiile,
contraindicaiile i efectele adverse ale acestor medicamente. Pentru aceasta sftuim cititorii s
se adreseze instruciunilor ce nsoesc preparatele.
n linii mari trebuie spus ns c interferonii standard i formele pegylate corespunztoare
au practic aceleai efecte adverse i c terapia trebuie atent monitorizat.
Substanele cu cea mai bun toleran sunt lamivudina i entecavirul, dar i acestea trebuie
folosite cu pruden la grupe speciale de pacieni (cu insuficien renal n special).
Este important pentru stabilirea strategiilor terapeutice s tim eficiena medicaiei folosite.
Este important de reinut c datele diferitelor studii nu pot fi comparate cu acuratee, dat
fiind c au fost efectuate pe populaii diverse, infectate cu genotipuri diferite, cu durate de
tratament i urmrire variate.
nainte de a compara eficiena variatelor scheme utilizate e necesar s definim rspunsul
virologic n funcie de momentul evalurii. Acesta poate fi:
1) precoce sau primar aprut n primele 3-6 luni
2) iniial aprut n primele 6-12 luni
3) meninut persist n cursul tratamentul
4) la sfritul tratamentului (EOT)
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
41
5) susinut meninerea > 12 luni de la oprire
Rspunsul viral poate fi :
1) precoce semnificnd reducerea viremiei cu 1-2 log n primele 3-6 luni de tratament;
2) absent absena precedentului = rezistena primar. Reducere cu < 1 log in primele 3
luni.
3) breakthrough sau rezisten secundar, creterea viremiei cu cel puin 1 log fa de
valoarea minim nregistrat.
Eficiena terapiilor: Hepatit cronic Ag Hbe +
IFN PEG IFN LAM ADV ENT TEL
Viremie nedetectabil 37% 25% 40-44% 21% 67% 60%
Pierderea AgHBe 33% 34% 17-32% 24% 22% 26%
Seroconversie AgHBe 18% 32% 17% 12% 21% 22%
Hepatit cronic Ag Hbe -
Viremie nedetectabil 60% 63% 60-70% 51% 90% 88%
Combinat 50% 36% 65-90% 70-75% 78% 74%
Rspuns susinut 30% 35%
42
a) tratamente finite ca durata
b) tratamente ndelungate probabil pe via.
Ambele tratamente pot fi abordate ca monoterapie sau asocieri.
Toi agenii antivirali au fost utilizai n studii cu durat limitat, dar practic numai
interferonul standard dar i pegylat poate fi administrat pe perioad limitat.
Consecutiv acestor studii apare logic c tratamentul de prim linie s fie acela cu
durat finit.
Ca atare, prima alegere trebuie s fie interferonii.
MONOTERAPIE. Interferonul standard ( alfa 2 a i alfa 2 b) ct i peginterferonul
40KD au rezultate pe termen lung similare i efecte adverse asemntoare ca inciden.
Deosebirile constau n ritmul de administrare care este favorabil formei pegylate, dar
diferena de cost este i ea semnificativ. Mai mult este de luat n seam faptul c unele studii
propun un tratament de numai 6 luni cu forma pegylat sau cu doz redus (90
g/sptmn)
Trebuie subliniat faptul c cirozele ncadrate n clasele funcionale, B i C Child-Pugh
nu au indicaie de tratament cu interferon.
Pe lng aceti pacieni, o contraindicaie absolut este reprezentat de femeile
gravide sau care alpteaz.
Monitorizarea tratamentului se face clinic i urmrind nivelul transaminazelor i
hemograma. Criteriile de oprire a tratamentului sunt consemnate de productor.
Pentru pacienii care nu rspund la terapia cu IFN (standard sau pegylat) sau la cei cu
contraindicaii, precum i la dorina pacientului, se pot folosi analogii
nucleozidici/nucleotidici.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
43
Tabelul 9. Evaluarea tratamentului
(Dup Keeffe 2007)
Acetia pot fi folosii, dup cum s-a artat pe perioada finit, dar n practic terapia
este prelungit preconizat for life .
