GHID VHB 2008

Embed Size (px)

DESCRIPTION

inf

Citation preview

  • 1

    GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT IN INFECTIA CU VIRUS HEPATITIC B

    Abrevieri:

    1. AASLD - American Association for the Study of Liver Diseases

    2. Ac HBc - Anticorpi impotriva Antigenului c al virusului

    3. Ac HBe - Anticorpi impotriva Antigenului e al virusului

    4. Ac HBs - Anticorpi impotriva Antigenului s al virusului

    5. Ag HBc - Antigenul c al virusului

    6. Ag Hbe - Antigenul e al virusului

    7. Ag HBs - Antigenul s al virusului

    8. ADV - Adefovir dipivoxil

    9. ALT - Alanin aminotransferaz

    10. AN - Analogi nucleotidici

    11. ccc DNA - Covalently closed circular DNA (ADN covalent nchis circular)

    12. ADN - Acid dezoxiribonucleic

    13. ARN - Acid ribonucleic

    14. CHC - Carcinom hepatocelular

    15. ENT - Entecavir

    16. HCB - Hepatit cronic B

    17. HIV - Virusul imunodeficienei umane

    18. IFN - Interferon

    19. LMV - Lamivudin

    20. LSN - Limita superioar a normalului

    21. Peg IFN - Interferon pegylat

    22. RVS - Rspuns virologic susinut

    23. TLB - Telbivudin

    24. TeNF - Tenofovir

    25. VHB - Virus hepatitic B

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 2

    26. VHC - Virus hepatitic C

    27. VHD - Virus hepatitic D

    1. Scopul ghidului

    Acest ghid are ca obiective stabilirea standardelor privind

    - profilaxia

    - diagnosticul

    - tratamentul

    infeciei cu virus hepatitic B.

    Consecutiv acestora, este posibil s se utilizeze mijloace de diagnostic i tratament

    raional medical i eficient financiar.

    De asemenea ghidul vrea s serveasc la folosirea unitar a mijloacelor terapeutice,

    cu scopul de a crete randamentul terapeutic i concomitent s reduc riscul apariiei

    variantelor virale rezistente la tratament.

    Dei este vorba de un ghid, i ca atare nu se pot realiza indicaii strict individuale,

    ghidul nu acoper numai pacienii standard , ci se refer i la grupe largi de pacieni cu

    comorbiditi sau aflai n situaii fiziologice speciale, aa fel nct ghidul furnizeaz bazele

    rezolvrii problemelor medicale ale pacienilor infectai cu virusul B.

    n acelai timp trebuie spus c apariia acestui ghid rspunde i necesitii stipulate de

    comisia european prin grupul de experi (condus de T. Wener, membru al parlamentului

    european) i rspunde n acelai timp cerinei Ministrului Sntii Publice din Romnia.

    2. Cui se adreseaz ghidul ?

    Fr ndoial, n primul rnd hepatogastroenterologilor. Avnd ns n vedere prevalena

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 3

    mare a infeciei, ghidul se adreseaz n egal msur tuturor specialitilor ncepnd cu :

    - medicul de medicin general

    - medicul internist

    - ginecolog

    - infecionist

    - oncolog

    - echipei de transplant.

    Nu trebuie uitat c activitatea medical este una cu risc crescut pentru infecia cu virus B.

    3. Importana problemei.

    Virusul hepatitic B are capacitatea de a produce infecie cronic, mai ales la pacienii

    care sufer aceast infectare la vrste tinere, atunci cnd aparatul imun este nc imatur.

    Este important de tiut prevalena hepatitei cronice, ntruct ea este grevat de

    mortalitate mare (20-25%) dac este netratat, iar tratamentul impune algoritmi compleci.

    Cunoaterea prevalenei faciliteaz alocarea resurselor. n acelai timp aceste cazuri

    reprezint rezervorul de infecie i ca atare permite cercetarea intit a altor posibili infectai.

    4. Dificulti n tratamentul infeciei virale cu virus hepatitic B.

    Acestea sunt generate de particularitile de multiplicare a virusului B. Virusul

    ptruns n hepatocit este dezbrcat de anvelop i nucleocapsida transfer din citoplasma

    hepatocitului n nucleul acestuia ADN-ul viral, unde cele dou lanuri de acid

    dezoxiribonucleic (ADN) relaxate sunt transformate n lanuri covalente, nchise circular

    (cccDNA) care vor rmne ca o tiparni regeneratoare a virusului, pe toat durata vieii

    hepatocitului. Sinteza noului virion ncepe sub aciunea reverstranscriptazei i polimerazei, o

    parte a noilor virioni fiind expulzat din hepatocit, iar o alt parte va rennoi depozitele de

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 4

    cccDNA, adevrat cromozom viral. Aceast translaie permanent ntre citoplasm i nucleul

    hepatocitar asigur cronicizarea infeciei.

    5. Date generale despre VHB

    VHB este un virus ADN partial dublu spiralat, circular care aparine familiei

    hepadnavirusurilor.

    Fig.1 Electronofotografie a VHB

    VHB are un diametru de 42 nm cuprinznd o nucleocapsid i un bistrat lipidic de inveli n

    care sunt inserate un numr de proteine virale de suprafa.

    Fig. 2 Structura VHB

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 5

    De asemenea, sunt prezente n circulaia pacienilor cu hepatit VHB i nveliuri

    virale goale, neinfecioase.

    Organizarea genomului virusului hepatitei B

    Nucleocapsida contine ADN viral alctuit din dou spire de lungime inegal

    coninnd n total 3,2 kb. Spira lung (spira L sau negativ) conine toat informaia genetic

    a virusului i este ataat covalent prin captul ei 5 terminal la polimeraza viral. Spira

    scurt (spira S sau spira pozitiv) conine secvene care se potrivesc la capetele 3si 5 ale

    spirei lungi permind celor dou spire s se alinieze mpreun ntr-o bucl nchis circular

    fr necesitatea unei nchideri covalente a buclei, aceast structur fiind cunoscut ca

    structura relaxat a ADN circular. Spira pozitiv este extins de ctre o secvena scurt

    oligoribonucleotidic. Captul 3 al spirei pozitive nu este complementar pe ntreaga

    lungime a spirei negative.

    Organizarea genomului VHB este extrem de complex datorit nevoii de a genera

    multiple proteine dintr-o poriune de dimensiuni reduse a ADN VHB.

    Exist patru cadre deschise de citire ale ADN VHB, care se suprapun mai mult sau

    mai puin, toate localizate la nivelul spirei negative, care codific apte proteine virale:

    1. Polimeraza 2. Antigenul HBc 3. Antigenul HBe 4. Antigenul HBs 5. Proteina PreS1 6. Antigenul PreS2 7. Antigenul HBx Generarea de diferite proteine din acelai cadru deschis de citire, este posibil prin

    prezena locurilor de iniiere a transcripiei alternative sau translaiei.

    La nivelul particulelor defective, divizarea alternativ a ARNm viral poate conduce la

    expresia unor proteine virale.

    Cel mai lung cadru deschis de citire, gena P (polimeraza), reprezint 80% din genomul

    viral i codific polimeraza viral.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 6

    Gena C (core) codific antigenele HBc i HBe, gena S (de suprafata) codific trei

    proteine de anvelop ale virusului i gena X codific o protein de dimensiuni reduse, a crei

    functie nu este nc descifrat complet.

    n completarea acestor gene, genomul viral conine un promoter de transcripie i un

    enhancer de secvene care permite legarea factorilor de transcripie ai gazdei i iniierea

    sintezei ARNm de la nivelul diferitelor cadre de citire ADN.

    Regiunea genomic core promoter, conine un loc de legare pentru un factor de

    transcripie aflat predominant la nivelul ficatului.

    Din acest motiv, replicarea viral care are nevoie de o etap iniial de transcripie a

    ARNm pregenomic viral, are loc preferenial la nivelul hepatocitelor. Legarea factorului de

    transcripie la secvena core promoter permite transcripia a doua secvene lungi a ARNm

    (3.5 kbaze).

    Una dintre acestea codific proteina precore (coninand secvena HBe), pe cnd cealalt

    (mARN pregenomic) codific polimeraza viral i antigenul HBc, dar servete i ca matri

    pentru replicarea spirei negative a ADN viral prin revers transcriere.

    Fig. 3 Organizarea genetic a VHB

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 7

    Organizarea genomului VHB este unic n sensul c toate regiunile genomului viral

    codific secvene proteice.

    Astfel se descrie o nucleocapsid constituind antigenul c (AgHBc) i un transcript

    mai lung cu o regiune precore i core denumit antigenul e al VHB (AgHBe).

    Glicoproteina de nveli (Ag HBs) - hepatocitele infectate sunt capabile de a sintetiza

    i secreta cantiti masive de particule AgHBs noninfecioase.

    ADN polimeraza dezvolt activitate reverstranscriptazic i replicarea genomic are

    loc printr-un intermediar matri ARN. Proteina X (VBX) care este necesar pentru

    replicarea viral, acioneaz ca transactivator transcripional al genelor virale i al unei largi

    varieti de promotori genici ai gazdei. VBX are un rol important n evoluia spre carcinom

    hepatocelular (CHC).

    Infecia VHB evolueaz n dou faze. n timpul fazei poliferative ADN VHB este n

    form episomal, cu formarea virionilor complei i toi antigenii asociai. Expresia la

    suprafaa celular a AgHBs i AgHBc n asociere cu moleculele complexului major de

    histocompatibilitate (MHC) de clasa I duce la activarea limfocitelor T citotoxice (CD8) i

    distrugerea hepatocitelor.

    Faza integrativ, n care ADN viral este ncorporat n genomul gazdei, poate avea loc

    n hepatocitele nedistruse de rspunsul imun.

    6. Date epidemiologice.

    Sursa de infecie este practic exclusiv uman, reprezentat de bolnavii cu infecie

    acut, clinic manifest sau inaparent bolnavii cu infecii cronice (hepatit cronic, ciroz,

    CHC) i purttorii sntoi de virus.

    Toate persoanele AgHBs pozitive sunt contagioase, infeciozitatea fiind ns maxim

    la cei care prezint concomitent i AgHBe, acetia avnd titruri virale serice foarte mari (107-

    109 UI/ml).

    Dei AgHBs a fost evideniat n snge, sperm, secreii genitale, saliv, colostru i

    lapte matern, bil, fecale, transpiraie, LCR, lichid sinovial, ponderea acestora n procesul

    epidemiologic este diferit; n realitate, au importan epidemiologic doar sngele, sperma

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 8

    i secreiile genitale.

    Modaliti i ci de transmitere

    Transmiterea parenteral se face direct, prin snge i derivate de snge contaminate,

    cu ocazia transfuziilor i perfuziilor, ca i a diverselor prelucrri sau manopere n laborator.

    Transmiterea percutan/permucoas prin snge contaminat se realizez la nivelul

    soluiilor de continuitate cutaneo-mucoase, incluznd aici i posibilitatea infectrii n context

    profesional.

    Transmiterea sexual este extrem de frecvent, apreciindu-se c pn la 40% din

    partenerii persoanelor purttoare de VHB contracteaz infecia.

    Transmiterea prin saliv ar putea interveni n contextul unor tratamente dentare sau

    prin mucturi umane; nu a fost dovedit transmiterea prin srut.

