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HepatitisviralesenlaERC
Transaminasasnormales Cargaviralbaja Manifestaciones
renalesEvolucióndelahepatopatía Polifarmacia
ComorbilidadRiesgodetransmisiónnosocomial
Candidatosatrasplanterenal Inmunosupresión ê respuesta
vacunaVHB
PREVALENCIA VHC VHB
Población general 3% < 1%
Diálisis 5,6%* 1,03%**
Trasplante renal 7-40% 0,1-31%
*EstudioSHECTS,García AgudoRetal,2013**EstudioPIBHE,GarcíaAgudoRetal,2015
VHC:factorderiesgodeenfermedadrenal
• Objetivo:prevalenciadeldañorenalyfactoresderiesgoasociados• 120VHC(+)vs145VHC(-)• Análisisdesangreyorina(funciónrenal,sedimentourinario,urocultivo)yecografía
Aoufi S,García-AgudoRetal.Gastroenterol Hepatol 2012
HEPATITIS:evolución
Infecciónaguda
Infeccióncrónica
Cirrosis
Hepatoca
VHB:5-15%60%enHD
Niñoseinmunodeprimidos
VHC:80%
TRATAMIENTO⬇ fibrosis⬇ hepatoca
RecomendacionesenhepatitisyERC
•Medidasdeprecauciónuniversales• Educacióndepersonalsanitarioypacientes• CribadodemarcadoresdeinfecciónenERC4-5• VacunaciónfrentealVHB enpacientessininmunizaciónysusparejas• AnticoncepcióndebarreraenpacientesVHC(+)conparejainestabley/osexoanal• Aislamientoendiálisisdelospacientesinfectados• Tratamientodepacientesinfectados
CaracterísticasdelVHC
ü ARNü 6genotipos:1(elmás frecuente),2-3(comúnenADVP),4,5y6
(rarosenEspaña)ü VHCocultoü Transmisiónsanguínea>sexual
HEPATITISC:clínica
Aguda• Asintomático• Ictericia• Astenia• Síndromepseudogripal• Insuficienciahepáticaaguda(raro)
Crónica• Asintomático• Hipertransaminasemia
HEPATITISC:manifestacionesextrahepáticas(40%)
Poliarteritis nodosaGlomerulonefritisReumatológicasOftalmológicasDermatológicasNeurológicasHematológicas
Membranoproliferativa (90%)MembranosaMesangial Ig APostinfecciosaMATFocalysegmentariaFibrilareinmunotactoide
� Proteinuria± microhematuria ±insuficienciarenal
� Remisiónespontáneainfrecuente
DiagnósticomásfrecuentedeVHCenERC
• Pacientedecualquieredad
• ERCestadio1-3
• Proteinurialeve
• DiagnósticodeinfeccióncrónicaporVHCmedianteestudiodelaERC
HEPATITISC:serología
AcantiVHC
o (-)
o (+)
¿INFECCIÓN?
NOINFECCIÓN
Cargaviralcuantitativa(copiasologaritmos)
PacienteVHC-renalmásfrecuente
Hombrede40-70años
HTADM-2EPOC
Deteriorolevedelafunciónrenal+/- proteinuria
¿BIOPSIA?