Pentru a face o judicioas prescripie de analogi nucleozidici/nucleotidici trebuie luate
n consideraie urmtoarele caracteristici ale produsului :
a) eficiena produsului
b) profilul de rezisten
c) genotipul viral
Eficiena diverselor antivirale per os a fost descris n tabelul 8.
Ct privete profilul de rezisten secundar, acesta este descris n tabelul 10.
PARAMETRU IFN PEGIFN LAM ADV ENT
Pierderea ADN 37% 25% 44% 21% 67%
Pierderea AgHBe 33% 30% 32% 24% 22%
Seroconversie e 18% 27% 18% 12% 21%
Normalizare ALT 23% 39% < 72% 50% 70%
Ameliorare histologic ? 38% 56% 53% 72%
Durabilitatea rspunsului 90% la 8 ani ? 77% la 3 ani 5% la 1 an
82% - 6 luni
Toleran Rea Bun Bun Bun Bun
Cost/an (dolari?) 7000 16.000 2200 6000 7000
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
44
Rezisten % dup
Medicament 1 an 2 ani 3 ani 4 ani 5 ani
Lamivudin 23 46 55 71 80
ADV (AgHBe+,
NAIV)
0 3 11 18 29
ADV (LAM rezistent)
18 - - - -
Entecavir (NAIV) 0,1 0,4 0,4 0,8 -
Entecavir(LAM rezistent)
6 14 32 - -
Telbivudin (AgHBe+)
4,4 21,6 - - -
Telbivudin (AgHBe-)
2,7 8,6 - - -
Tabel 10. Rezistena la antivirale
Dac lum n consideraie pe de o parte eficiena, iar pe de alt parte riscul rezistenei,
spre deosebire de ghidurile americane, canadiene, germane, ne permitem sugestia de a
stratifica indicaiile de tratament.
Conform datelor din literatur entecavirul este drogul de prim alegere avnd n
vedere rata nalt de eficien i rata extrem de redus de rezisten. Telbivudina poate
constitui o alternativ avnd n vedere supresia viral, dar nu trebuie uitat c are un profil de
rezisten crescut.
Avnd n vedere c majoritatea autorilor care realizeaz ghiduri sunt n situaia de
conflict de interese, nici un ghid nu afirm avantajele substaniale ale unui drog.
Experii romni, liberi de astfel de constrngeri, propun ca droguri de prim intenie
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
45
ntre analogi, entecavirul i telbivudina.
Aceast propunere se bazeaz pe urmtoarele considerente :
1. eficiena, n special n faa viremiilor mari
2. rata de rezisten
3. profilul farmacoeconomic
Avnd n vedere profilul de rezisten este preferabil utilizarea entecavirului,
deoarece telbivudina are o rat mai mare de rezisten.
Dozele de entecavir sunt de 0,5 mg/zi pentru naivi i de 1 mg/zi pentru cei pretratai
cu lamivudin; pentru telbivudin doza este de 600 mg/zi.
Nu am recomandat adefovirul cum este n alte ghiduri pentru raiunea c nu e
comercializat n Romnia ; n subsidiar genotipul D, predominnd n ara noastr, are
rezisten primar nalt la acest analog.
Ca urmare a acestei poziii se poate urmri eficiena tratamentului conform
urmtorului algoritm( propus de Keeffe et all).
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
46
INCEPUT TRATAMENT
SAPTAMANA 12
Rspuns virologic Reducere 1log10
Rezistenta primara Reducere< 1log
Complicat adaug
Necomplicat consiliere
Evaluare la 24 sptmni
Rspuns virologic complet
Rspuns virologic parial 2000UI/ml
Continu cu monitorizarea la
6 luni
Drog cu bariera joas ADAUG
Drog cu bariera nalt
CONTINU
Poten redus MONITORI
ZARE
Adaug
Dac la 48 de sptmni rspuns
complet CONTINU
Fr rspuns ADAUG
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
47
Aici este locul s artm c n cazul apariiei rezistenei la un antiviral, posibilitile
de tratament sunt cele conform tabelului 11.
Drog implicat Msuri recomandate Lamivudina
adaug ADV
stop LAM, nlocuire ENT
ADV
adaug LAM sau ENT
stop ADV, nlocuire ENT
ENT
adaug ADV
stop ENT, nlocuire ADV
Tabel 11.Soluii n caz de rezisten viral
Apariia rezistenei virale este influenat de factori ce in de gazd, dar i de virus.