    Transmiterea vertical (perinatal) de la mama infectat la ft - se produce mai ales

    n timpul travaliului, dar transferul transplacentar al virusului este posibil (5%). Postpartum,

    VHB se poate transmite prin sngele matern (ex. la nivelul ragadelor mamelonare n timpul

    suptului), colostrum, secreii salivare, mai puin prin vena ombilical sau laptele matern.

    La vrsta de 2 luni, peste 90% din copiii nscui din mame infectate cu VHB sunt

    AgHBs pozitivi, majoritatea rmnnd purttori cronici.

    Transmiterea indirect prin obiecte contaminate (orizontal, ocult) se face n cadrul

    manevrelor medicale efectuate cu instrumentar nesterilizat (injecii, scarificri, recoltri,

    hemodializ, endoscopie, intervenii stomatologice sau chirurgicale, acupunctur etc), dar i

    prin manevre nemedicale cu instrumentar contaminat (brbierit, manichiur, pedichiur,

    tatuaje, piercing etc). n lume, anual se produc 8-16 milioane infectri cu VHB prin ace

    contaminate, mult diferite de infecia cu VHC (2,3-4,7 milioane cazuri) i de HIV (80 000-

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 9

    160 000 cazuri).

    Riscul dezvoltrii unei hepatite clinic manifest este de 1-6% n cazul n care sngele

    contaminant al acului de sering este AgHBe negativ i de 22-31% dac este AgHBe pozitiv.

    n prima situaie, riscul de evideniere a markerilor serologici de infecie cu VHB este de 23-

    37%.

    Adesea modul indirect de transmitere presupune o coabitare de lung durat ntre

    surs i receptori, cum este cazul instituiilor de rezideni cronici sau a familiilor cu purttori

    de VHB. Seroprevalena infeciei cu VHB la colocatarii apropiai de durat ai purttorilor de

    virus este cuprins ntre 14 i 60% (mai mare printre contacii sexuali).

    Doza minim infectant nu este cunoscut, dar 1 ml de snge contaminat poate

    conine ntre 102 i 109 particule virale.

    Receptivitatea este general.

    Categorii de persoane cu risc crescut de infectare cu VHB: copii nscui din mame

    infectate sau care triesc/provin din zone endemice; personalul medico-sanitar (cu un risc de

    infectare de 10 ori mai mare dect populaia general); bolnavii dializai sau multitransfuzai;

    prostituatele, homosexualii, consumatorii de droguri pe cale intravenoas, instituionalizaii

    cronic.

    Imunitatea, chiar dup infecii subclinice, este solid i durabil, dar nu asigur

    protecie fa de infecia cu celelalte virusuri hepatitice.

    Se admite c infecia cu virus B este cea mai rspndit infecie viral n acest

    moment, aproximativ o treime din populaia mapamondului avnd semne de infectare trecut

    sau prezent ; n acest sens trebuie spus c hepatita B este de 2 ori mai frecvent dect

    hepatita C.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 10

    Mai mult, se apreciaz c aproximativ l milion de decese se produc anual consecutiv

    infeciei cu virus B. Acest fapt situeaz aceast etiologie pe locul 10 n ordinea cauzelor de

    deces pe lista OMS.

    Datele generale de epidemiologie mpart rile n trei categorii dup magnitudinea

    prevalenei infeciei cu virus B, Romnia situndu-se n categoria rilor care au un nivel

    mediu al prevalenei (ntre 2 7%). Lipsesc ns date precise, recente, avnd n vedere

    urmtoarele aspecte:

    1) din anul 1996 vaccinarea nou-nscuilor se face sistematic. S-a propus i efectuat

    vaccinarea membrilor grupurilor de subieci cu risc crescut.

    2) Romnia a intrat n circuitul globalizrii i al imigraiei (legale i ilegale)

    3) Influena pierderilor naturale.

    n acest sens se impune un nou studiu epidemiologic, naional. Nu este lipsit de

    interes a vedea rezultatele cercetrii strii de sntate, realizat conform programului M.S.

    7. Variante ale virusului cu relevan n diagnosticul i tratamentul infeciei

    virale B.

    Virusul B recunoate o heterogenitate structural. Aceasta are mai multe paliere de

    desfurare :

    a) Structura e dependent de specia pe care o infecteaz (om, alte mamifere, psri)

    omologie 70%;

    b) Virusul hepatitei B are mai multe genotipuri, care se difereniaz prin variaii mai mari de

    8% din secvena ADN-ului viral. Aceste 8 genotipuri cu 2 subtipuri sunt notate cu literele

    alfabetului latin de la A la H, iar subtipurile sunt Aa/Ae i Ba/Bj, dup distribuia lor

    geografic. Genotipurile au o distribuie geografic specific, predominant, dar nu

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 11

    exclusiv prezentat n tabelul urmtor.

    Tabel 1. Distributia geografica a genotipurilor VHB

    Exist o modalitate preferenial de transmisie n functie de genotip i anume

    genotipurile B i C recunosc o transmisie predominent vertical, n timp ce genotipurile A, D,

    E, F, G au o transmisie orizontal.

    Nu exist o clarificare deplin a diferenelor de patogenitate dintre variatele genotipuri,

    dar se tie c genotipul C este mai agresiv dect B, dovedit prin rat mai mic de seroconversie

    e i durat mai mare pn cnd seroconversia se realizeaz, precum i inciden mai mare a

    hepatocarcinomului n anume zone geografice.

    Date tiinifice recente romneti au artat c n Romania genotipul VHB prevalent

    este D. A fost identificat de asemenea i genotipul A. Genotipul D este reprezentat de tulpina

    VHB care prezint mutaii la nivelul regiunii precore core.

    Dei exist unele studii care arat rspunsuri diferite la tratamentele antivirale cu ageni

    analogi nucleozidici / nucleotidici n funcie de genotip, se admite n general c genotipul nu

    influeneaz rspunsul terapeutic .

    c) Mutanii S. Antigenele de suprafa ale virusului B sunt constituite din cinci proteine, a,

    Zona geografic Genotip

    STATELE UNITE ALE AMERICII A

    ASIA, PACIFIC B, C

    EUROPA A, D

    ROMANIA D

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 12

    d, r, w, y, proteina a fiind cea mai important din punctul de vedere al recunoaterii

    antigenului S. Astfel exist 4 fenotipuri adw, adr, ayw, ayr.

    Epitopul a are o semnificaie aparte prin dou caracteristici:

    determin rezultatele cercetrii Ag HBs

    genereaz rspunsul imun la vaccinarea HBV.

    d) Mutanii pre C

    Se tia de mult vreme de existena formei AgHBe negativ . Ea este rezultatul

    mutaiei genei pre C i se consider c reprezint o faz trzie (vezi mai jos) a infeciei

    cronice. Aceast mutaie se produce sub presiunea fie a imunitii, fie a medicaiei antivirale.

    n plan clinic, aceast mutaie d natere unei boli mai puin zgomotoase, cu creteri mai mici

    ale aminotransferazelor; n plan biologic consecina apariiei mutant se traduce n niveluri

    mai mici ale viremiei; n plan terapeutic eficiena mai redus a terapiei cu interferon i

    necesitatea terapiei nedefinite for life - cu analogi nucleozidici.

    e) Mutaii sub presiunea terapiei

    Este foarte important de notat c tratamentul cu interferon sau peginterferon nu

    produce mutaii.

    Cea mai bine cunoscut mutaie este cea denumit motivul YMDD, care apare ca

    urmare a tratamentului cu lamivudin. Pe msura dezvoltrii altor antivirale de tip analogi

    nucleozidici/nucleotidici i a scurgerii timpului s-au identificat i alte mutaii care induc

    rezistena la agentul folosit, dar n acelai timp putnd genera virusuri cu rezisten

    ncruciat pentru alte substante.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 13

    Fig.4 Localizarea mutatiilor induse de antivirale

    8. Imunopatogenia infeciei cu VHB VHB nu are efect citopatic direct, purttorii cronici de virus fr leziuni hepatice fiind

    un argument n acest sens. Leziunile hepatice din boala acut se produc prin mecanism imunologic.

    n hepatita acut, sistemul imun este activat cu aproximativ o lun de zile nainte de apariia leziunilor hepatice. Se produc, n ordine cronologic: sensibilizarea limfocitelor T anti-preS, activarea limfocitelor T anti-Ag HBc, apariia anticorpilor IgM anti-HBc.

    La aceti bolnavi, rspunsul imun celular implic att limfocitele Th CD4+ MHC II restricionate ct i celulele T CD8+ citotoxice MHC I restricionate, direcionate spre epitopii de la nivelul proteinelor core, proteinpolimerazei i a proteinelor de suprafa.

    Proteinele virale structurale (Ag HBs, AgHBc i AgHBe) induc producie diferit de subseturi celulare Th: antigenul core induce prefenial un rspuns Th1 (cu stimularea macrofagelor), n vreme ce AgHBe stimuleaz un rspuns Th2 dominant (cu depleia in vivo a celulelor Th1 AgHBc specifice). n infecia acut domin rspunsul n limfocite CD4+ Th1, susinnd ideea distrucie hepatocitare prin intervenia celulelor T citotoxice.

    Modul de prezentare a antigenelor virale i mrimea dozei infectante arbitreaz jocul dintre tolerana imun i un rspuns imun viguros, evoluia infeciei fiind diferit. Creterea nivelurilor serice de ALT, semn al instalrii leziunilor hepatocitare, se coreleaz cel mai bine cu sensibilizarea limfocitelor T anti-preS, plednd pentru importana deosebit a antigenelor

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 14

    S i a imunitii mediate celular n patogeneza hepatitei virale acute. Mecanismele imune umorale nu intervin direct n distrucia hepatocitelor, dar

    anticorpii specifici fa de antigenele virale (anti-HBs, anti-HBe i anti-HBc) au rol n limitarea infeciei, n manifestrile extrahepatice din debutul hepatitei acute (artralgii, erupii cutanate) i n evoluia infeciei cronice (poliarterita nodoas, glomerulonefrit).

    Este cert c singurii anticorpi protectori fa de reinfecie sunt anticorpii anti-HBs. Eliminarea infeciei cu VHB, incomplet descifrat, implic intervenia conjugat a

    unor mecanisme imune i neimune. Limfocitele T citotoxice, celulele NK i NKT intervin direct n eliminarea infeciei, n timp ce anticorpii anti-HBc i anti-HBe intervin indirect, prin medierea rspunsului citotoxic celular. Pe de alt parte, citokinele eliberate de limfomononucleare pot inactiva intracelular virusul fr distrucie celular.

    Infecia cronic Persistena infeciei cu VHB se produce prin mecanisme active de ocolire a

    rspunsului imun al gazdei, posibile prin: apariia unor mutani rezisteni imunologic, instalarea toleranei imune, antagonizarea unor citokine. La persistena infeciei contribuie ns i unele deficiene n mecanismele de aprare ale gazdei (creterea activitii celulelor T supresoare, diminuarea activitii limfocitelor Th, scderea produciei de interferon .a.).

    n infecia cronic cu VHB (caracteristic n primul rnd pacienilor infectai la vrsta de nou-nscut i sugar) patogenia este marcat de o faz de toleran imun prelungit (1), urmat de o faz prelungit de clearance imun (2), care precede serconversia AgHBe, ambele faze fiind replicative, i faza nonreplicativ/starea de purttor inactiv (3).

    n faza de toleran imun, dup infecia acut, bolnavul este asimptomatic sau rmne (cteva sptmni, posibil ns i ani) cu o simptomatologie minor, cu valori normale ale ALT, dar cu AgHBe pozitiv, niveluri serice mari de ADN VHB i activitate histologic hepatic minim. Este un aspect comun pentru infeciile dobndite perinatal i se caracterizeaz printr-o mare contagiozitate.

