GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE - ilte-cml.org · Sindrome nefrosica •Proteinuria >3.5 g •Ipoalbuminemia (

GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE

Renato Alberto Sinico

Dipartimento di Medicina e ChirurgiaUniversità degli Studi di Milano Bicocca

Clinica NefrologicaASST-Monza Ospedale San Gerardo

GLOMERULONEFRITI

Per glomerulonefrite intendiamo un processoinfiammatorio che interessa il glomerulo.Si distinguono in forme primitive (rene unico bersaglio) eforme secondarie (patologie sistemiche che possonocolpire anche i reni)

MALATTIE GLOMERULARI

Forme primitiveUnico organo bersaglio: rene

Forme secondarie a m. sistemicheMolteplici organi colpiti

Immunologiche: es. LES, Vasculiti Metaboliche: es. Diabete

Disordini ematologici: es. Mieloma

Spesso condividono: fattori eziologici, meccanismi di danno, sindromi cliniche

Patogenesi del danno glomerulare

Fattori genetici – Fattori ambientali

Meccanismi

Danno strutturale

• Podocita

• C. mesangiale

• Endotelio

• Matrice extracell.

Esiti

Immunologici

• Auto ab

• Immuno-complessi

• Immun. cellulare

Non immunologici

• Mutazioni genetiche

• Metabolici

• Tossici

• Overflow proteine

anomale

• Emodinamici

• Complemento

• Citochine

• Prostanoidi

• PMN – Monociti

• Piastrine/coagulaz.

• NO

• Stress ossidativo

Mediatori

Sclerosi

• Glomerulare

• Interstiziale (atrofia

tubulare)

• Vascolare

Recupero

• Proliferazione

• Espansione Matrice

• Permeabilità glom.

Development of autoimmunity

Genetics Susceptible state

Environmental factors

Loss of tolerance

Other triggers?

Local tissue

deposition and

damage

Asymptomatic Autoantibodies Symptoms

The progression of autoimmune GNs can be divided into different steps. Environmentaland genetic factors contribute to the development of disease. Triggers such as infectioncan elicit autoimmunity, but the elements that drive a sustained loss of tolerance andspreading of autoimmunity are poorly understood. Epigenetic changes, immune-complexdeposition and autoantibody-mediated tissue damage can drive chronic inflammation andirreversible damage in end organs.

Modified from Tsokos, G. C. et al. (2016) Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2016.186

Autoantigens in autoimmune renal diseases

Autoimmune glomerulonephritis Intrinsic glomerular autoantigenic target

Anti-GBM disease (Goodpasture’s) NC domain of the α3 chain of type IV collagen

Membranous nephropathy Phospholipase A2 receptor

Autoimmune glomerulonephritis Non-kidney-specific antigenic target

Lupus nephritis dsDNA, nucleosomes, C1q, others

ANCA-associated glomerulonephritis MPO, PR3

IgA nephropathy Hypoglycosylated IgA1

C3 nephroapthy C3 convertase

Some autoimmune GNs, such as membranous nephropathy and anti-GBM disease, are characterized by accumulation in the kidney of autoAbs targeting intrinsic glomerular Ags.

Other autoimmune GNs occur following the deposition or “in situ” formation of immune complexes constituted by non-kidney-specific antibodies and their relevant Ags.

Modified form Suárez-Fueyo, A. et al. (2017) T cells and autoimmune kidney disease. Nat. Rev. Nephrol.

doi:10.1038/nrneph.2017.34

Possibili criteri utilizzabili per una classificazione delle glomerulonefriti

Criteri Esempi

Eziologia Non nota nella > parte dei casi (Idiopatiche); esempi: forme post-streptococciche, in corso di infezioni virali (e.g. HCV)

Patogenesi Nota per alcune: immunocomplessi, autoanticorpi, alterazioni sistema complementare

Istopatologia Descrizione del quadro morfologico e/o IF: membranosa, membrano proliferativa, IgA-GN

Classificazione delle glomerulonefritiin base al quadro istopatologico

Glomerulonefrite a lesioni minime

Glomerulosclerosi segmentaria focale

GN membranosa

GN membranoproliferativa

GN proliferativa extracapillare

GN proliferativa essudativa (post-infettiva)

GN a depositi mesangiali di IgA

APPROCCIO DIAGNOSTICO AL PAZIENTE NEFROPATICO

Segni e Sintomi Laboratorio

Esami Strumentali

DIAGNOSI

Sospetta nefropatia

creatininemia esame urine

presentano alterazioni?