Exist factori preexisteni terapiei i acetia sunt :
1. sarcina viral mare
2. indice corporeal crescut
3. nivel ALT > 3 N
4. scor necroinflamator mare
n cursul tratamentului, pentru a decela prompt apariia rezistenei trebuie cercetat :
1. viremia
2. pierderea sau seroconversia AgHBe i HBs
3. funcia hepatic
4. i ideal genotiparea
Persistena viremiei n timpul tratamentului este factor de risc nalt pentru instalarea
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
48
rezistenei.
La pacienii cu insuficien renal, dozele trebuie ajustate conform tabelului 12.
Substana CLEARANCE LA CREATININA (mL/min) Doza standard 30-50 15-30 5-15 < 5
Lamivudin Adefovir Entecavir Telbivudin
100m mg 50 25 15 10 10 mg 10 mg 10 mg dializ 0,5 mg 0,25 mg 0,15mg 0,05mg 600 mg 600mg/48ore 600mg/72h dup dializ Tabel 12. Doza n funcie de clearance
Terapii combinate:
1. Interferon + lamivudin.
3 studii pivotale (Jensen, Jan, Marcellin) nu au artat eficien sporit a acestei
asocieri fa de braul cu monoterapie bazat pe interferon.
2. Combinaia de analogi nucleozidici/nucleotidici
Asocierea de lamivudin cu adefovir nu sporete rata seroconversiei AgHBe i nici
procentul viremiilor nedetectabile, dar are avantajul reducerii ratei de rezisten la
lamivudin.
3. Interferonul + adefovir au redus cccDNA
Ce facem cu pacienii imunosupresai ?
n aceast categorie sunt inclui pacieni cu maligniti sau transplanturi.
Leziunea hepatic este de tip hepatit, iar serologic se constat creterea concentraiei,
creterea viremiei i seroconversia AcHBc IgG n AcHBC IgM i prezena AgHBs. Clinica
variaz de la simptome uoare la hepatit fulminant cu mortalitate de pn la 40%.
Interferonul nu este eficient. Ghidul american propune lamivudina sau telbivudina atunci
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
49
cnd tratamentul imunosupresor prevzut e de scurt durat (1 an) sau adefovir dipivoxil sau
entecavir n celelalte situaii.
n funcie de scopul tratamentului putem mpri imunosupresia n dou categorii :
a) imunosupresia temporar
b) imunosupresia permanent
n prima categorie intr pacienii care au o comorbiditate de tip oncologic, iar n cea de a
doua, pacienii cu transplant de organe.
Experiena acumulat pn n prezent este mai bogat i ca atare recomandrile mai
ferme pentru imunosupresia temporar.
Reactivarea virusului B este apreciat a surveni n 20-50% din aceste cazuri, putnd fi
asimptomatic, icteric sau grav, ducnd la decompensarea i decesul pacientului.
Este logic, dar i demonstrat, c profilaxia cu lamivudin este de preferat iniierii
tratamentului dac imunosupresia e de scurt durat (pn la 6 luni). Dac imunosupresia
este proiectat a fi de mai lung durat este preferabil profilaxia cu adefovir sau entecavir,
avnd n vedere riscul mai mic sau nul de apariie a rezistenei virale.
Nu sunt studii care s justifice un anume comportament la pacienii transplantai;
avnd n vedere capacitatea de inducere a rezistenei virale, este mai bun abstinena
terapeutic, n strns legtur ns cu monitorizarea nivelului ALT sau a viremiei.
Tratamentul la femeile gravide.
Trebuie testate ct mai precoce, chiar dac au fost vaccinate. Toate gravidele internate
pentru natere trebuie testate.
Prevenirea infeciei perinatale.
Ftul poate fi infectat n uter, n timpul travaliului sau dup natere. Infecia
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
50
intrauterin este rar, survenind mai ales n cadrul unei hepatite acute manifestate n cel de-al
treilea trimestru de sarcin.