    Faza de clearance imun este urmarea pierderii efectului tolerant n cursul fazei precedente. Hepatocitoliza imun devine activ, nivelurile serice de ADN VHB se reduc, iar nivelul ALT crete. Perioada de clearance poate dura luni-ani de zile.

    n faza de portaj inactiv se produce seroconversia Ag/Ac HBe, ADN VHB este nedetectabil sau are niveluri mici, ALT este, repetat, n limite normale, iar replicarea virusului este absent/minim, ca i procesul inflamator hepatic. Durata acestei faze este lung, chiar pe toat durata vieii. Bolnavii pot evolua spontan spre seroconversia antigen/anticorpi HBs sau se pot reactiva, spontan (20-30% din purttorii de AgHBs) ori n context imunosupresiv (20-50%). n aceast ultim situaie, nivelurile serice de virus sunt mari, hepatocitoliza este marcat, iar activitatea histologic hepatic poate atinge niveluri

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 15

    mari de severitate. Seroconversia AgHBe se poate produce sau nu. Hepatita cronic AgHBe-negativ este asociat cu apariia mutaiilor core promoter

    i precore, care reduc sau inhib secreia antigenului solubil, dar nu afecteaz replicarea viral. Mutantele se selecteaz cu precdere n faza de clearance imun (seroconversia AgHBe). Profilul tipic al acestor bolnavi este: AgHBs pozitiv >6 luni, anti-HBe prezeni, AgHBe negativ, ADN VHB seric detectabil, ALT crescut/inflamaie histologic. Prevalena acestui tip de infecie este cuprins ntre 1% i 33%, cu distribuie geografic neuniform.

    9. Consecinele patologice ale infeciei cu VHB.

    Boala la aduli poate fi acut i n acest caz ea poate avea rareori evoluie grav, fatal

    netratat - hepatita acut fulminant (1%) sau cel mai adesea o evoluie moderat ducnd la

    vindecare (95%).

    Infecia cronic este foarte variat, ca manifestari clinice, acestea sunt dependente de

    leziunea hepatic indus care poate varia de la leziuni minime la fibroz i ciroz cu riscurile

    complicaiilor, cum ar fi hipertensiunea portal, insuficiena hepatic i deces. n acelai timp

    trebuie subliniat faptul c virusul hepatitic B este un virus oncogen care crete riscul de

    carcinom hepatocelular, chiar i n absena cirozei.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 16

    60- 65% 99%

    100% Boal subclinic Hepatit acut 20-25%

  • 17

    O meniune expres trebuie fcut n legtur cu hepatita cronic cu virus B, i anume

    c rareori se manifest simptomatic pn cnd apar complicaii (ciroza sau hepatocarcinom).

    Se consider c boala evolueaz n patru faze, a cror caracteristici eseniale sunt

    redate n tabelul 2.

    FAZA AgHBs AgHBe Anti Hbe ALT HBVDNA Imunotoleran + + - N ntre 2x104 i

    2x 109 Clearance imun + + - N / Boal inactiv + - + N < 200 uI/ml Hepatit cronic AgBe negativ

    +

    -

    + N Variabil

    Tabelul 2. Evolutia hepatitei cronice B

    Fig. 6 Fazele evolutive ale infeciei cronice cu virus B Vrsta la care se face infecia este determinant n evoluia infeciei. Cronicizarea este

    mai frecvent cnd infectarea se face perinatal (90%) sau n perioada copilriei (50%), fa

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 18

    de 5% atunci cnd un adult e infectat.

    Istoria natural a infeciei :

    n acelai timp trebuie notat c pot exista i manifestri extrahepatice cum sunt :

    1. crioglobulinemia ;

    2. glomerulonefrita membranoas;

    3. glomerulonefrita mezangioproliferativ;

    4. poliarterita nodoas.

    10. Cum diagnosticm infecia HBV ?

    a) Metode serologice

    b) Metode virusologice

    Algoritm diagnostic.

    a) Cercetarea AgHBs i AcHBc sunt suficiente pentru a documenta prezena sau

    absena infeciei cronice. Se cere deseori demonstrarea prezenei Ag HBs timp de 6 luni. Dar

    conform datelor cunoscute prezena Ac HBc de tip IgG asigur documentarea cronicitii

    infeciei. Cnd folosim anticorpi totali HBc, cercetarea Ac HBc IgM permite eliminarea

    infeciei acute. O situaie particular este reprezentat de o acutizare, flare , a unei infecii

    cronice i n aceast situaie recomandarea este valid.

    Continuarea diagnosticului serologic impune cercetarea Ag/AcHBe, cercetarea

    anticorpilor Ac HVD. O subliniere absolut necesar este aceea c Ac HVD trebuie cutai la

    subieci nou diagnosticai, cunoscui dar necercetai, sau la exacerbri ale hepatitei.

    n situaia n care rezultatul testrii este AgHBs + /Ac HBc trebuie fcut un test de

    confirmare; dac testul se reconfirm se caut sistemul e i HBV-DNA.

    n situaia n care rezultatul primei testri exprim combinaia Ag HBs -/ Ac HBc +, se

    Anti-HBc IgM devin decelabili seric puin naintea instalarii simptomelor

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 19

    acompaniind creterea nivelelor transaminazelor serice i este indicator al fazei acute a

    infeciei.

    n intervalul de luni de zile anti-HBc IgM sunt nlocuii de anti-HBc IgG.

    Anti - HBc IgG sunt eventual prezeni n titruri nalte n infecia acut sau cronic dar

    frecvent persist la nivele serice sczute pe ntreaga perioad a vieii la persoane care si-au

    revenit, reprezentnd markerul martor al trecerii prin infecia VHB.

    Anti - HBe sunt prezeni n ser la scurt interval de timp dup dispariia seric a

    AgHBe certificnd serologic ca perioada de replicare viral s-a ncheiat iar infecia VHB va

    avea un prognostic virusologic favorabil.

    Anti - HBs IgG nu apar dect n momentul n care, perioada acut a bolii s-a ncheiat,

    hepatita acut VHB trece spre faza de rezoluie i n mod obinuit nu sunt detectabili timp de

    sptmni sau luni dup dispariia AgHBs ceea ce se numete fereastr serologic. Anti -

    HBs sunt cei mai fideli indicatori ai vindecarii.

    O dat aprui anti - HBs pot persista pe parcursul ntregii viei, conferind protecie

    fa de tulpina de virus slbatic.

    Aceasta este baza strategiei de vaccinare curent, folosind AgHBs recombinant

    noninfecios.

    Prezena AgHBs ca marker unic nu nseamn neaprat replicarea virionilor complei,

    iar pacientul poate fi asimptomatic i far leziuni la nivelul esutului hepatic.

    Replicarea cronic a virionilor VHB este caracterizat de persistena AgHBs, AgHBe

    i ADN VHB n snge, n mod obinuit n asociere cu anti HBc.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 20

    Durata Incubaia (spt.)

    Infecia acut (luni)

    Infecia cronic (ani)

    AgHBs AgHBe

    Timp

    Concentra-ia relativ Anti-HBc

    Total

    Fig.11 Infecia VHB cronic

    La aceti pacieni boala hepatic poate deveni progresiv.

    n majoritatea cazurilor acute de hepatit viral B aprute la aduli, AgHBs seric

    dispare n 3-4 luni de la expunere, dar la 5% din pacieni antigenemia va fi detectat pentru

    mai mult de 6 luni. Statusul de purttor inactiv este definit de prezena AgHBs seric pentru

    mai mult de 6 luni de la detecia iniial.

    Pacienii care rmn cronic infectai pot avea mai multe tipuri de evoluie; n fiecare

    an aproximativ 1% din adulii purttori vor pierde spontan AgHBs i vor seroconverti la anti-

    HBs.

    n contrast, 90% din nou nscui, care au fost infectai prenatal sau n primii 5 ani de

    via, devin purttori i au anse reduse pentru reversie spontan n timpul vieii.

    La intervale de timp care sunt imposibil de prezis , dup faza acut a infeciei VHB

    muli pacieni devin purttori asimptomatici.

    Acest lucru se ntmpl cnd AgHBs i anti - HBc persist, nivele serice de ALT

    revin la normal, iar seroconversia AgHBe n anti - HBe are loc. Nivelul HBV DNA seric

    scade dar pacienii rmn, de obicei infecioi.

    Exist i situaii n care purttorii asimptomatici revin la boal activ cu reapariia

    Fig. 9 Infectia VHB cronica

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 21

    AgHBe i a ADN VHB n ser.

    Foarte puini purttori cronici pot avea nivele serice de AgHBs sub limita de detecie.

    Dei purttorii asimptomatici par s aib o form inactiv de hepatit, ei rmn cu risc

    semnificativ crescut de a evolua ctre ciroz i carcinom hepatocelular.

    Testele serologice folosite n practica diagnosticului curent AgHBs

    n trecut se foloseau metode ca difuzia n gel de agar sau contraimunelectroforeza,

    apoi tehnici RIA care puteau detecta mai puin de 0,5 ng AgHBs/ml ser. Tehnicile RIA tip

    sandwich foloseau anti - HBs cuplat la o faz solid pentru a captura AgHBs din probe de

    ser iar apoi un al doilea anti - HBs marcat era folosit pentru a identifica antigenul capturat.

    Testele tip sandwich au rmas metodele de elecie pentru decelarea AgHBs n laborator

    datorit sensibilitii i specificitii lor remarcabile. Recent tehnicile RIA au fost nlocuite

    prin tehnici imunoenzimatice (EIA) sau ELISA tot de tip sandwich.

    i mai recent au aprut metode noi complet automatizate cum sunt metoda

    imunoenzimatic cu microparticule (MEIA) sau tehnici de chemiluminiscen amplificat

    enzimatic pentru detecia AgHBs seric.

    De menionat c metodele ELISA, MEIA i prin chemiluminiscen au fost extinse

    pentru toi markerii virali ai infeciei VHB, tehnologiile de lucru permind obinerea unor

    rezultate n timp record cu maximum de sensibilitate i specificitate pentru fiecare marker

    viral. Astfel au putut fi soluionate cazuri urgente la care trebuie stabilit ct mai rapid

    etiologia infeciei acute virale hepatitice. Cu toate performanele testelor de diagnostic

    virusologic un procent semnificativ de pn la 5% din pacieni au fie concentraii serice de

    AgHBs sub limita de detecie fie au variante VHB care rmn nedetectate de testele folosite

    curent .

    Nedecelarea AgHBs seric poate avea loc i dac mutaiile genomice duc la scderea

    semnificativ a ratei replicrii virale, prin aceasta, reducnd AgHBs pn la nivele serice

    nedetectabile.