SI

Quali sindromi renali?

Manifestazioni cliniche dipatologia glomerulare

Proteinuria

Ematuria

Riduzione di GFR

Edema

Ipertensione

SINDROMI

PRESENTAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE GLOMERULARI

Asintomatica•Proteinuria 0.15-3 g

•Microematuria

Sindrome nefrosica•Proteinuria >3.5 g

•Ipoalbuminemia (<3,5 g)

•Edema

•Ipercolesterolemia

Macroematuria •Ematuria macroscopica

ricorrente (spesso intra-infettiva)

•Microematuria e proteinuria

durante gli episodi

Sindrome nefritica•Oliguria

•Ematuria con cilindri eritrocitari

•Proteinuria <3 g

•Edema

•Ipertensione

•Esordio acuto, di solito autolimitantesi

GN rapidamente progressiva

•Insufficienza renale in giorni o

settimane

•Proteinuria<3 g

•Ematuria con cilindri eritrocitari

•PA solitamente normaleGN cronica

•Insufficienza renale

•Ipertensione

•Proteinuria variabile

•Reni piccoli

Kidney biopsy diagnoses in 2243 adult patients undergoing native kidney biopsy at the Division of

Nephrology, Aachen University Hospital, Aachen, Germany, between 1990 and 2013

Floege J, Amann K. Primary glomerulonephritides. The Lancet 387,10032, 2016, 2036–2048




Glomerulonefrite membranosa

Glomerulonefrite membranoproliferativa

Glomerulonefrite proliferativa extracapillare

Glomerulonefrite proliferativa essudativa (post-infettiva)

Glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA

Background• Minimal change disease (MCD) is also known as nildisease.

• Minimal change disease is defined by nephrotic syndromewith normal appearing light microscopy with foot processeffacement on electron microscopy in the absence of cellularinfiltrates or immune deposits.

E:%5Cprim%5Cmc-gsf%5Cmc1.htm

E:%5Cprim%5Cmc-gsf%5Cmc1.htm

Background

Most common form of nephrotic syndrome in children.

In children younger than 10 years, MCD makes up to 90% of all cases of nephrotic syndrome.

In adolescents above the age of 10, MCD accounts for 50% of nephrotic cases.

While in adults, MCD accounts for 10-15% of primary nephrotic syndrome cases.

Sindrome nefrosica

Proteinuria >3.5 gr/24h

Ipoalbuminemia < 3gr/ml

Edema (volto, piedi, mani)

Dislipidemia

Lipiduria

(Ipercoagulabilità)

SINDROME NEFROSICA- COMPLICANZE -

• Stato anasarcatico (grave ipoalbuminemia per perdita urinaria)

• Incrementata suscettibilità alle infezioni (perdita di Transferrina, IgG e fattori

del Complemento)

• Stato di Ipercoagulabilità e Trombofilia per perdita urinaria di Antitrombina

III (Trombosi della Vena Renale)

• Perdita urinaria di alcuni metalli: Fe, Zn, Cu

• Perdita urinaria di globulina legante la tiroxina (TBG)

• Perdita urinaria di Lecitina-Colesterolo-Acil-Transferasi (LCAT)

• Perdita urinaria di globulina che lega il colecalciferolo ( Vit.D)

• Grave ipoprotidemia: alcalosi metabolica persistente

Pathophysiology

The following observations support the possibility of a circulating “permeability factor” of immune origin which alters glomerular podocyte permeability causing proteinuria:

A T-cell hybridoma made from patient with MCD released a substance that when injected into rats, induced proteinuria and foot process effacement.

Two kidneys of a young donor with presumptive MCD (never biopsied) were transplanted into two recipients without baseline proteinuria. Proteinuria diminished rapidly in both recipients and was absent by week six.

Koyama A et al. KI 40: p453, 1991.

Ali AA et al. Transplantation 58: p849, 1994.

Etiologies

Idiopathic (80-90% of cases)

Secondary Drugs – NSAIDs, gold, rifampin, penicillins,

trimethadione Toxins - mercury, lead Atopic agents - bee stings, poison ivy, pollen Infection – Syphilis, Infectious mononucleosis, HIV Tumor - Hodgkin lymphoma (most commonly), other

lymphoproliferative diseases, carcinomas Other glomerular diseases – IgA nephropathy, Lupus,

PKD.