Mamele avnd AgHBe circulant vor da natere cu mare probabilitate (90%) unui ft
infectat perinatal. De aceea, pe lng imunoprofilaxia nou nscutului este recomandabil
terapia cu lamivudin ncepnd cu a 34 - a sptmn de sarcin. Efectul de reducere a
viremiei, element determinant al infectivitii, se cupleaz n aceast indicaie cu reducerea
ansei de a genera un virus mutant YMDD.
Hepatita acut n timpul sarcinii se manifest cu icter, grea, vrsturi, numai n 30%
cazuri. n general necesit doar ngrijiri generale.
Hepatita cronic i sarcina.
Cu excepia telbivudinei clasificat de FDA (Food and Drug Administration) n clasa
B, toate celelalte medicaii sunt incluse n clasa C.
Decizia de a ncepe tratamentul depinde de gravitatea bolii mamei. Dac e necesar,
lamivudina este drogul de prim linie, urmnd ca dup natere s fie schimbat cu adefovir
sau entecavir.
Tratamentul la copii.
Hepatita acut nu impune tratament.
Hepatita cronic dovedit (conform criteriilor enunate) .
Copiii cu vrsta de peste 10 ani pot fi tratai cu IFN 6 MU/m2 dar nu mai mult de 10
MU pe administrare, 3 zile sptmnal, pentru 24 sptmni. Succesul este de pn la 60%.
Contraindicaiile i efectele adverse sunt similare cu cele de la aduli, cu sublinierea c
neutropenia este foarte frecvent (90%), iar slbirea mai rapid.
Lamivudina se administreaz n doze de 3 mg/kgcorp/zi, dar nu mai mult de 100
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
51
mg/zi. Tratamentul dureaz minim 1 an i este prelungit 6 luni dup seroconversie.
Coinfecia cu HVC
Aceasta este posibil avnd n vedere transmisia parenteral a ambelor infecii.
Se apreciaz aceast coinfecie ca avnd o frecve cuprins ntre 10 30%.
Evoluia bolii este mai sever, carcinomul hepatocelular survenind de 4 ori mai frecvent dect
la monoinfectaii cu virus hepatitic C.
Studiile au artat c replicarea virusului C domin. Secvena de infectare este important :
cotransmisia duce la viremii i anomalii ALT mai mici dect n monoinfecie. Suprainfecia cu
virus B decompenseaz rapid boala produs de virusul C.
Tratamentul se va baza pe opinia expertului. Baza o constituie experiena IFN standard +
ribavirin care a dat bune rezultate. PegIFN este util de folosit, dar nu exist dovezi (studii) ci
numai cazuri.
Coinfecia cu virus D
Aceast coinfecie este de importan covritoare pentru Romnia. Acest fapt decurge din
incidena mare comunicat (Streinu, 2007). Virusul D este un virus RNA defectiv care necesit
Ag HBs pentru transmitere.
Infecia poate surveni concomitent cu cea cu virus B-coinfecie, sau s apar consecutiv
suprainfecie. n general suprainfecia duce la boal cronic.
Se admite n general c evoluia este mai sever. Din pcate nu exist date, dar sunt argumente
de optimism. Deoarece multiplicarea virusului D i infeciozitatea sa sunt legate de virusul B s-au
acumulat date care atest c tratamentul cu doze mari i prelungite de IFN standard (9 MU x
3/spt. timp de 48 sptmni) d rezultate favorabile.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
52
Avnd n vedere aria geografic restrns, vaccinarea, i relativ noua apariie pe pia a PEG
IFN nu sunt date care s susin acest tratament, de altminteri logic.
Coinfecia cu HIV
Infecia cu virus B se constat la 6 14% din infectaii HIV. Din cei 350.000.000 infectai cu
VHB, 40.000.000 au i HIV. Infecia se produce prin contact sexual i expunere percutan la
snge.
Influena HIV i HAART
Att coinfecia cu HIV, precum i tratamentul acesteia n epoca actual HAART (de la highly
active antiretroviral therapy) pot influena istoria natural a infeciei cu virus B.
Afectarea hepatic se certific la pacienii avnd replicare viral activ (Ag HBe + i ADN
VHB nalt).
Numrul redus de limfocite CD4 (< 200/mm3) crete riscul evolutiv spre ciroz.