    Dintre mutaiile genei S care au fost depistate, cea mai frecvent este cea care

    substituie glicina cu arginina n poziia codonului 145 (G145 R) n determinantul a , fapt

    care determin scderea afinitii AgHBs fa de anti - HBs.

    Aceste mutaii de scpare sunt frecvente la pacienii fr AgHBs seric . Algoritmul

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 22

    n aceste cazuri trebuie completat cu restul markerilor virali n dinamic i asociat cu detecia

    ADN VHB seric.

    Anti-HBs

    Apariia anti-HBs indic infecia VHB, tipic autolimitant. Anticorpii care se

    formeaz sunt direcionai fa de cteva locusuri antigenice ale AgHBs i sunt toate general

    desemnate ca anti - HBs.

    Cteva dintre acestea sunt unice pentru tulpini virale specifice, dar toate tulpinile

    virale slbatice de VHB conin un determinant imunologic care se numete a. Anti-HBs/a este tipul predominant de anticorp n perioada de convalescen i n cazul

    persoanelor vaccinate. Tulpinile HBV sunt caracterizate printr-un set de subtipuri de epitopi,

    d i y, care sunt mutual exclusivi n aceeai tulpin i printr-un al doilea set de epitopi w i r,

    de asemeni exclusivi unul fa de cellalt.

    Astfel principalele grupri ale VHB sunt adw, ayw, adr i ayr.

    Anticorpii fa de AgHBs sunt detectai prin alte tehnici de tip sandwich n care

    AgHBs este fixat pe o faz solid i cuplat i cu 125I sau o enzim.

    Exist subieci care prezint o perioad de timp variabil ntre dispariia seric a

    AgHBs i apariia anti - HBs aceast perioad este numit perioada serologic sau fereastra

    core (core window) deoarece n acest interval de timp numai anti - HBc sunt singurii

    indicatori serologici ai infeciei VHB. Aceast fereastr serologic poate dura de la cteva

    zile la cteva luni. Un rspuns anti - HBs este indus la majoritatea persoanelor imunizate, dar

    rspunsul variaz intre diferii subieci.

    Testele ELISA cantitative al cror rezultat este exprimat n m IU/ml ajut la decelarea

    cu acuratee a titrului seric de anti - HBs.

    Un anumit procent de persoane vaccinate vor pierde anti - HBs detectabili dup civa

    ani. Un titru n jur de 100 m IU/ml este considerat protector. Dup cinci ani de la vaccinarea

    iniial este recomandat vaccinarea subiecilor cu titruri nedecelabile de anti - HBs.

    De remarcat c anumii purttori de AgHBs sunt simultan pozitivi pentru anti - HBs

    iar coexistena acestor markeri care sunt, n mod normal mutual exclusivi se explic prin

    faptul c anti - HBs sunt direcionai fa de epitopi ai unei tulpini de VHB diferit de cea

    care infecteaz pacientul.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 23

    Originea acestor anticorpi este necunoscut dar prezena lor indic o cretere a

    replicrii virale.

    Anti-Pre-S

    Proteinele pre-S sunt polipeptide ale VHB care sunt ataate la proteinele virale de 27

    Kda care formeaz particulele AgHBs de 22nm. Un peptid pre S2 de 55 aminoacizi (aa) este

    ataat proximal la captul 5; alt peptid de 108 - pn la 119 aa, pre S1 poate fi, de asemeni,

    ataat la captul 5 al pre-S2.

    Aceti anti - pre S2 i pre-S1 apar n infecia timpurie, dar detecia acestor anticorpi nu

    a furnizat noi informaii diagnostice cu privire la managementul pacienilor.

    De altfel, studii virusologice recente au relevat faptul c aceti anti - pre S nu sunt

    eseniali pentru protecia imun.

    Vaccinurile mai vechi ce foloseau AgHBs recombinant nu conineau aceste peptide.

    Vaccinurile mai nou elaborate care conin elemente pre - S sunt n investigaii pentru a se

    determina abilitatea acestora de a completa eficiena imunitii protectoare.

    Anti-HBc

    Core-ul viral al VHB este compus din acidul nucleic, ADN polimeraza i o

    nucleoprotein antigenic.

    Core-ul este sintetizat n relativ puine hepatocite n ficatul infectat i este asamblat

    n nucleul hepatocitelor n forma unei structuri core care are 27 nm n diametru. Core-ul

    este apoi ncapsulat cu AgHBs pentru a forma virionul. AgHBc nu este direct detectabil n

    ser datorit nveliului AgHBs care l nconjoar.

    Mai mult, orice AgHBc expus reacioneaz cu anticorpii circulani, astfel blocnd

    detecia sa seric.

    Prin urmare, AgHBc poate fi identificat n probe de biopsie hepatic prin tehnici de

    imunofluorescen i detecie histochimic i este foarte rar folosit ca marker al replicrii

    virale.

    IgM Anti-HBc

    Testele pentru anti - HBc IgM sunt folosite pentru diagnosticul diferenial al fazei

    acute a bolii. n timpul ferestrei core, anti - HBc IgM poate avea o utilitate diagnostic

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 24

    particular, n special cnd AgHBs seric dispare precoce naintea posibilitii testrii

    serologice pentru boal.

    Anti - HBc este markerul serologic cel mai proeminent al expunerii la VHB. Anti -

    HBc poate persist la pacienii care au rezoluie favorabil i dup ce anti-HBs nu mai sunt

    detectabili n ser. Datorit persistenei sale este folosit pentru a diagnostica trecerea printr-o

    infecie VHB i pentru a identifica donatorii de snge la risc, ca marker epidemiologic.

    nainte de introducerea testelor screening pentru anti-VHC, testarea anti-HBc pentru

    donatorii de snge era estimat a reduce incidena hepatitei nonA non B n SUA cu pn la

    40%.

    Aproximativ 10% din infecii acute VHB ar fi fost inaparente dac AgHBs ar fi fost

    singurul marker serologic utilizat pentru diagnosticul infeciei VHB acute .

    Un rezultat negativ pentru anti - HBc IgM ntodeanua exclude diagnosticul de

    hepatit VHB acut.

    Anti - HBc IgM persist la nivele sczute n hepatita cronic. n infecia cronic VHB

    titrurile sczute ale anti - HBc IgM indic replicare viral VHB activ i severitate crescut a

    bolii.

    HBeAg/anti-HBe

    AgHBe este o protein nonstructural a VHB. AgHBe este mai mic (16Kda) dect

    proteina AgHBc care exist n form monomeric, n timp ce proteinele AgHBe sunt parte

    dintr-o particul multicentric de 27 nm.

    AgHBe poate fi detectat seric printr-o metod ELISA de tip sandwich similar ca

    format cu cea pentru AgHBs. Semnalul produs este direct proporional cu cantitatea de

    AgHBe din prob.

    O metod de competiie ELISA este folosit pentru detecia anti - HBe serici

    folosindu-se acelai kit utilizat pentru AgHBe.

    In acest test o reducere semnificativ a semnalului n comparaie cu controlul negativ

    indic prezena anti-HBe n serul pacientului.

    AgHBe este folosit ca marker al replicrii virale i ca un index care se coreleaz cu

    infeciozitatea pacientului i severitatea bolii.

    n hepatita cronic VHB concentraiile AgHBe merg paralel cu modificrile

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 25

    concentraiilor ADN VHB- care este indicatorul major al replicrii virusului. Pacienii care

    prezint ADN VHB seric n absena AgHBe posed o mutaie n regiunea precore a

    genomului viral. Prezint un stop codon prematur n poziia 1896 GA. Astfel n timpul

    sintezei proteinelor virale, precursorul AgHBe nu este produs (14).

    n concluzie pot exista patru modele diagnostice ale sistemului AgHBe/Anti - HBe:

    1) AgHBe persistent la pacieni cu hepatita cronic activ. 2) Persist AgHBe, dar la pacieni fr eviden de boal hepatic. 3) Pierderea AgHBe la pacienii care dezvolt seroconversie anti-HBe acompaniat de

    diminuarea bolii active de ficat. 4) Anti - HBe la pacieni cu hepatit cronic VHB mutant n regiunea precore.

    ADN VHB

    Determinarea nivelelor serice ale ADN VHB a devenit practic obligatorie pentru a se

    putea cunoaste statusul replicrii virale a VHB cu cea mai mare acuratee. Nivelele serice ale

    ADN VHB reprezint msurarea direct a replicrii virale din celulele esutului hepatic.

    Identificarea nivelelor serice sczute de ADN VHB poate clarifica statusul infecios al

    unui subiect la care profilul testelor imunoenzimatice rmne ambiguu.

    Diagnosticul direct al VHB se refer la diagnostic prin metode de biologie molecular

    pentru detecia ADN VHB seric.

    Se folosesc trei metode principale: hibridizarea direct, branched chain (b-ADN)

    tehnica ADN ramificat i reacia de amplificarea genic (PCR).

    Hibridizarea direct este limitat ca sensibilitate, avnd o bun precizie n

    cuantificarea ADN VHB.

    Metoda b - ADN pentru detecia ADN VHB seric este de 10 - 20 ori mai sensibil

    dect cea anterioar. Are o precizie care o face adecvat pentru detecia cantitativ, cu

    posibiliti de a decela mai mult de trei log. (0 log = 1 particul viral, 1log = 10 particule

    virale, 2 log = 100 particule virale, 3 log = 1000 particule virale).

    PCR este metoda care multiplic ADV VHB int enzimatic de mii de ori. PCR este

    mult mai sensibil dect hibridizarea direct (5 log) sau b-ADN (4 log) dar este mult mai

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 26

    dificil de cuantificat.

    11. Pe cine testm?

    a) Prin programul naional de cercetare a sntii, orice subiect ar trebui testat.

    b) Oricum trebuie testate urmtoarele categorii de pacieni:

    1. cei cu ALT crescut

    2. pacieni cu ciroz

    3. pacieni cu hepatocarcinom

    4. familia, membrii gospodriei, parteneri sexuali

    5. personalul medical (i paramedici)

    6. homosexualii

    7. cei cu parteneri sexuali multipli

    8. utilizatori de droguri injectabile

    9. dializai

    10. infectii VHC i HIV

    11. pacieni transplantai

    12. pacieni imunosupresai

    13. donatori (snge, organe)

    14. gravide

    15. nou nscui

    Cum continum investigarea unui nou diagnosticat infectat VHB?

    1. anamnez

    2. examen clinic

    3. cercetarea coinfeciilor (VHD, VHC, HIV)

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 27

    4. serologie HVA

    5. hemogram, protrombin, proteine, albumine, ALT/AST, alfa-fetoproteina ( ?)

    6. ecografie abdominal

    7. biopsie hepatic.

    Cu toate imperfeciunile ei, biopsia hepatic rmne nc gold standardul

    diagnostic. Ea confirm existena hepatitei i a cronicizrii, permite stabilirea gradului i

    stagiului i poate demonstra prezena unor comorbiditi.

    Unde ne conduc aceste testri ?

    Aceste testri ne permit ncadrarea subiectului cercetat ntr-una din categoriile

    urmtoare :

    1. bolnav cu hepatit vindecat

    2. purttor inactiv

    3. bolnav cu hepatit cronic, ciroz cu virus B sau carcinoma hepatocelular.