Glassock R. NDT 18:p vi52, 2003.

Clinical Findings

Although there is an abundance of data regarding the course, response to treatment and outcomes in pediatric patients, much less is known about adults with MCD.

Typically MCD is characterized by sudden onset (days to weeks) of the signs and symptoms of the nephrotic syndrome (edema, proteinuria, hypoalbuminemia and hyperlipidemia).

Hypertension, hematuria and renal dysfunction are seen in a minority of cases in both children and adults with MCD.




GN membranosa





Focal glomerular sclerosis is a histological term to indicate that some, but not all, glomeruli (Focal) have a partial sclerosis of the

tuft (Segmental)

Vivette D. D’Agati, M.D., Frederick J. Kaskel, M.D., Ph.D., and Ronald J. Falk, M.D.n engl j med 365;25 december 22, 2011

Gene mutations in FSGSG

TYPE MUTATION OF GENES ENCODING PODOCYTE PROTEINS

NPHS1 (Finnish NS) Nephrin

NPHS2 Podocyn

Congenital Nephrin +Podocin

Familial α-actinin 4

Familial TRCP6

NPHS3 Phospholipase Cε

Co-factor for FSGS CD2AP

Alport –TBM disease COL4A3

West-African APOL-1

INF2 Formin family regulating actin

Connexin CX43 Synaptopodin

Maladaptive secondary FSGS

URINARY TRACT DISEASES OTHER DISEASES DRUGS

Vesico-ureteral reflux Familial dysautonomia Biphosphonates

Vasculitis Morbid obesity Cyclosporine

Membranous GN Oligonephronia Tacrolimus

IgA GN HIV, Parvovirus B19 Sirolimus

Chronic pyelonephritis Diabetes mellitus Puromycin

Proliferative GN Sickle-cell anemia Adriamycin

Renal transplant Mitochondrial disease Interferon alpha

Alport syndrome Arterial hypertension Lithium

Analgesic nephropathy Polycytemia vera Heroin

Obstructive uropathy Glycogen store disease Anabolic steroids

Idiopathic FSGS

Idiopathic FSGS can affect both children and adults.

It is usually associated with a nephrotic syndrome (proteinuria

≥ 3.5 g/24 h, hypoalbuminemia, hyper cholesterolemia).

The natural course of FSGS is usually progressive and most

patients with NS eventually develop an ESRD

In the recent decades an increased prevalence of FSGS has

been reported in different countries. Even in children the

incidence of steroid-resistant NS and FSGS increased

significantly (Swaminatan et al 2007; Woo et al 2010; Kiffel et

al 2011; Banaszak and Banaszak 2012; Alwahaibi et al 2013;

Golay et al 2013; Jegateesan et al 2016)

Pathogenesis of primary FSGS

FSGS is podocytopathy

Is podocyte injury caused by a circulating factorthat increases the permeability of the glomerularbarrier?

Is podocyte dysfunction caused by local factors?

What is the cause of podocyte injury ?

Is it caused by plasma factor(s) increasing

glomerular permeability?

Frequent immediate recurrence of proteinuria after kidney transplantation

Hemopexin? VEGF?

Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) ?

Cardiotrophin-like cytokine receptor-1 ?

Prognostic factors in idiopathic FSGS

Proteinuria amount Histological variant of FSGS Spontaneous remission Response to therapy Interstitial fibrosis /tubular atrophy Number of sclerotic glomeruli Age Sex Ethnicity Arterial hypertension Hyperlipidemia Genetic forms of FSGS Genetic polymorphism of RAS

Renal Survival in FSGS based on proteinuria

Beaufils 1978, Cameron 1978, Velosa 1983,

Korbet 1995

Renal survival in adult FSGS with and without

complete remission

Korbet SM, NDT 1999, Ponticelli C, AJKD 1999




GN membranosa





DEFINIZIONE

Glomerulopatia definita dal pdv istopatologico da diffusoispessimento della membrana basale glomerulare allamicroscopia ottica e da depositi di Ig (e C) a livellosubepiteliale all’IF (assenza di proliferazione) .