Crioglobulinemia mixta(tipoIIoIII)
• Prevalencia0,2-2%(↑conedadyevolucióndelVHC)
• Clínicainespecíficaà Púrpurapalpable80% Artralgias
AsteniaFiebreNeuropatíaNefropatía:
Proteinuria(nefróticaono)(30%)Hematuria(10%)Síndromenefrótico(20%)IRC(10%)FRA(10%)Oligoanuria (5%)
Segúnedadycrioglobulinas(tipoyniveles)ElSerag HBetal,Hepatology 2002
Kristiansen MGetal,Scand JGastroenterol 2010
Afectaciónrenalenlacrioglobulinemia
• Factordemalpronóstico
• Supervivenciao 96%a1añoo 86%a3añoso 75%a5añoso 65%a10años
• Causasdemortalidado Infeccionesgraveso Hepatopatíacrónicaavanzadao Enfermedadcardiovascular
TerrierBetal,Arthritis Rheum 2011
Crioglobulinemia mixta(tipoIIoIII)
• Análisis
• Hipocomplementemia (C3,C4yC1q)
• Crioglobulinas (+)• TipoII:Ig monoclonalIg M-kappa+Ig poliglonal kappaolambda• TipoIII:2Ig policlonales (Ig GyM)• TipoII/III:Ig oligoclonal +Ig policlonal
• Biopsiarenal:Ag-VHCenlasparedescapilaresglomerularesyelmesangio
Factoresimplicados
MALPRONÓSTICO
• Varón• Edad•Malcontroltensional• IR(creatinina>1,5mg/dl)• Proteinuria•↑crioglobulinas•↓C3• Nºrecaídas
RECAÍDA
• Púrpura• Necrosiscutánea• Clínicaarticular
Roccatello Detal,AmJKidney Dis 2007 Pietrogrande Metal,Autoimmun Rev 2011
Histología
M.O.MBGcondoblecontornoporinterposicióndemonocitosentreMByendotelio
I.F.Depósitossubendotelialesymesangialesdereactantesinmunes
M.E.Depósitoselectrodensos
M.O.Materialeosinofílicopálidoenasas(crioglobulinas)
TratamientoenGN-VHC
•Medidasgenerales(controlTA,diuréticos,IECA/ARA-II,etc)
1. Tratamientoanti-VHC:AADs
• Segúnedad (generalmente<80años)ycomorbilidad• Segúngenotipo ytratamientoantiviralprevio
(30%recaídasdecrioglobulinemia apesardeRVS)
2. Inmunosupresión:encrioglobulinemia conafectaciónrenalyPAN
SIEMPRE
Emery JSetal,AmJGastroenterol 2017Lauletta Getal,ArtritisResearch &Therapy 2017
1.Tratamientoanti-VHC:evolución
0 20 40 60 80 100
1991
1995
1998
2001
2001
2012
2014
IFN(6meses)
IFN(12-18meses)
IFN/RBV(6-12meses)
IFNpeg (6-12meses)
IFNpeg /RBV(6-12meses)
IFNpeg /RBV/IP1
IP2 (12sem)
2.InmunosupresiónenGN-VHC
LEVE-MODERADAAfectacióngeneralAfectaciónarticularPúrpuraNeuropatíaGNsinIR
GRAVEÚlcerascutáneas,isquemiaNeuropatíamotoragraveGNconIRosíndromenefrótico
MUYGRAVEGNRPAfectacióndelSNCIsquemiaintestinalHemorragiaalveolar
Corticoides CorticoidesRituximab
MetilprednisolonaCiclofosfamida/RXTPlasmaféresis
Retamozo Setal,Med Clin 2015(modificado)
Mantenimiento:MMF/AZA
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - Tratamientoanti-VHC- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
refractaria refractaria
2.InmunosupresiónenGN-VHC
Encrioglobulinemia yPAN
• LEVE-MODERADAMetilprednisolona 10-15mgIV/kg/díadurante3-5días+prednisona 0,5-1mgVO/kg/díaduranteunmesconreducciónde2,5-5mg/sem
• GRAVE+Ciclofosfamida 0,5-1g/2-4sem o1,5-2mgVO/kg/díadurante3mesesorituximab+Plasmaféresis cada48hdurante15días+semanaldurante2sem +semanalduranteunmes
--Mantenimiento:MMF 1-2g/día(repartidoscada12h)oazatioprina 2mg/kg/díadurante6meses
2.InmunosupresiónenGN-VHC:¿rituximab?