    Tabelul 3 red criteriile de diagnostic

    Variabil Vindecat Infectat inactiv Hepatit cronic

    Ag HBs - + > 6 luni + > 6 luni

    Viremie Nedetectabil 20.000 U.I./ml

    ALT N N N / >

    Histologie Normal Leziuni minime Hepatit

    moderat/sever

    Varia Istoric de hepatit AgHBe - /AcHBe +

    Tabelul 3. Criterii de incadrare diagnostica

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 28

    Aceast alocare are drept finalitate selectarea celor care vor fi tratai. 12. Pe cine tratm?

    Deoarece infecia cronic predispune la complicaii, iar infectatul este o surs de

    infecie, IDEAL , fiecare astfel de subiect ar trebui tratat.

    n absena unei substane VIRUCIDE, consensurile naionale i regionale au stabilit

    c tratamentul trebuie adresat NUMAI pacienilor cu boal activ.

    Argumentele pentru aceast atitudine sunt :

    a) infeciile inactive au un prognostic favorabil i ca atare nu necesit terapie, ci numai

    monitorizare;

    b) pacienii n faz de imunotoleran au leziuni minime, iar terapiile actuale nu pot

    induce seroconversia, deci terapia este ineficient.

    Rezulta c sunt eligibili pentru tratament att pacienii cu hepatit cronic ct i cu

    ciroz cu virus B, fie acesta slbatic sau mutant, pacientul fiind naiv sau pretratat (tabelul 4).

    Recomandri pentru tratament

    Status

    Ag Hbe

    Viremie (PCR) ALT Biopsie Indicaie

    + > 20.000 U.I./ml < 2N Necroinflamaie/fibroz semnificative

    DA

    + > 20.000 U.I./ml 20.000 U.I./ml > 2 N + DA

    + > 20.000 U.I./ml > 2N Urmrire 6 luni

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 29

    + > 20.000 U.I./ml >2 N DA (Semne de

    decompensare)

    - > 20.000 U.I./ml > 2N - DA

    - > 2.000 U.I./ml

  • 30

    - supresia persistent, semnificativ a replicrii virale;

    - prevenirea cirozei i a hepatocarcinomului;

    - reducerea infectivitii pacientului.

    Vocabularul rspunsului la tratament.

    Tip de rspuns Descripie

    1. Biochimic Normalizarea ALT

    2. Virusologic

    a. AgHBe+

    Pierderea Ag Hbe Apariia Ac Hbe Viremie < 20.000 U.I./ml (nedetectabil ?)

    b. Ag Hbe- Viremie < 2000 U.I./ml

    3. Complet Biochimic + virusologic + pierderea Ag HBs 4. Histologic Reducerea IAH > 2 puncte

    fr agravarea fibrozei 5. Momentul evalurii

    a) n cursul tratamentului b) meninut n cursul tratamentului c) la finele tratamentului d) susinut la 6 luni e) meninut la 12 luni

    Tabel 5. Tipuri de raspuns la tratament

    Pentru analogii nucleozidici/nucleotidici, exist un vocabular care se refer strict la

    rezistena antiviral.

    Termen Definire

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 31

    Breakthrough Creterea viremiei cu cel puin 1 log fa de nivelul minim constatat

    Rebound Creterea peste 20.000 U.I./ml. sau peste nivelul de la nceputul tratamentului

    Rezisten genotipic Detecia unei mutaii care confer rezisten

    Rezisten fenotipic Detecia unei mutaii care scade eficiena terapiei

    Tabelul 6. Modificari virale terapeutic induse

    Este de notat c apariia mutantelor st la baza rezistenei i breakthrough-ului viral.

    Acesta la rndul lui precede cu luni sau ani echivalentul la nivelul ALT. Cnd se produce

    breakthrough-ul virologic se poate ca boala s se agraveze. Consecina fireasc este decelarea

    breakthrough-ului virologic nainte producerii celui biologic.

    Avnd n vedere posibilitile din Romnia, recomandarea de a urmri aceste mutaii este

    ILUZORIE.

    13. Cu ce tratm ?

    n prezent att n Europa ct i n alte zone ale lumii, au primit autorizaia de

    comercializare cu indicaie de tratament n hepatit i ciroza cu virus B

    urmtoarele medicamente:

    1. interferonul 2a, 2b

    2. Peginterferonul de 40 KD.

    3. lamivudina analog nucleozidic (citozina)

    4. adefovirul analog nucleotidic (adenozina)

    5. entecavirul analog nucleozidic (guanozina)

    6. telbivudina analog nucleozidic (deoxitimidina).

    Toate acestea sunt indicate att la pacieni infectai cu virus slbatic, ct i la cei cu virus

    mutant.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 32

    Pe langa cele 6 medicamente aprobate sunt in curs de testare clinica in diverse faze

    urmatoarele medicamente :

    7. TeNF ( tenofovir)1*

    8. Emtricitabina2*

    9. Clevudina

    10. Pradefovir

    11. Valtorcitabina

    INTERFERONII N TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE VIRALE B

    Interferonul a (a-IFN) recombinat a fost aprobat pentru tratamentul hepatitei cronice B

    n 1992. De la introducerea sa, numeroase studii publicate n literatur au evideniat un procent

    variabil al rspunsului terapeutic (15-61%), diferenele fiind datorate variaiilor

    epidemiologice, heterogenitii virale (genotip viral, forma slbatic sau mutant AgHBe

    negativ, calea de achiziie viral, ncrctura viral), nivelului aminotransferazelor

    pretratament, precum i dozei diferite de interferon utilizate.

    a-IFN este produs de leucocite, limfocite B i fibroblatii indui viral. Proteinele sunt

    codificate de o gen de pe cromozomul 9 i sunt constituite dintr-un lan de 165(166)

    aminoacizi. Aciunea sa implic legarea de un receptor membranar specific care este codificat

    de o gen de pe cromozomul 21.

    Are urmtoarele efecte biologice:

    antivirale, antibacteriene i antiparazitare

    in vivo a IFN inhib creterea celulelor tumorale, stimuleaz activitatea celulelor NK

    i Tc, macrofagelor

    blocheaz resorbia osoas

    1 **** 2 *Truvada: preparat care combin n aceai pilul emtricitabina 200 mg i tenofovir 300 mg. Att TeNF ct i Truvada se recomand n coinfecia VHB/HIV. Nu exist date suficiente in vivo privind eficiena n afara coinfeciei HIV (1).

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 33

    a-IFN exercit aciuni biochimice i celulare directe i indirecte; aciunile directe sunt

    rapid iniiate dup legarea de receptorii membranari prin semnale transcitoplasmatice mediate

    de produii acidului arahidonic. Aciunile indirecte sunt dependente de interaciunea cu alte

    citokine i/sau factori de cretere. Efectul antiviral const n inducia oligoadenilat sintetazei

    sau proteinkinazei P1.

    Terapia convenional cu a-IFN este limitat totui ca efect de absorbia rapid dup

    injectarea subcutanat, fluctuaiile largi ale concentraiilor plasmatice, distribuia sistemic

    larg, clearance-ul renal crescut i timpul de njumtire plasmatic sczut (2 pn la 5 ore).

    Din aceste motive a fost testat i n prezent este omologat i n ar tratamentul cu Interferon

    pegylat a2a n tratamentul hepatitelor cronice virale B.

    Efecte adverse ale tratamentului cu interferon:

    Reacii locale-5%-arsur, sngerare, durere la locul injectrii

    Hematologice: anemie hipocrom, granulocitopenie, anemie hemolitic, leucopenie,

    limfocitoz, trombocitopenie, purpur trombocitopenic, foarte rar anemie aplastic

    Sindrom pseudogripal cea mai frecvent reacie advers; se poate manifesta prin:

    febr, frison, cefalee, mialgii, artralgii, fatigabilitate, astenie, transpiraii, dureri toracice i/sau

    lombare, rinoree

    Gastrointestinale: diaree, anorexie, grea etc.

    Hepato-biliare (

  • 34

    Afeciuni cardiace: angin pectoral instabil/agravat, IM recent, insuficien

    cardiac, HTA, tulburri de ritm, purttorii de proteze valvulare sau stenturi coronariene aflai

    n tratament anticoagulant

    Diabet zaharat dezechilibrat la pacient puin compliant sau cu acces dificil la un

    serviciu de boli de nutriie

    Afeciuni hematologice: anemii hemolitice autoimune, anemia aplastic, purpur

    trombocitopenic idiopatic

    Insuficiena renal cronic

    Traumatisme cranio-cerebrale n antecedente evolund cu convulsii, com, epilepsie

    posttraumatic i/sau alte afeciuni convulsivante

    Istoric de boal psihiatric, mai ales depresie

    Afeciuni autoimune sau inflamatorii: boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragic,

    lupus eritematos sistemic, sclerodermie, artrita reumatoida, psoriazis (contraindicaie relativ)

    Sarcina i perioada de lactaie

    Precauii pe perioada de tratament cu interferon:

    Contracepie riguroas pe perioada tratamentului i 6 luni dup tratament

    Renunarea la consumul de alcool pe perioada tratamentului.

    ANALOGII NUCLEOZ(T)IDICI Reprezint un grup de substane cu compoziie chimic asemntoare bazelor azotate care

    intr n compoziia acizilor nucleici (adenin, guanin, citidin, timidin, uracil). Prin nlocuirea

    compuilor naturali analogi se produce alterarea informaiei genetice virale cu blocare

    funcional sau inhibarea replicrii virale.

    LAMIVUDINA

    Reprezint la ora actual principalul analog nucleozidic utilizat n tratamentul hepatitei

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 35

    cronice virale B.

    Mecanism de aciune

    Aciunea sa se exercit asupra revers transcriptazei virusului hepatitic B i HIV att in vitro

    ct i in vivo. Consecina este inhibarea sintezei ADN prin stoparea lanului proviral ADN. Spre

    deosebire de alte nucleozide, lamivudina nu inhib ADN mitocondrial sau celulele stem

    medulare la dozele terapeutice care blocheaz sinteza ADN VHB. Administrarea de lamivudin

    este urmat de scderea rapid a nivelului seric al ADN viral B pn la valori nedetectabile.

    Dozele mici, de 20 mg/zi, determin o supresie incomplet a ADN viral B, n timp ce dozele

    terapeutice de 100 mg/zi produc o supresie complet cu dispariia ADN viral la 4 sptmni de la

    iniierea tratamentului. Latena de aciune a lamivudinei este dependent de doza administrat i

    are ca rezultat apariia de modificri biochimice, virusologice i histologice.

    Efecte biochimice

    Din punct de vedere biochimic, administrarea de lamivudin este urmat de creterea

    tranzitorie a nivelului aminotransferazelor serice n cursul tratamentului. Primul vrf al creterii

    aminotransferazelor este dependent de doza administrat; apare la 6 sptmni i aproximativ 1/3

    dintre pacieni i dubleaz valorile enzimelor de citoliz hepatic. Un al doilea vrf este notat

    ctre sfritul tratamentului i este independent de doza administrat.