Depositi sottoepitelialiDepositi sottoendoteliali

Depositi mesangiali

Rappresentazione schematica

di glomerulo con deposizione

di immunocomplessi in più sedi

E:%5C_vti_bin%5Cshtml.exe%5Cprim%5Cme%5Cmenum.htm%5Cmap


MEMBRANOUS NEPHROPATHY

main cause of NS in adults idiopathic in 80% up to 40% progress to ESRD

recurrence after transplantation

subepithelial deposits of IgG4 (and C)

no specific serological markers available until recently

Original Article

M-Type Phospholipase A2

Receptor as Target Antigen in Idiopathic Membranous Nephropathy

L.H. Beck, Jr. M.D., Ph.D., R.G.B. Bonegio, M.D., G. Lambeau, Ph.D., D. M. Beck, B.A., D. W. Powell, Ph.D., T. D. Cummins, M.S., J. B. Klein, M.D., Ph.D., and D. J. Salant, M.D.

Vol 361(1):11-21;2009

Serum samples from 70%

of pts with idiopathic, but not

secondary, membranous GN

were found to have Abs

against a 185-kD glycoprotein

in non-reduced glomerular

extracts, identified as the M-

type phospholipase A2

receptor (PLA2R)

Western Blotting of glomerular proteins with

serum from pts with IMN and controls

Radice A & Sinico RA. Diagnostic specificity of autoantibodies to M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) in differentiating idiopathic membranous

nephropathy (IMN) from secondary forms and other glomerular diseases. J Nephrol. 2018 Apr;31(2):271-278.

Conditions and drugs associated with membranous

nephropathy (secondary forms)

Common Uncommon

Immune diseases Systemic Lupus erythematosus Rheumatoid Arthritis, Hashimoto

thyroiditis, Sjogren’s syndrome,

Psoriasis, Sarcoidosis, Mixed

Connective Tissue Disease, IgG4

related disease

Infections Hepatitis B Virus Hepatitis C Virus, Streptococcal

infection, Malaria,

Schistosomiasis, Syphilis, Leprosy

Drugs and toxins Non Steroidal Anti-Inflammatory

Drugs (NSAIDs), Gold,

Penicillamine

Captopril, Clopidogrel, Mercury

Tumors Cancers (bladder, breast,

pancreas, prostate, stomach, lung)

Lymphomas, Chronic Lymphocytic

Leukemia

Miscellaneous Diabetes Mellitus, Renal

Transplantation

Sickle Cell Disease,

Haematopoietic Stem Cells

Transplantation

Sinico RA, et Al. Immunology of membranous nephropathy: from animal models to humans. Clin Exp Immunol 2016

capillary lumen

podocytes

endothelialcells

= anti-podocyte autoantibody (IgG4),e.g. anti-PLA2R, anti-THSD7A, others

= autoAg,e.g. PLA2R

GBM

in situ IC

Complement activation

C3 C5b-C9

Sinico RA, et Al. Immunology of membranous nephropathy: from animal models to humans. Clin Exp Immunol 2016

Epidemiologia

Incidenza annuale: 10 casi per 1.000.000

responsabile di circa il 30% (50% nei pazienti > 60 anni) di casi di sindrome nefrosica nella popolazione adulta caucasica

mediana di età all’esordio tra la quarta e la sesta decade

Caucasici > Asiatici > Afro-Americani > Ispanici

2:1 maschi : femmine




GN membranosa





GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA

E’ definita, come altre GN, prevalentemente sulla basedel quadro morfologico, caratterizzato da:Proliferazione mesangiale diffusa e da ispessimentodella parete dei capillari glomerulari (GN mesangiocapillare)


Depositi mesangiali



di immunocomplessi in più sedi



Epidemiologia

Malattia rara Incidenza 0.2/100,000/anno Rappresenta circa il 7 to 10% delle BR Costituisce il 10% to 20% dei casi di

sindrome nefrosica E’ comunque la terza/quarta causa di

insufficienza renale terminale tra le GNprimitive

Pathophysiology of MPGN.

Sethi S, Fervenza FC. N Engl J Med 2012;366:1119-1131

La GNMP colpisce soprattutto bambini e giovani adultisenza predilizione di sesso.In età pediatrica è più spesso idiopatica, nell’adulto èpiù frequentemente secondaria.In circa il 70-80% dei casi è presenteipocomplementemia per C3 (nelle forme da Icx talvoltaanche per C4).Quadri clinici di presentazione:

1.sindrome nefrosica (40–70%);2.Sindrome nefritica acuta (20–30%);3.Anomalie urinarie isolate (20–30%);4.Episodi ricorrenti di macroematuria (10–20%).