Revisiónsistemática:19estudios(440pacientes)
• Indicaciones• Vasculitiscutánea,púrpuray/oúlcerascutáneas(62%)• Neuropatía(58%)• Nefropatía(33%)
• PautasdetratamientoØ 2x1gØ 4x375mg/m2
Ø 4+2x375mg/m2
Ø 2x375mg/m2
• Resultadoso 68%remisióncompletao 14%remisiónparcialo 10%sinremisión
Roccatello Detal,Oncotarget 2017
2.InmunosupresiónenGN-VHC:¿rituximab?
INDICACIONES-Encrioglobulinemia refractaria-Tratamientoinicialencrioglobulinemia grave+metilprednisolona 500mgIVx3
DOSIS• 375mg/m2 semanalx4ciclos+unciclomensualx2meses(“4plus2protocol”)
o
• 250mg/m2 x2veces/sem/ciclo
2.InmunosupresiónenGN-VHC:¿rituximab?
• 37concrioglobulinemia mixtarefractaria(34VHC+)• Rituximab 250mg/m2 x2veces/sem porciclo• 81%respuestaà 75%recaídaalos15,7meses• Retratamiento:91%(1recaídaalos17± 14meses),80%(2)y100%(3)alos45± 30meses
2.InmunosupresiónenGN-VHC:¿rituximab?
• Objetivo:valorarsirituximab 250mg/m2 × 2veces/sem/ciclo=375mg/m2 ×4encrioglobulinemia refractariaporVHC(52vs208pacientes)• Respuestaalos3meses(completaoparcial):81%vs86%• Recaída:41%alos6mvs32%alos7meses• Eventosadversos:11,5%vs19,9%
CaracterísticasdelVHB
• ADN• 8genotipos(A,B,C,D,E,F,G,H)• VHBoculto• Transmisiónsexual>sangre>vertical• VacunaVHB
HEPATITISB:clínica
Aguda• Asintomático• Síndromegripal• Astenia• Ictericia(enadultos)• Insuficienciahepáticagraveconnecesidaddetrasplante
Crónica• Asintomático• Hipertransaminasemia
HEPATITISB:serología
AgHBs (+)
AntiHBc (+)
AcantiHBs ≥10mUI/ml
INFECCIÓN
INFECCIÓNPASADA
INMUNIZACIÓN
-PRECISAVACUNACIÓNsiAcantiHBs <10mUI/ml-RIESGODEREACTIVACIÓNsirituximab otrasplantedemédulaósea
GN-VHB:fisiopatología
• ComplejosAg-Ac(HBeAg enmembranosa)• ADNencélulasglomerularesytubulares• Proliferaciónmesangial yexpresióndecolágenotipoIV
HEPATITISB:manifestacionesextrahepáticas
Poliarteritis nodosaGlomerulonefritisReumatológicasOftalmológicasDermatológicasNeurológicasHematológicas
MembranoproliferativaMembranosaPANExtracapilarFocalysegmentariaMesangial Ig ACambiosmínimos
� Proteinuria± microhematuria ±insuficienciarenal
� Remisiónespontáneaenniños,30-50%adultos
• Membranoproliferativa• lamásfrecuente• HTA,IR,hematuria,proteinuria,↓C(frecuente),raramentecrioglobulinemia• AP:depósitosmesangiales ysubendoteliales
• Membranosa• másfrecuenteenniños,enlaseroconversióndeHBeAg aantiHBe• Proteinuria(avecesnefrótica)• D/DconPRIMARIA:microhematuria,Cmásbajo,anti-PLA2R(-)• AP:depósitosmesangiales osubendoteliales +subepiteliales (típicode2ria)
• Panarteritis nodosa• Típicamenteenlos4mesesposterioresalainfección• HTA,IR,microhematuria yproteinuria,↓C(20%)
GN-VHB:características
HEPATITISB:manejodelainfección crónica
• Infeccióncrónicaactiva• Hipertransaminasemia• Cargaviral>2.000UI
(características mixtas)