    Efecte virusologice ale tratamentului

    Supresia ADN viral B este prima modificare virusologic constatat n cursul tratamentului

    cu lamivudin. Nivelul ADN viral decelat prin PCR devine nedetectabil n 4 sptmni la toi

    pacienii care au primit doze de 100 mg/zi sau mai mari. Pacienii cu rspuns susinut au

    prezentat i normalizarea concomitent a aminotransferazelor serice i negativarea antigenului

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 36

    HBe, efectul persistnd la 36 sptmni post-tratament. O parte dintre bolnavi prezint valori

    fluctuante ale ADN viral la limita detectrii n timpul tratamentului; la acetia s-a constatat

    recdere la sfritul terapiei dar cu rspuns favorabil la reluarea tratamentului.

    Revenirea la valori detectabile a ADN viral este cu att mai lent cu ct durata

    tratamentului este mai mare.

    Efecte histologice ale tratamentului Administrarea de lamivudin la pacienii cu hepatit cronic viral B este urmat de

    ameliorarea indexului Knodell la aproape jumtate din bolnavi. Ameliorarea histologic poate apare i la pacienii care nu au rspuns biochimic sau virusologic la administrare de lamivudin, dar este mai redus.

    Reacii adverse

    n general lamivudina este un produs foarte bine tolerat pe durata tratamentului. Studiile de

    siguran au consemnat efecte adverse minore cum ar fi:

    fatigabilitate, cefalee, ameeli; grea, senzaie de gur uscat; disconfort abdominal, diaree; neuropatie periferic (rar); rash; anomalii biochimice: creterea amilazemiei, lipazemiei, creatin-kinazei (sub 10%).

    Cea mai important reacie advers a tratamentului cu lamivudin este ns dezvoltarea de

    tulpini rezistente la aciunea sa ca urmare a seleciei de mutaii genetice. Aceast mutaie implic

    o substituie a metioninei cu valina sau izoleucina (M 204 V/I) localizat la nivelul regiunii

    YMDD a ADN polimerazei VHB. Incidena mutantelor rezistente crete direct proporional cu

    durata tratamentului: 17% la un an, 40% la 2 ani, 55% la 3 ani i 67% la 4 ani de tratament

    antiviral. Mutaia se exprim clinic prin reapariia ADN viral detectabil n ser prin tehnici non-

    PCR i uneori creteri ale aminotransferazelor serice. Au fost raportate i exacerbri acute

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 37

    aprute ca efect al dezvoltrii tulpinilor mutante, dei aceste cazuri sunt rare. De asemenea,

    exist situaii cnd mutaia se asociaz cu ADN viral redus i niveluri moderate ale

    aminotransferazelor. Rareori exacerbrile induse de apariia mutaiei YMDD determin

    decompensare hepatic i uneori deces.

    ADEFOVIR DIPIVOXIL

    Este un precursor al adefovirului, analog de adenozin-monofosfat. Medicamentul este

    convertit la metabolitul activ intracelular, adefovir difosfat, care inhib ADN polimeraza viral la

    concentraii inferioare celor care inhib ADN polimeraza uman. Este activ att mpotriva

    formelor slbatice de virus ct i mpotriva celor mutante inclusiv celor rezistente la lamivudin,

    n doz de 10 mg/zi.

    Administrarea de adefovir dipivoxil a determinat scderea nivelului aminotransferazelor

    serice n cursul tratamentului att la pacienii AgHBe pozitivi ct i AgHBe negativi, iar

    normalizarea valorilor ALT a fost notat la 48-55% dintre pacieni.

    Utilizarea de adefovir dipivoxil a fost urmat de ameliorare histologic semnificativ la

    peste 50% dintre pacieni.

    Efecte adverse

    Principalele efecte adverse constatate n timpul tratamentului au fost:

    cefalee, astenie, ameeli; dureri abdominale, grea, dispepsie, diaree, flatulen, anorexie; sindrom pseudogripal, faringit, tuse; dureri toracice posterioare.

    Au fost raportate i o serie de modificri ale unor teste biochimice; valorile creatininei

    serice au crescut n medie cu 0,2 mg% la pacienii tratai cu 30 mg/zi, dar, n toate cazurile,

    funcia renal a revenit la valorile anterioare dup reducerea dozelor sau ntreruperea

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 38

    tratamentului. A mai fost raportat o cretere medie a fosfatemiei de 0,1 mg%.

    Medicamentul este eficace i asupra tulpinilor rezistente la lamivudin, inclusiv asupra

    virusurilor cu mutaie YMDD. Eficacitatea este asemntoare lamivudinei, iar profilul de

    siguran este similar placebo, exceptnd incidena mai crescut a asteniei i diareei. Creterea

    creatininei serice a fost notat doar n cazul utilizrii dozei de 30 mg/zi, impunnd monitorizarea

    n dinamic a creatininemiei; modificarea a fost reversibil la reducerea dozei sau ntreruperea

    tratamentului.

    ENTECAVIRUL

    Inhib replicarea VHB la trei niveluri diferite: blocheaz ADN-VHB polimeraza, revers

    transcripia lanului negativ VHB-ADN i sinteza lanului pozitiv.

    Studii in vitro au demonstrat c entecavirul este mai eficient dect lamivudina n special

    asupra tulpinilor virale mutante care au selectat deja rezisten.

    Doza uzual este de 0,5 mg/zi per os la pacienii naivi i 1 mg/zi per os la cei care au

    dezvoltat rezisten la lamivudin i trebuie ajustat la pacienii cu afectare a funciei renale

    (clearance al creatininei < 50 ml/min).

    Rata rspunsului viral susinut este superioar lamivudinei, recderile au fost observate la

    3-7% dintre pacienii tratai i, se pare c pacienii care selecteaz rezisten la entecavir sunt

    sensibili la aciunea adefovir-dipivoxilului.

    Tolerana este bun, iar ca efecte adverse studiile publicate pn n prezent citeaz o

    posibil cretere a incidenei tumorilor pulmonare sau cerebrale.

    TELBIVUDINA Este un analog nucleozidic cu aciune intens de inhibare a replicrii virale VHB, dar cu

    o rat ridicat de rezisten la tratament prin apariia de tulpini mutante (mecansim de rezisten

    ncruciat la lamivudin). Din acest motiv, monoterapia cu telbivudin are un rol limitat n

    tratamentul infeciei cronice cu HVB.

    Doza recomandat este de 600 mg/zi (necesit reducere dac clearance-ul la creatinin

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 39

    este sub 50 ml/min), iar tolerana i profilul de siguran sunt comparabile cu cele ale

    lamivudinei.

    ALI ANALOGI NUCLEOZ(T)IDICI FOLOSII N TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE VIRALE B, NEAPROBATI DE ANM.

    CLEVUDINA Este un analog pirimidinic cu aciune intens asupra virusului B. Inhib ADN VHB

    polimeraza. Dup sistarea terapiei, nu determin rebound al viremiei. Studiile efectuate in vitro au

    demonstarat eficacitatea medicamentului mpotriva tulpinilor mutante VHB rezistente la lamivudin.

    TENOFOVIRUL

    Este analog nucleotidic utilizat iniial n tratamentul infeciei HIV. A fost ns demonstrat eficiena medicamentului i la pacienii cu infecie VHB sau coinfecie HIV/VHB.

    FAMCICLOVIRUL

    Analog guanozinic utilizat iniial mpotriva virusurilor herpes care acioneaz prin

    inhibarea primei etape a sintezei ADN viral catalizat de ADN-polimeraz. Produce o supresie

    rapid a replicrii virale, dependent de doza administrat (500 mg x 3/zi). Are o toleran bun,

    dar efectul este inferior fa de lamivudin, normalizarea ALT fiind citat doar la o treime din

    pacieni dup un an de tratament iar seroconversia HBe n 14-15% din cazuri.

    GANCICLOVIRUL

    Analog nucleozidic activ mpotriva virusului citomegalic. A fost utilizat n studii

    experimentale i n infecia VHB pe loturi mici, mai ales posttransplant, n doze de 3g/zi.

    Rezultatele obinute pn n prezent nu sunt satisfctoare deoarece sunt citate frecvente recderi

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 40

    la ntreruperea tratamentului.

    EMTRICITABINA

    Este un analog deoxicitidinic similar ca structur cu lamivudina care acioneaz prin

    inhibarea replicrii reverstranscripiei VHB. Determin reducerea ADN VHB cu 2-3 log cpii

    virale, iar seroconversia HBe survine n 23% din cazuri dup un an de tratament. Preparatul este

    nc n curs de evaluare n studii clinice observaionale.

    Este mai presus de scopurile acestui ghid de tratament a discuta indicaiile,

    contraindicaiile i efectele adverse ale acestor medicamente. Pentru aceasta sftuim cititorii s

    se adreseze instruciunilor ce nsoesc preparatele.

    n linii mari trebuie spus ns c interferonii standard i formele pegylate corespunztoare

    au practic aceleai efecte adverse i c terapia trebuie atent monitorizat.

    Substanele cu cea mai bun toleran sunt lamivudina i entecavirul, dar i acestea trebuie

    folosite cu pruden la grupe speciale de pacieni (cu insuficien renal n special).

    Este important pentru stabilirea strategiilor terapeutice s tim eficiena medicaiei folosite.

    Este important de reinut c datele diferitelor studii nu pot fi comparate cu acuratee, dat

    fiind c au fost efectuate pe populaii diverse, infectate cu genotipuri diferite, cu durate de

    tratament i urmrire variate.

    nainte de a compara eficiena variatelor scheme utilizate e necesar s definim rspunsul

    virologic n funcie de momentul evalurii. Acesta poate fi:

    1) precoce sau primar aprut n primele 3-6 luni

    2) iniial aprut n primele 6-12 luni

    3) meninut persist n cursul tratamentul

    4) la sfritul tratamentului (EOT)

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 41

    5) susinut meninerea > 12 luni de la oprire

    Rspunsul viral poate fi :

    1) precoce semnificnd reducerea viremiei cu 1-2 log n primele 3-6 luni de tratament;

    2) absent absena precedentului = rezistena primar. Reducere cu < 1 log in primele 3

    luni.

    3) breakthrough sau rezisten secundar, creterea viremiei cu cel puin 1 log fa de

    valoarea minim nregistrat.

    Eficiena terapiilor: Hepatit cronic Ag Hbe +

    IFN PEG IFN LAM ADV ENT TEL

    Viremie nedetectabil 37% 25% 40-44% 21% 67% 60%

    Pierderea AgHBe 33% 34% 17-32% 24% 22% 26%

    Seroconversie AgHBe 18% 32% 17% 12% 21% 22%

    Hepatit cronic Ag Hbe -

    Viremie nedetectabil 60% 63% 60-70% 51% 90% 88%

    Combinat 50% 36% 65-90% 70-75% 78% 74%

    Rspuns susinut 30% 35%

  • 42

    a) tratamente finite ca durata

    b) tratamente ndelungate probabil pe via.

    Ambele tratamente pot fi abordate ca monoterapie sau asocieri.

    Toi agenii antivirali au fost utilizai n studii cu durat limitat, dar practic numai

    interferonul standard dar i pegylat poate fi administrat pe perioad limitat.

    Consecutiv acestor studii apare logic c tratamentul de prim linie s fie acela cu

    durat finit.

    Ca atare, prima alegere trebuie s fie interferonii.

    MONOTERAPIE. Interferonul standard ( alfa 2 a i alfa 2 b) ct i peginterferonul

    40KD au rezultate pe termen lung similare i efecte adverse asemntoare ca inciden.