Quando sospettare GNMP?

SN, SNA o anomalie urinarie isolate ingiovani

Anemia Ipocomplementemia Esclusione di patologia sistemiche

History• Preceding upper respiratory tract infection• Urinary symptoms; oliguria, hematuria, frothy urine, etc• Symptoms of anemia; fatigue, pallor, etc• Uremic symptoms; anorexia, vomiting, etc• Symptoms suggestive of secondary MPGN; jaundice, joint pains, weight loss, etc• Blood transfusion

Examination• Blood pressure• Presence of nephrotic syndrome• Stigmata of chronic liver disease• Features of cryoglobulinemia; acrocyanosis, peripheral neuropathy etc• Ophthalmic examination for drusen• Features of partial lipodystrophy• Urine dipstick analysis

Investigations• Biochemistry, creatinine clearance, 24-h urinary protein or spot urine protein/creatinine ratio,

immunoglobulin, serum and urine electrophoresis, serum free light chain, serum cholesterol, lactate dehydrogenase, angiotensin-converting enzyme, α1-antitrypsin• Hematology: full blood count, clotting screen• Immunology: complements (C3,C4, CH50), C3NF, ANA, ANCA, ENA, rheumatoid factor, cryoglobulins• Microbiology: HCV, HBV, HIV, blood cultures• Radiology: chest X-ray, renal ultrasound scan

Evaluation of patients with suspected membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN)

Evoluzione

Sindrome nefrosica Proteinuria >3.5 g

Albuminemia <3,5 g

Edema/Ipercolesterolemia

Adulto

Positività anticorpi anti-PLA2r

Assenza di sintomi/segni di malattia sistemica

Autoanticorpi per patologia sistemica negativi

Giovane/Adulto

ipoC3 e/o CM

Bambino (adulto)

Sierologia negativa

Bambino/adulto

Sierologia negativa

familiarità

Glomerulonefrite membranosa GN a lesioni minimeGlomerulonefrite membrano-

Proliferativa/GN C3

Glomerulosclerosi

segmentaria focale




GN membranosa


GN proliferativa extracapillare (spesso secondaria)



GN proliferativa essudativa Acuta post-

infettiva

E’ caratterizzata da proliferazione endocapillare diffusa con

infiltrazione di PMN nelle anse, depositi puntiformi di IgG e C3

nelle anse.

E’ il prototipo della GN da immunocomplessi circolanti

conseguente alla risposta anticorpale ad un antigene batterico.

La forma più comune è la GNA post-streptococcica da infezioni

delle alte vie o da infezioni cutanee di Str. Gruppo A (tipo 1,2,4,12).

Nei paesi occidentali l’incidenza di GNA-PS è fortemente diminuita

specie nei bambini.

Segnalato trend di incremento di forme da stafilococco e da gram-

nell’adulto specie diabetici e alcoolisti

GN acuta post-infettiva Quadro clinico

Esordio improvviso con edemi, oliguria, ipertensione, ematuria con un intervallo libero dopo l’infezione

Possibili forme lievi oligo-sintomatiche e forme gravi con encefalopatia ipertensiva o scompenso

Rari i casi di oligo-anuria richiedenti dialisi

Spontaneamente reversibile nella > parte dei casi

GN acuta post-infettiva Laboratorio

Riduzione del GFR di grado variabile,

Proteinuria talora nefrosica

Sedimento “nefritico” (eritrociti dismorfici, cilindri ematici, leucociti)

C3 ridotto, C4 ridotto nelle fasi iniziali (importante il monitoraggio seriale)

TASLO elevato nelle forme post-streptococciche, ma non specifico (altri ab più specici: aDNAse-B, antizymogen)

Spesso IgG seriche elevate, presenza di fattore reumatoide e crioglobuline

Generalmente la biopsia renale non è necessaria specie nel bambino

GN acuta post-infettiva Patogenesi

Il modello è quello della malattia

da siero, ma ancora vi sono

molte incertezze sulla natura

dell’antigene e sulla modalità di

deposizione glomerulare degli

iimunocomplessi

GN acuta post-infettiva Evoluzione

La funzione renale migliora in 1-2 settimane e i valori di C3 si normalizzano in 3-4 settimane

Le anomalie urinarie possono persistere fino a 2-3 mesi nel bambino e 6-12 mesi nell’adulto

Guarigione completa delle forme post-streptococciche nel 90-95% nel bambino e nel 70-80% nell’adulto