Tratamentul are aceleai scopuri ca la pacienii monoinfectai cu virus B i anume:
- seroconversia n sistemul e
- supresia ndelungat a replicrii virale.
Criteriile de terapie sunt i ele similare.
Dup evaluarea clinic i de laborator, se va lua decizia de tratament, conform criteriilor
stabilite pentru monoinfecie, avnd n vedere criteriul tratrii sau nu concomitente a infeciei HIV.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
53
monitorizare
Monitorizare ADV + ETV
sau PegIFN
Cei cu indicaie tratament HIV
Orice ARV
Monitorizeaz ADN VHB LAM naiv LAM rezistent Monitorizeaz funcia hep. ARV + TeNF + nlocuiete cu/sau adaug Emtricitabina/LAM Tenofovir
AgHBs, ADN VHB, ALT
ALT N ADN VHB
Evaluarea fibrozei
METAVIR A< l A2
Viremie B
joas nalt
ALT ADN VHB
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
54
Tehnicile terapiei au fost stabilite de consensul european din 2005.
- viremie sub 2.000 U.I./ml pentru pacienii fr antigen e ;
- normalizarea ALT ; n primele 12 luni poate exista o exacerbare
concomitent reducerii viremiei ;
- creterea ALT poate fi ns i consecina leziunii hepatocitare prin
medicaia HAART sau cea asociat prevenirii infeciilor oportunistice.
n tratamentul acestui grup de pacieni au fost folosite toate medicamentele deja cunoscute.
Trebuie fcut sublinierea c lamivudina este aprobat i pentru tratamentul infeciei cu HIV,
dar cu o doz superioar. Cu eficien n coinfecia virus B/HIV, sunt i alte dou antivirale :
emtricitabina, derivat fluorinat de lamivudin i tenofovirul, un inhibitor aciclic de
reverstranscriptaz.
Tratamentul manifestrilor extrahepatice
a) Poliarterita nodoas recunoate ca factor etiologic virusul B n 10 50% din cazuri.
Tratamentul convenional imunosupresiv cu corticoizi i/sau ciclofosfamid are un
impact negativ asupra infeciei cu virus B deoarece faciliteaz replicarea viral. Abordarea
raional este administrarea de analogi nucleozidici/nucleotidici, cum sunt lamivudina sau
adefovirul, dar nu sunt date tiinifice care s susin opinia.
b) Glomerulonefritele
Histopatologic exist dou tipuri:
- glomerulonefrita membranoas
- glomerulonefrita membrano - proliferativ.
Vindecarea clinic coincide cu seroconversia AgHBs sau AgHBe. Aceast observaie
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
55
furnizeaz argumente pentru folosirea tratamentului antiviral.
Exist studii cu serii mici de pacieni tratai cu IFN, care susin ideea teoretic.
Retratarea pacienilor cu infecia HVB
Avnd n vedere relativ recenta introducere n tratament a medicaiei antivirale B, cu
mult dificultate se poate vorbi de retratarea unei boli a crei istorie natural se ntinde pe 2-3
decenii.
O raiune este generat de faptul c studiile clinice au avut inte terapeutice diferite i ca
atare eficiena terapeutic este greu de evaluat.
Cu toate adversitile, avnd n vedere c unele studii sunt comparabile (ca magnitudine,
durat, parametri cercetai) putem azi vorbi de retratarea a dou grupe de subieci:
- cei tratai cu IFN convenional
- cei tratai cu lamivudin
Ce nseamn retratarea ?
Este cumva de la sine neles c aceasta semnific nerealizarea intelelor terapeutice
socotite azi necesare sau importante.
n cazul pacienilor care au reczut dup tratamentul cu IFN standard este recomandabil
retratarea cu Peg IFN.
Dac pacienii au fost tratai cu LAM pentru perioade finite (12-24 luni) este
recomandabil retratarea cu ETV.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
56
Profilaxia
Imunoprofilaxia infeciei VHB se poate face activ prin vaccinare sau pasiv prin
administrare de Ig ( HB Ig).