    Deosebirile constau n ritmul de administrare care este favorabil formei pegylate, dar

    diferena de cost este i ea semnificativ. Mai mult este de luat n seam faptul c unele studii

    propun un tratament de numai 6 luni cu forma pegylat sau cu doz redus (90

    g/sptmn)

    Trebuie subliniat faptul c cirozele ncadrate n clasele funcionale, B i C Child-Pugh

    nu au indicaie de tratament cu interferon.

    Pe lng aceti pacieni, o contraindicaie absolut este reprezentat de femeile

    gravide sau care alpteaz.

    Monitorizarea tratamentului se face clinic i urmrind nivelul transaminazelor i

    hemograma. Criteriile de oprire a tratamentului sunt consemnate de productor.

    Pentru pacienii care nu rspund la terapia cu IFN (standard sau pegylat) sau la cei cu

    contraindicaii, precum i la dorina pacientului, se pot folosi analogii

    nucleozidici/nucleotidici.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 43

    Tabelul 9. Evaluarea tratamentului

    (Dup Keeffe 2007)

    Acetia pot fi folosii, dup cum s-a artat pe perioada finit, dar n practic terapia

    este prelungit preconizat for life .

    Pentru a face o judicioas prescripie de analogi nucleozidici/nucleotidici trebuie luate

    n consideraie urmtoarele caracteristici ale produsului :

    a) eficiena produsului

    b) profilul de rezisten

    c) genotipul viral

    Eficiena diverselor antivirale per os a fost descris n tabelul 8.

    Ct privete profilul de rezisten secundar, acesta este descris n tabelul 10.

    PARAMETRU IFN PEGIFN LAM ADV ENT

    Pierderea ADN 37% 25% 44% 21% 67%

    Pierderea AgHBe 33% 30% 32% 24% 22%

    Seroconversie e 18% 27% 18% 12% 21%

    Normalizare ALT 23% 39% < 72% 50% 70%

    Ameliorare histologic ? 38% 56% 53% 72%

    Durabilitatea rspunsului 90% la 8 ani ? 77% la 3 ani 5% la 1 an

    82% - 6 luni

    Toleran Rea Bun Bun Bun Bun

    Cost/an (dolari?) 7000 16.000 2200 6000 7000

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 44

    Rezisten % dup

    Medicament 1 an 2 ani 3 ani 4 ani 5 ani

    Lamivudin 23 46 55 71 80

    ADV (AgHBe+,

    NAIV)

    0 3 11 18 29

    ADV (LAM rezistent)

    18 - - - -

    Entecavir (NAIV) 0,1 0,4 0,4 0,8 -

    Entecavir(LAM rezistent)

    6 14 32 - -

    Telbivudin (AgHBe+)

    4,4 21,6 - - -

    Telbivudin (AgHBe-)

    2,7 8,6 - - -

    Tabel 10. Rezistena la antivirale

    Dac lum n consideraie pe de o parte eficiena, iar pe de alt parte riscul rezistenei,

    spre deosebire de ghidurile americane, canadiene, germane, ne permitem sugestia de a

    stratifica indicaiile de tratament.

    Conform datelor din literatur entecavirul este drogul de prim alegere avnd n

    vedere rata nalt de eficien i rata extrem de redus de rezisten. Telbivudina poate

    constitui o alternativ avnd n vedere supresia viral, dar nu trebuie uitat c are un profil de

    rezisten crescut.

    Avnd n vedere c majoritatea autorilor care realizeaz ghiduri sunt n situaia de

    conflict de interese, nici un ghid nu afirm avantajele substaniale ale unui drog.

    Experii romni, liberi de astfel de constrngeri, propun ca droguri de prim intenie

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 45

    ntre analogi, entecavirul i telbivudina.

    Aceast propunere se bazeaz pe urmtoarele considerente :

    1. eficiena, n special n faa viremiilor mari

    2. rata de rezisten

    3. profilul farmacoeconomic

    Avnd n vedere profilul de rezisten este preferabil utilizarea entecavirului,

    deoarece telbivudina are o rat mai mare de rezisten.

    Dozele de entecavir sunt de 0,5 mg/zi pentru naivi i de 1 mg/zi pentru cei pretratai

    cu lamivudin; pentru telbivudin doza este de 600 mg/zi.

    Nu am recomandat adefovirul cum este n alte ghiduri pentru raiunea c nu e

    comercializat n Romnia ; n subsidiar genotipul D, predominnd n ara noastr, are

    rezisten primar nalt la acest analog.

    Ca urmare a acestei poziii se poate urmri eficiena tratamentului conform

    urmtorului algoritm( propus de Keeffe et all).

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 46

    INCEPUT TRATAMENT

    SAPTAMANA 12

    Rspuns virologic Reducere 1log10

    Rezistenta primara Reducere< 1log

    Complicat adaug

    Necomplicat consiliere

    Evaluare la 24 sptmni

    Rspuns virologic complet

    Rspuns virologic parial 2000UI/ml

    Continu cu monitorizarea la

    6 luni

    Drog cu bariera joas ADAUG

    Drog cu bariera nalt

    CONTINU

    Poten redus MONITORI

    ZARE

    Adaug

    Dac la 48 de sptmni rspuns

    complet CONTINU

    Fr rspuns ADAUG

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 47

    Aici este locul s artm c n cazul apariiei rezistenei la un antiviral, posibilitile

    de tratament sunt cele conform tabelului 11.

    Drog implicat Msuri recomandate Lamivudina

    adaug ADV

    stop LAM, nlocuire ENT

    ADV

    adaug LAM sau ENT

    stop ADV, nlocuire ENT

    ENT

    adaug ADV

    stop ENT, nlocuire ADV

    Tabel 11.Soluii n caz de rezisten viral

    Apariia rezistenei virale este influenat de factori ce in de gazd, dar i de virus.

    Exist factori preexisteni terapiei i acetia sunt :

    1. sarcina viral mare

    2. indice corporeal crescut

    3. nivel ALT > 3 N

    4. scor necroinflamator mare

    n cursul tratamentului, pentru a decela prompt apariia rezistenei trebuie cercetat :

    1. viremia

    2. pierderea sau seroconversia AgHBe i HBs

    3. funcia hepatic

    4. i ideal genotiparea

    Persistena viremiei n timpul tratamentului este factor de risc nalt pentru instalarea

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 48

    rezistenei.

    La pacienii cu insuficien renal, dozele trebuie ajustate conform tabelului 12.

    Substana CLEARANCE LA CREATININA (mL/min) Doza standard 30-50 15-30 5-15 < 5

    Lamivudin Adefovir Entecavir Telbivudin

    100m mg 50 25 15 10 10 mg 10 mg 10 mg dializ 0,5 mg 0,25 mg 0,15mg 0,05mg 600 mg 600mg/48ore 600mg/72h dup dializ Tabel 12. Doza n funcie de clearance

    Terapii combinate:

    1. Interferon + lamivudin.

    3 studii pivotale (Jensen, Jan, Marcellin) nu au artat eficien sporit a acestei

    asocieri fa de braul cu monoterapie bazat pe interferon.

    2. Combinaia de analogi nucleozidici/nucleotidici

    Asocierea de lamivudin cu adefovir nu sporete rata seroconversiei AgHBe i nici

    procentul viremiilor nedetectabile, dar are avantajul reducerii ratei de rezisten la

    lamivudin.

    3. Interferonul + adefovir au redus cccDNA

    Ce facem cu pacienii imunosupresai ?

    n aceast categorie sunt inclui pacieni cu maligniti sau transplanturi.

    Leziunea hepatic este de tip hepatit, iar serologic se constat creterea concentraiei,

    creterea viremiei i seroconversia AcHBc IgG n AcHBC IgM i prezena AgHBs. Clinica

    variaz de la simptome uoare la hepatit fulminant cu mortalitate de pn la 40%.

    Interferonul nu este eficient. Ghidul american propune lamivudina sau telbivudina atunci

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 49

    cnd tratamentul imunosupresor prevzut e de scurt durat (1 an) sau adefovir dipivoxil sau

    entecavir n celelalte situaii.

    n funcie de scopul tratamentului putem mpri imunosupresia n dou categorii :

    a) imunosupresia temporar

    b) imunosupresia permanent

    n prima categorie intr pacienii care au o comorbiditate de tip oncologic, iar n cea de a

    doua, pacienii cu transplant de organe.

    Experiena acumulat pn n prezent este mai bogat i ca atare recomandrile mai

    ferme pentru imunosupresia temporar.

    Reactivarea virusului B este apreciat a surveni n 20-50% din aceste cazuri, putnd fi

    asimptomatic, icteric sau grav, ducnd la decompensarea i decesul pacientului.

    Este logic, dar i demonstrat, c profilaxia cu lamivudin este de preferat iniierii

    tratamentului dac imunosupresia e de scurt durat (pn la 6 luni). Dac imunosupresia

    este proiectat a fi de mai lung durat este preferabil profilaxia cu adefovir sau entecavir,

    avnd n vedere riscul mai mic sau nul de apariie a rezistenei virale.

    Nu sunt studii care s justifice un anume comportament la pacienii transplantai;

    avnd n vedere capacitatea de inducere a rezistenei virale, este mai bun abstinena

    terapeutic, n strns legtur ns cu monitorizarea nivelului ALT sau a viremiei.

    Tratamentul la femeile gravide.

    Trebuie testate ct mai precoce, chiar dac au fost vaccinate. Toate gravidele internate

    pentru natere trebuie testate.

    Prevenirea infeciei perinatale.

    Ftul poate fi infectat n uter, n timpul travaliului sau dup natere. Infecia

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 50

    intrauterin este rar, survenind mai ales n cadrul unei hepatite acute manifestate n cel de-al

    treilea trimestru de sarcin.

    Mamele avnd AgHBe circulant vor da natere cu mare probabilitate (90%) unui ft

    infectat perinatal. De aceea, pe lng imunoprofilaxia nou nscutului este recomandabil

    terapia cu lamivudin ncepnd cu a 34 - a sptmn de sarcin. Efectul de reducere a

    viremiei, element determinant al infectivitii, se cupleaz n aceast indicaie cu reducerea

    ansei de a genera un virus mutant YMDD.

    Hepatita acut n timpul sarcinii se manifest cu icter, grea, vrsturi, numai n 30%

    cazuri. n general necesit doar ngrijiri generale.

    Hepatita cronic i sarcina.

    Cu excepia telbivudinei clasificat de FDA (Food and Drug Administration) n clasa

    B, toate celelalte medicaii sunt incluse n clasa C.

    Decizia de a ncepe tratamentul depinde de gravitatea bolii mamei. Dac e necesar,

    lamivudina este drogul de prim linie, urmnd ca dup natere s fie schimbat cu adefovir

    sau entecavir.

    Tratamentul la copii.

    Hepatita acut nu impune tratament.

    Hepatita cronic dovedit (conform criteriilor enunate) .

    Copiii cu vrsta de peste 10 ani pot fi tratai cu IFN 6 MU/m2 dar nu mai mult de 10

    MU pe administrare, 3 zile sptmnal, pentru 24 sptmni. Succesul este de pn la 60%.

    Contraindicaiile i efectele adverse sunt similare cu cele de la aduli, cu sublinierea c

    neutropenia este foarte frecvent (90%), iar slbirea mai rapid.