Raramente rimane un deficit permanente di funzione renale

Prognosi severa per le forme con infezione persistente (endocardite, “shunt nephritis”)




GN membranosa





Nel 1968 Berger e Hinglais descrissero

per la prima volta la glomerulonefrite a

depositi mesangiali di IgA (IgA-GN)

Caratteristica principale:

depositi mesangiali di IgA

prevalenti (talvolta associati a

C3 e IgG ed estesi in sede

parietale) all’IF


Depositi mesangiali



di immunocomplessi in più sedei



Epidemiologia

Più frequente glomerulonefrite primitiva (pGN)in tutto il mondo

Incidenza 25/30 casi per milione dipersone/anno, prevalenza stimata 1000 pmp

Incidenza più elevata in Asia Orientale, moltopiù bassa nelle popolazioni Africane

Rappresenta il 40% delle GN primitive inGiappone e Cina, circa il 30% dei casi di pGN inEuropa e il 20% negli Stati Uniti

4.7%

<5%

15-21%

Male > Female

Male = Female

Kidney biopsy diagnoses in 2243 adult patients undergoing native kidney biopsy at the Division of

Nephrology, Aachen University Hospital, Aachen, Germany, between 1990 and 2013

Floege J, Amann K. Primary glomerulonephritides. The Lancet 387,10032, 2016, 2036–2048

Epidemiologia

La diversa distribuzione della IgA-GN è legata principalmente a 2fattori: Diversa politica bioptica Componente genetica della malattia

Infatti, circa il 5% di pazienti affetti da IgA-GN hanno un parentecon IgA-GN confermata istologicamente, una microematuria o unaproteinuria.La modalità di trasmissione è di solito autosomico dominante conpenetranza incompleta, il che suggerisce il ruolo di un genemaggiore con ampio effetto

Epidemiologia

La diversa distribuzione della IgA-GN è legata principalmente a 2fattori:Diversa politica biopticaComponente genetica della malattia

Recenti studi sul genoma (GWAS) hanno identificato almeno 7 locidi suscettibilità per la IgA-GN, con il segnale più forte nella regionedel cromosoma 6 che codifica per il complesso maggiore diistocompatibilità (MHC). Tra i loci non-MHC sono stati identificatigeni correlati alla regolazione dell’immunità mucosa (HORMAD2,DEFA, and TNFSF13 loci) e del sistema complementare (CFHR1 eCFHR3).La frequenza degli alleli che conferiscono rischio di malattia sicorrela alle note variazioni etniche nella prevalenza della IgA-GN

IgA-GN recidiva frequentemente dopotrapianto renale

D’altra parte, i depositi di IgA glomerularipresenti in un rene da un donatore con unaforma subclinica di IgA-GN sono scomparsidopo poche settimane dal trapianto del renein un paziente finito in dialisi per altra malattia

Dati dalla ricerca clinica e di base indirizzanoverso una patogenesi multifattoriale

Fisiopatologia

Fisiopatologia

Nell’uomo sono presenti duesottoclassi di IgA, IgA1 e IgA2;Le IgA1 costituiscono circa l’80%delle IgA circolanti mentre leIgA2 prevalgono nelle mucose

Le IgA depositate a livellomesangiale appartengono allasottoclasse IgA1

La principale differenza tra IgA 1e IgA2 è rappresentata dallapresenza di una “hinge region”,regione cerniera tra le 2 cateneFab e l’FC nelle prime.

Fisiopatologia

Nei pazienti con IgA-GN (e in buona parte dei loro parenti) èpresente un deficit di glicosilazione (cioè dell’aggiunta dizuccheri (oligosaccaridi) agli aminoacidi nella “hinge region”delle IgA1

Tale difetto è geneticamente determinato (primo hit) Ruolo immunità mucose? Alterazioni microbiota? Tale alterazione favorisce la produzioni di autoanticorpi (IgG)

diretti contro le IgA1 degalattosilate (prodotti per mimetismomolecolare?)

Formazione di immunocomplessi IgA1-IgG in circolo (e/o in situ)con conseguente deposizione a livello mesangiale

Attivazione C per via alterna e lectinica Infiammazione (proliferazione)

Pathogenesis of IgA nephropathy: a proposed multistep model of IgA nephropathy,

demonstrating the interaction of genetics, environmental factors, and both innate and

acquired immunity.