• Portadorinactivo• Normotransaminasemia• Cargaviral<2.000UI
BIOPSIAHEPÁTICA≥2enactividady/ofibrosis
TRATAMIENTO
SEGUIMIENTO
RIESGODEREACTIVACIÓNsiinmunodepresión
Factoresderiesgodereactivación
• Portadorinactivoo Inmunodepresióno Fármacosinmunosupresoreso Quimioterapia
• Infecciónpasadao Rituximabo Trasplantedemédulaósea
HEPATITISB:vacunación
• OPCIONESo Engerix®40mcg x4dosis(0,1,2y6meses)o HBVaxPro®40mcg x4dosis(0,1,2y6meses)o Fendrix®20mcg x4dosis(0,1,2y6meses)– adyuvada
• FACTORESDEMALARESPUESTAo Edado EstadiodeERC
• REVACUNACIÓNo Esmáseficazqueladosisderecuerdoo Valoraranualmente
TratamientoVHB:evolución
Interferón LamivudinaNuevos
análogosdelosnucleós(t)idos
ê Toleranciaê eficacia(20%)AntiHBe (-)é rechazotx
é resistenciaé proteinuriarecidivante
TratamientoVHB
IFN NUEVOS ANs
Mecanismo de acción
é Linfocitos Tc y é respuesta de las células killer a las
proteínas virales
Inhibe la replicación del VHB por inhibición de la transcriptasa
inversa
Potencia Moderada Alta
AdministraciónSubcutánea
Hasta 48 semOral
Indefinida
Efectos secundarios Moderados-graves Limitados
Seguridad a largo plazo
Conocida Desconocida
Resistencia viral Ninguna Considerable
ClasificaciónantiviralesVHB
ANTIVIRALESVHB
IFN
convencional Pegiladoalfa-2a
Nucleósidos
lamivudina telmivudina entecavir
nucleótidos
adefovir tenofovir
+ nefrotóxicos
Eleccióndelantiviral
• Edad• Cargaviralbasal• Tipodeenfermedadrenal• Riesgoderesistenciaviral• Tratamientoinmunosupresorconcomitante• Perfildeseguridaddelfármaco
TratamientoGN-VHB
GNRP• Nuevosanálogos(2semanasantes,duranteydespués)
• Metilprednisolona +prednisona*• ± Ciclofosfamida orituximab• ± Plasmaféresis
<50añossincirrosisnienfermedadautoinmunenipsiquiátrica• NuevosanálogosoIFNpeg• ControlTA• IECA/ARA-II
NoIRyproteinuriasubnefrótica• Nuevosanálogos• ControlTA• IECA/ARA-II
Poliarteritis nodosa grave• Nuevosanálogos• Esteroides• ± Plasmaféresis**
Pipili CLet al,Kidney Int 2013;84:880-5(modificado)
*Metilprednisolona 500-1000mg/24h/3días+prednisona 0,7-1mg/díahasta4-6meseso12mesessirituximab**Plasmaféresis 2,5-4l/sesión/24-48h/2-3sem (6-10sesiones)
Suspensióndeltratamientoantiviral
• Almenos6mesesdespuésdefinalizarinmunosupresión
• AgHBe(+)quealcanzaseroconversióndelAgHBe estableytieneADN-VHBindetectabledurantealmenos12meses
• AgHBe(-)quetienenAgHBs(-)
NOSEHADETERMINADOladuracióndeltratamientoenlaGN-VHB
HEPATITISB:resumentratamiento
• INDICACIÓN→ AgHBs(+)conhepatopatíaactiva,GNRPopoliarteritisnodosa
• FACTORESDEELECCIÓNDELANTIVIRAL(nuevosanálogos):edad,cargaviral,glomerulopatía asociada,funciónrenal,riesgoderesistenciaviral,inmunosupresión
• PRECAUCIONES:ajustardosisafunción renalyvigilardeteriorodefunciónrenal,hipofosfatemia,síndromedeFanconi