    Lamivudina se administreaz n doze de 3 mg/kgcorp/zi, dar nu mai mult de 100

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 51

    mg/zi. Tratamentul dureaz minim 1 an i este prelungit 6 luni dup seroconversie.

    Coinfecia cu HVC

    Aceasta este posibil avnd n vedere transmisia parenteral a ambelor infecii.

    Se apreciaz aceast coinfecie ca avnd o frecve cuprins ntre 10 30%.

    Evoluia bolii este mai sever, carcinomul hepatocelular survenind de 4 ori mai frecvent dect

    la monoinfectaii cu virus hepatitic C.

    Studiile au artat c replicarea virusului C domin. Secvena de infectare este important :

    cotransmisia duce la viremii i anomalii ALT mai mici dect n monoinfecie. Suprainfecia cu

    virus B decompenseaz rapid boala produs de virusul C.

    Tratamentul se va baza pe opinia expertului. Baza o constituie experiena IFN standard +

    ribavirin care a dat bune rezultate. PegIFN este util de folosit, dar nu exist dovezi (studii) ci

    numai cazuri.

    Coinfecia cu virus D

    Aceast coinfecie este de importan covritoare pentru Romnia. Acest fapt decurge din

    incidena mare comunicat (Streinu, 2007). Virusul D este un virus RNA defectiv care necesit

    Ag HBs pentru transmitere.

    Infecia poate surveni concomitent cu cea cu virus B-coinfecie, sau s apar consecutiv

    suprainfecie. n general suprainfecia duce la boal cronic.

    Se admite n general c evoluia este mai sever. Din pcate nu exist date, dar sunt argumente

    de optimism. Deoarece multiplicarea virusului D i infeciozitatea sa sunt legate de virusul B s-au

    acumulat date care atest c tratamentul cu doze mari i prelungite de IFN standard (9 MU x

    3/spt. timp de 48 sptmni) d rezultate favorabile.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 52

    Avnd n vedere aria geografic restrns, vaccinarea, i relativ noua apariie pe pia a PEG

    IFN nu sunt date care s susin acest tratament, de altminteri logic.

    Coinfecia cu HIV

    Infecia cu virus B se constat la 6 14% din infectaii HIV. Din cei 350.000.000 infectai cu

    VHB, 40.000.000 au i HIV. Infecia se produce prin contact sexual i expunere percutan la

    snge.

    Influena HIV i HAART

    Att coinfecia cu HIV, precum i tratamentul acesteia n epoca actual HAART (de la highly

    active antiretroviral therapy) pot influena istoria natural a infeciei cu virus B.

    Afectarea hepatic se certific la pacienii avnd replicare viral activ (Ag HBe + i ADN

    VHB nalt).

    Numrul redus de limfocite CD4 (< 200/mm3) crete riscul evolutiv spre ciroz.

    Tratamentul are aceleai scopuri ca la pacienii monoinfectai cu virus B i anume:

    - seroconversia n sistemul e

    - supresia ndelungat a replicrii virale.

    Criteriile de terapie sunt i ele similare.

    Dup evaluarea clinic i de laborator, se va lua decizia de tratament, conform criteriilor

    stabilite pentru monoinfecie, avnd n vedere criteriul tratrii sau nu concomitente a infeciei HIV.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 53

    monitorizare

    Monitorizare ADV + ETV

    sau PegIFN

    Cei cu indicaie tratament HIV

    Orice ARV

    Monitorizeaz ADN VHB LAM naiv LAM rezistent Monitorizeaz funcia hep. ARV + TeNF + nlocuiete cu/sau adaug Emtricitabina/LAM Tenofovir

    AgHBs, ADN VHB, ALT

    ALT N ADN VHB

    Evaluarea fibrozei

    METAVIR A< l A2

    Viremie B

    joas nalt

    ALT ADN VHB

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 54

    Tehnicile terapiei au fost stabilite de consensul european din 2005.

    - viremie sub 2.000 U.I./ml pentru pacienii fr antigen e ;

    - normalizarea ALT ; n primele 12 luni poate exista o exacerbare

    concomitent reducerii viremiei ;

    - creterea ALT poate fi ns i consecina leziunii hepatocitare prin

    medicaia HAART sau cea asociat prevenirii infeciilor oportunistice.

    n tratamentul acestui grup de pacieni au fost folosite toate medicamentele deja cunoscute.

    Trebuie fcut sublinierea c lamivudina este aprobat i pentru tratamentul infeciei cu HIV,

    dar cu o doz superioar. Cu eficien n coinfecia virus B/HIV, sunt i alte dou antivirale :

    emtricitabina, derivat fluorinat de lamivudin i tenofovirul, un inhibitor aciclic de

    reverstranscriptaz.

    Tratamentul manifestrilor extrahepatice

    a) Poliarterita nodoas recunoate ca factor etiologic virusul B n 10 50% din cazuri.

    Tratamentul convenional imunosupresiv cu corticoizi i/sau ciclofosfamid are un

    impact negativ asupra infeciei cu virus B deoarece faciliteaz replicarea viral. Abordarea

    raional este administrarea de analogi nucleozidici/nucleotidici, cum sunt lamivudina sau

    adefovirul, dar nu sunt date tiinifice care s susin opinia.

    b) Glomerulonefritele

    Histopatologic exist dou tipuri:

    - glomerulonefrita membranoas

    - glomerulonefrita membrano - proliferativ.

    Vindecarea clinic coincide cu seroconversia AgHBs sau AgHBe. Aceast observaie

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 55

    furnizeaz argumente pentru folosirea tratamentului antiviral.

    Exist studii cu serii mici de pacieni tratai cu IFN, care susin ideea teoretic.

    Retratarea pacienilor cu infecia HVB

    Avnd n vedere relativ recenta introducere n tratament a medicaiei antivirale B, cu

    mult dificultate se poate vorbi de retratarea unei boli a crei istorie natural se ntinde pe 2-3

    decenii.

    O raiune este generat de faptul c studiile clinice au avut inte terapeutice diferite i ca

    atare eficiena terapeutic este greu de evaluat.

    Cu toate adversitile, avnd n vedere c unele studii sunt comparabile (ca magnitudine,

    durat, parametri cercetai) putem azi vorbi de retratarea a dou grupe de subieci:

    - cei tratai cu IFN convenional

    - cei tratai cu lamivudin

    Ce nseamn retratarea ?

    Este cumva de la sine neles c aceasta semnific nerealizarea intelelor terapeutice

    socotite azi necesare sau importante.

    n cazul pacienilor care au reczut dup tratamentul cu IFN standard este recomandabil

    retratarea cu Peg IFN.

    Dac pacienii au fost tratai cu LAM pentru perioade finite (12-24 luni) este

    recomandabil retratarea cu ETV.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 56

    Profilaxia

    Imunoprofilaxia infeciei VHB se poate face activ prin vaccinare sau pasiv prin

    administrare de Ig ( HB Ig).

    Imunprofilaxia activ se adreseaz:

    1. nou nscuilor mai mari de 2 luni,

    2. tuturor copiilor i adolescenilor care nu au fost vaccinai,

    3. subiecilor aflai n grupe de risc crescut

    4. tuturor pacienilor pregtiti pentru transplant, n special pentru transplant de

    ficat.

    Subiecii aflai n grupe de risc sunt:

    1. cei care lucreaz n servicii medicale inclusiv studenii i echipele de curenie,

    2. pacienii dializai cronic, hemofilicii sau cei care primesc transfuzii frecvent,

    3. bolnavii suferinzi de boli cronice de ficat fr markeri VHB,

    4. contacii cu subieci AgHBe+

    5. cei care au suferit leiuni cu potenial infectant

    6. nou nscuii din mame AgHBe+ sau cu status necunoscut.

    Vaccinarea trebuie s fie fcut la nou nscui cnd acetia ajung la vrsta de 2 luni,

    la copii i tineri nainte de vrsta de 18 ani, la echipele medicale i studeni nainte de a

    ncepe activitatea medical, la receptorii de transplant nainte de transplant. Subiecii care au

    suferit traumatisme cu potenial infectant vor fi vaccinai n prima sptmn iar cei care au

    avut contact sexual cu purttori de AgHBs nu mai trziu de 2 sptmni de la contactul

    infectant.

    Eficiena imunizrii nu trebuie urmrit la toat populaia vaccinat ci numai la

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 57

    persoane aparinnd unor grupe speciale cum ar fi peronalul medical sau pacieni

    imunodeprimai.

    Imunoprofilaxia pasiv se folosete mpreun cu cea activ, atunci cnd momentul

    infectrii este recunoscut ca fiind recent, la copiii nscui din mame AgHBs +,sau la cei care

    sufer transplant de ficat.

    Trebuie subliniat c Organizaia Mondial a Sntii a propus din anul1992

    vaccinarea ntregii populaii , aceast cale fiinnd unica ,n prezent, care pote duce la

    eradicarea infeciei.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 58

    BIBLIOGRAFIE (VOIOSU)

    1. Anna S.F. Lok, Brian J.Mc. Mahon AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007 45: 507-539

    2. Sherman M., Shafran S., Burak K et all.

    Canadian consensus guidelines. Management of chronic hepatitis B: consensus guidelines. Can.J.Gastroenterol.2007 21 Sup C.

    3. Liaw Y.F., Leung N., Guan R et all. Asian Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Intern. 2005 25 472-489

    4. Hoofnagle J.H., Doo E., Liang I.J., et all. Management of hepatitis B: Summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007 vol.45 1056-1075

    5. Marcellin P (sub coordonare) Prise en charge de la resistance aux antiviraux dans le traitement de lhepatite chronique B. Gastroenterol.Clin.Biol. 2006 vol.30 C 2

    6. Fung S.K., Anna S.F. LOK Management of hepatitis B patients with antiviral resistane. Antiviral Ther. 2004 9 1013-1026

    7. Werle- Lapostolte D, Bowden S., Locanini S. et all. Persistence of ccc DNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir Dipiroxil therapy. Gastroenterology 2004 128 1750 1758

    8. Klefe E.B., Zeuzem S., Koff R.S. et all.

    PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

  • 59

    Report on an international workshop: roadmap for management of patients receining oral therapy for chronic hepatitis B. Cl. Gastroenterol.hepatol. 2007 5 890-897

    9. Thomas H.C. Best practice in the treatment of chronic hepatitis B: A summary of the european viral hepatitis educational initiative (EVHEI). J.hepatology 2007 47 588 597

    10. Chang T.T, Gish R.G., Man R. et all A comparision of entecavir and lamivudine for Hbe Ag positive chronic hepatitis B. N.Engl.J.Med. 2006 354 1001-1011.

    11. Benhamou Y. Hepatitis B in the HIV conifected patients J AIDS 2007 45 s 57

    12. Liau Y.F., Sung J.J., Chaw W.C. et all. Lamivudine for patients with chronic hepatits B and advanced liver disease. N.Engl.J.Med. 2004 351 1521 1531

    13. Chen C.J., Hwai I. Yang, Su Jun et all. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006 259 65 73

    14. Iloeje U.H., Yang H.V., Su J. et all. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006 130 678 686

    15. Beunhamon J. Treatment of chronic hepatitis B in HIV co-infected patient