Pietro A. Canetta et al. CJASN 2014;9:617-625

©2014 by American Society of Nephrology

Clinica

30-40% dei pazienti presenta degli episodi di macroematuriarecidivante (intra-infettivi) della durata di alcune ore a pochigiorni

60-70% riscontro occasionale di anomalie urinarie (ematuriamicroscopica e proteinuria); in una percentuale variabile diquesti pazienti, le anomalie urinarie sono evidenziate in seguitoal riscontro di ipertensione, insuficienza reale cronica

Sindrome nefrosica e glomerulonefrite rapidamente progressivarare

Età media, 33.9 +/- 11.9 yrs) con ampia variabilità M:F = 2:1

Quadri di presentazione meno frequenti

Episodi di macroematuria con insufficienza renaleacuta (diagnostica differenziale fra necrosi tubulareacuta, precipitazione endotubulare di cilindrieritrocitari e forme extracapillari rapidamenteprogressive)

Importanza della BR nel differenziarle (terapia solodi supporto nelle prime, cortisonica,immunosoppressiva nelle seconde)

Sindrome nefrosica (GN a lesioni minimesovrapposta?): cortisono-sensibili

Quando sospettare la IgA-GN?

Episodi di macroematuria recidivante (conanomalie urinarie negli intervalli) in soggetti < 45anni

Anomalie urinarie isolate (microematuria eproteinuria non nefrosica)

Glomerulonefrite cronica: insufficienza renalecronica, anomalie urinarie, ipertensione arteriosa

Come inquadrare il paziente e quali esami richiedere

Accurata anamnesi con particolare riferimento afamiliarità, sintomi extra-renali, fattori scatenanti

Esame obiettivo per escludere una formasecondaria (per es. LES, PSH)

Funzionalità renale: creatininemia e eGFR, esameurine con sedimento in contrasto di fase,proteinuria 24 ore; ecografia renale

Dosaggio Ig (IgA elevate in circa il 50% dei casi) TAS, C3, C4 (GN post-streptococcica, GNMP) ANA, crioglobuline (LES, crio), anti-PLA2r (GNM)

Prognosi

Il decorso clinico della IgA-GN è variabile ma, nella maggior parte dei casi, lentamente evolutivo; difficoltà a portare a termine studi controllati con end-point solidi come ESKD

Rappresenta comunque la causa principale di uremia terminale tra le GN primitive

Una prognosi sfavorevole è predetta, oltre che dalla presenza di IRC alla diagnosi, da tre fattori:

1. proteinuria > 1 g/die2. ipertensione arteriosa (> 140/90 mmHg)3. lesioni istologiche severe alla BR:La sopravvivenza renale a 20 anni nei pazienti con tutti e 3 i

fattori di rischio è del 36% vs. 96% dei casi senza fattori di rischio.

La IgA-GN è la più comune glomerulonefriteprimitiva e un’importante causa d’insufficienzarenale

E’ dovuta alla deposizione di immunocomplessicostituiti da IgA1 deglicosilate e autoanticorpi anti-IgA1 (IgGe IgA)

Eziopatogenesi multifattoriale in cui difettigenetici, alterata immunità mucosa e fenomeniautoimmuni giocano un ruolo importante

Nonostante i progressi nella comprensione deimeccanismi patogenetici, la terapia rimanealquanto empirica e poco soddisfacente.

CONCLUSIONI

ipoC3

TAS elevato

Assenza di sintomi/segni di malattia sistemica e di

autoanticorpi per patologia sistemica negativi

Giovane/Adulto

ipoC3

Adulto

IgA aumentate

Anziano

GN IgAGlomerulonefrite membrano-

Proliferativa/GN C3

GN rapidamente

progressiva

Sindrome nefritica Oliguria

Ematuria con cilindri eritrocitari

Proteinuria <3 g

Edema/Ipertensione

Glomerulonefrite acuta

post-streptococcica

GLOMERULOPATIE PRIMITIVEDiagnosi differenziale (Biomarkers)

Markers MC FSGS NM Pr.

essud

IgA GNMP Pr.

extra

C3 - - - +++ - +++ +

C4 - - - + - +++ +

TASLO - - - +++ - + (+)