• Valorartrasplanterenal/hígado-riñónsegúnfunciónhepática
Chopra A.Transplantation 2011;91:1305-9– Guías EASLyKDIGO
ARECORDAR
1. ¡VACUNAR!LainfecciónporVHBesevitable2. AtenciónalassituacionesdereactivacióndelVHB3. LoshepatólogosdebencribarlaERCenlosVHC(+)yVHB(+)4. Esmuyimportantediagnosticarprecozmentelainfeccióncrónica
porVHCyVHBparadisminuirlaafectaciónyprogresiónrenal5. ElperfilmásfrecuentedepacienteconnefropatíayVHCo VHBes
elpacientepluripatológico conERCnofiliada/multifactorial6. TodoslospacientesVHCconcualquiertipodenefropatíadeben
recibirAADs7. LasGNasociadasalVHCyVHBsoninfrecuentes8. Encrioglobulinemia graveporVHC,losesteroides± rituximab se
postulancomoopciónmássegura
Dionisio
• Edad:28años• Sinantecedentesdeinterés
• AcudeaUrgenciasporedemas• Análisis:creatinina1,5mg/dl,proteinuria8g/24hyhematuria,VHC(+)• ECO:riñonesnormales,datosdehepatopatíacrónica
à Biopsiarenal
Dionisio
• Biopsia:GNmembranoproliferativa
à Inmunosupresión:bolosde6-metilprednisolona1gIV/24hdurante3días,seguidodeprednisona 60mg/díayciclofosfamida 1gIVmensualhastacompletar6dosis
à TratamientoantiviralconIFNpeg yRBV
• Evolución:mejoríadefunciónrenal(creatinina1,2-1,3mg/dl)yproteinuria(0,3-0,8g/24h)durante10años
Venancio
• Edad:55años
• AntecedentesoObesidadgrado2o Exfumador,bebedorde<30getanol/día(vino)o HTAo DM-2sinretinopatíadiabéticaoMonorreno funcionalporriñónizquierdoatróficoo InfeccióncrónicaporelVHC
• SeguimientoenNefrologíaporERC-3(creatinina2mg/dl)conproteinurianefrótica(6g/24h),protocologlomerularnormal,ecoconriñónderechoconservado
à ¿Biopsia?
Venancio– evolución
• Prediálisis:o Pérdidadepesoconreduccióndelaproteinuriade6a4g/24ho GPVHybiopsiahepáticaà A3F3 (creatinina3,5mg/dl)o Norespondedorabiterapia conIFNpeg +RBV(creatinina4,5mg/dl)
• Diálisis:o Iniciodediálisisperitonealcontransferenciaahemodiálisisporperitonitisfúngicao 2014:tratamientoantiviralcontripleterapia(IFNpeg +RBV+boceprevir)àbreakthrough
o 2016:tratamientoantiviralcon3Dà RVSo Hematomasubduralhemisféricoizquierdointervenido
• Trasplante:o GPVHà 10mmHgo ACTIVOenlistadeesperadetrasplanterenal
Mansur
• Edad:34años
• PortadorinactivodelVHB,enseguimientoporDigestivo
• AcudeaUrgenciasporedemasdemiembrosinferioresde15díasdeevolución,TAcontrolada
• Análisis:creatinina0,8mg/dl,albúmina1,8g/dl,proteinuria8g/24h,microhematuria
Mansur
• Estudio:o ↑FR,↑Ig A,↑crioglobulinas,restonormalo ECOsinhallazgoso NuevavaloraciónporDigestivo
• Tratamiento:diuréticos,IECA
à ¿Biopsia?
• Evolución:o Remisiónparcialo 6meses:creatinina1,5mg/dl,proteinuria1g/24h,microhematuria
à ¿Biopsia?
Mansur
• Biopsia:GNmembranoproliferativa mediadaporinmunocomplejos
• Tratamiento:doblebloqueo+AAS+dipiridamol• Evolución:remisióncompleta