Imunprofilaxia activ se adreseaz:
1. nou nscuilor mai mari de 2 luni,
2. tuturor copiilor i adolescenilor care nu au fost vaccinai,
3. subiecilor aflai n grupe de risc crescut
4. tuturor pacienilor pregtiti pentru transplant, n special pentru transplant de
ficat.
Subiecii aflai n grupe de risc sunt:
1. cei care lucreaz n servicii medicale inclusiv studenii i echipele de curenie,
2. pacienii dializai cronic, hemofilicii sau cei care primesc transfuzii frecvent,
3. bolnavii suferinzi de boli cronice de ficat fr markeri VHB,
4. contacii cu subieci AgHBe+
5. cei care au suferit leiuni cu potenial infectant
6. nou nscuii din mame AgHBe+ sau cu status necunoscut.
Vaccinarea trebuie s fie fcut la nou nscui cnd acetia ajung la vrsta de 2 luni,
la copii i tineri nainte de vrsta de 18 ani, la echipele medicale i studeni nainte de a
ncepe activitatea medical, la receptorii de transplant nainte de transplant. Subiecii care au
suferit traumatisme cu potenial infectant vor fi vaccinai n prima sptmn iar cei care au
avut contact sexual cu purttori de AgHBs nu mai trziu de 2 sptmni de la contactul
infectant.
Eficiena imunizrii nu trebuie urmrit la toat populaia vaccinat ci numai la
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
57
persoane aparinnd unor grupe speciale cum ar fi peronalul medical sau pacieni
imunodeprimai.
Imunoprofilaxia pasiv se folosete mpreun cu cea activ, atunci cnd momentul
infectrii este recunoscut ca fiind recent, la copiii nscui din mame AgHBs +,sau la cei care
sufer transplant de ficat.
Trebuie subliniat c Organizaia Mondial a Sntii a propus din anul1992
vaccinarea ntregii populaii , aceast cale fiinnd unica ,n prezent, care pote duce la
eradicarea infeciei.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
58
BIBLIOGRAFIE (VOIOSU)
1. Anna S.F. Lok, Brian J.Mc. Mahon AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007 45: 507-539
2. Sherman M., Shafran S., Burak K et all.
Canadian consensus guidelines. Management of chronic hepatitis B: consensus guidelines. Can.J.Gastroenterol.2007 21 Sup C.
3. Liaw Y.F., Leung N., Guan R et all. Asian Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Intern. 2005 25 472-489
4. Hoofnagle J.H., Doo E., Liang I.J., et all. Management of hepatitis B: Summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007 vol.45 1056-1075
5. Marcellin P (sub coordonare) Prise en charge de la resistance aux antiviraux dans le traitement de lhepatite chronique B. Gastroenterol.Clin.Biol. 2006 vol.30 C 2
6. Fung S.K., Anna S.F. LOK Management of hepatitis B patients with antiviral resistane. Antiviral Ther. 2004 9 1013-1026
7. Werle- Lapostolte D, Bowden S., Locanini S. et all. Persistence of ccc DNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir Dipiroxil therapy. Gastroenterology 2004 128 1750 1758
8. Klefe E.B., Zeuzem S., Koff R.S. et all.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
59
Report on an international workshop: roadmap for management of patients receining oral therapy for chronic hepatitis B. Cl. Gastroenterol.hepatol. 2007 5 890-897
9. Thomas H.C. Best practice in the treatment of chronic hepatitis B: A summary of the european viral hepatitis educational initiative (EVHEI). J.hepatology 2007 47 588 597
10. Chang T.T, Gish R.G., Man R. et all A comparision of entecavir and lamivudine for Hbe Ag positive chronic hepatitis B. N.Engl.J.Med. 2006 354 1001-1011.
11. Benhamou Y. Hepatitis B in the HIV conifected patients J AIDS 2007 45 s 57
12. Liau Y.F., Sung J.J., Chaw W.C. et all. Lamivudine for patients with chronic hepatits B and advanced liver disease. N.Engl.J.Med. 2004 351 1521 1531
13. Chen C.J., Hwai I. Yang, Su Jun et all. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006 259 65 73
14. Iloeje U.H., Yang H.V., Su J. et all. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006 130 678 686
15. Beunhamon J. Treatment of chronic hepatitis B in HIV co-infected patient