Anti-PLA2R - - +++ - - - -

ANA/

ANCA/anti-

GBM

- - - - - - +++

Edemi arti inferiori in uomo di 56 anni

Non familiarità per nefropatia Diabete di tipo II °noto da 2 anni in terapia con

anti-diabetici orali Nelle ultime settimane comparsa di edemi arti

inferiori e aumento ponderale di 4 Kg

PA 145/90 mmHg, Fc 72r, Ht 172 cm, peso 84 Kg, IMC 28.4

Obiettività negativa a parte edemi 2+

http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjO05j3j6bQAhVRnRQKHQKpAdoQjRwIBw&url=http://viverepiusani.it/7-sintomi-malattia-reni/&bvm=bv.138493631,d.d24&psig=AFQjCNHYc9SxeVZ4yUzyZeGApOfvbefnmw&ust=1479139938495176

http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjO05j3j6bQAhVRnRQKHQKpAdoQjRwIBw&url=http://viverepiusani.it/7-sintomi-malattia-reni/&bvm=bv.138493631,d.d24&psig=AFQjCNHYc9SxeVZ4yUzyZeGApOfvbefnmw&ust=1479139938495176

Edemi arti inferiori in uomo di 56 anni

Emocromo, test di funzionalità renale ed epatica nella norma

Protidemia 4.8 g, albuminemia 2.2 g

Colesterolemia 280 mg/dl

Esame urine Hb±, proteine 3+

Proteinuria 8 g/die

Sindrome nefrologica

Sindrome nefritica acuta

Sindrome nefrosica

Anomalie urinarie isolate

Glomerulonefrite rapidamente progressiva

PRESENTAZIONE CLINICA DELLE MALATTIE GLOMERULARI

Asintomatica Proteinuria 0.15-3 g

Microematuria

Sindrome nefrosica Proteinuria >3.5 g

Ipoalbuminemia < 3,5

Edema

Ipercolesterolemia

Macroematuria Ematuria macroscopica

ricorrente (spesso intra-infettiva)

Microematuria e proteinuria

durante gli episodi

Sindrome nefritica Oliguria


Proteinuria <3 g

Edema

Ipertensione

Esordio acuto, di solito autolimitantesi

GN rapidamente progressiva

Insufficienza renale in giorni o

settimane

Proteinuria<3 g


PA solitamente normaleGN cronica

Insufficienza renale

Ipertensione

Proteinuria> 1- 3 g

Reni piccoli

Sindrome nefrologica

Sindrome nefritica acuta

Sindrome nefrosica (proteinuria > 3.5 g/die, ipoalbuminemia, ipercolesterolemia, edema)

Anomalie urinarie isolate

Glomerulonefrite rapidamente progressiva

Accertamenti

Ecografia addome negativa

Hb glicata 7%, fundus non segni di retinopatia diabetica

ANA negativi, complemento normale

Sierologia per epatite B e C negativa

Non CM siero e/o urine

Sospetta Glomerulonefrite

Anamnesi ed esame fisico

Valutazione di eventuali

sintomi/segni extra-renali

per es.:

Hb glicata, Fundus

Infezioni, Assunzione di

farmaci

Porpora, artralgie

Neoplasie, Linfoadenopatie

Epatomegalia, splenomegalia

Macroglossia

Inquadramento/biopsia

ANA (+ anti-DNA e anti-ENA)

C3 e C4

ANCA (anti-GBM)

Crioglobuline

TASLO

Anticorpi anti-HCV (HCV-RNA)

HbsAg

HIV (in popolazioni a rischio)

Elettroforesi sierica + IF

Elettroforesi proteine urinarie

+ IF

Anti-PLA2r

ALGORITMO PER LA DIAGNOSI

Ipotesi diagnostica

Nefropatia diabetica

Nefroangiosclerosi

Glomerulonefrite primitiva

Glomerulonefrite secondaria

Altro

Accertamenti

Ecografia addome negativa

Hb glicata 7%, fundus non segni di retinopatia diabetica

ANA negativi, complemento normale

Sierologia per epatite B e C negativa

Non CM siero e/o urine

Anti-PLA2r positivi 1/320

Ipotesi diagnostica

Nefropatia diabetica

Nefroangiosclerosi

Glomerulonefrite primitiva

Glomerulonefrite secondaria

Altro

Biopsia renale: esame in microscopia ottica, immunofluorescenza e microscopia elettronica

Antisieri utilizzati nello studio delle BR: IgG, IgA, IgM, C3, C1q, F

Documents

GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE - ilte-cml.org · Sindrome nefrosica •Proteinuria >3.5 g •Ipoalbuminemia (