Habitualne Habitualne pogreške pogreške

implantacijeimplantacije /RM,RIF//RM,RIF/

S. ŠkrablinS. Škrablin

Uspjeh Uspjeh implantacijeimplantacije

Sinhronizirani dijalog majke i Sinhronizirani dijalog majke i plodaploda

- razvoj kompetentne - razvoj kompetentne blastocisteblastociste

- uspostava receptivnog - uspostava receptivnog endometrijaendometrija

““Window of Window of implantation”implantation”

19-23 dan ciklusa (6. dan nakon 19-23 dan ciklusa (6. dan nakon ovulacije!!!) ovulacije!!!)

Pretvorba stanica strome u stanice Pretvorba stanica strome u stanice decidue: sekretorna granula, vršni decidue: sekretorna granula, vršni izbojci-pinopodi i nestanak mikrovila izbojci-pinopodi i nestanak mikrovila na epitelnim stanicama na epitelnim stanicama

Citokini, kemokini, ligandi…….Citokini, kemokini, ligandi……. dNK, makrofazi, uDCsdNK, makrofazi, uDCsRegulacija invazije trfoblasta

Angiogenetski f. i decidualizacija

APC“antigen presenting cells”

Th1 fenomen

ImplantacijaImplantacija //Cartwright et al. 2010/Cartwright et al. 2010/

Razgovor majke i djetetaRazgovor majke i djeteta:: Endometrijski prokinectinEndometrijski prokinectin /PROK1/ sredinom /PROK1/ sredinom

sekrecijske faze- nadzire stvaranje LIF, COX-2 sekrecijske faze- nadzire stvaranje LIF, COX-2 and “heparin binding-EGF genes”………..and “heparin binding-EGF genes”………..

Signali blastociste – nadzor decidualizacijeSignali blastociste – nadzor decidualizacije - - Wnt/beta-catenin pathwayWnt/beta-catenin pathway

Beta HCGBeta HCG – stimulacija stvaranja – stimulacija stvaranja LIF-aLIF-a

MUC 1-sprečava adhezijuMUC 1-sprečava adheziju

Blastocista uklanja Blastocista uklanja mucin 1/MUC1/mucin 1/MUC1/

uDC i decidualni makrofazi- uDC i decidualni makrofazi- razaranje MUC1razaranje MUC1

Prianjanje embrija na točno odredjeno mjesto

prianjanjeinvazija

angiogenezatransf. spiralnih art.

“preimplantation f.” /Duzyj. Et al., 2010/

LIF i p53 u implantacijiLIF i p53 u implantaciji (Stewart LC, Nature 2007; 450:619, Hu W et (Stewart LC, Nature 2007; 450:619, Hu W et

al. Nature 2007; 450:721)al. Nature 2007; 450:721)

Vezanje LIF – receptorreceptivan endometrij

Kliničko značenje LIF i IL 11Kliničko značenje LIF i IL 11 Uterine flushingsUterine flushings – PERIMPLANTACIJSKI – PERIMPLANTACIJSKI - vrijednosti LIF-a uspješno predvidjaju implantaciju i uspjeh - vrijednosti LIF-a uspješno predvidjaju implantaciju i uspjeh

IVF postupakaIVF postupaka /Makkar et al., 2006//Makkar et al., 2006/

- snižen u neplodnih žena- snižen u neplodnih žena /Delage et al., 1995//Delage et al., 1995/

- LH dan +2 može predvidjeti uspjeh zanošenja u idućem - LH dan +2 može predvidjeti uspjeh zanošenja u idućem

ciklusuciklusu /Mikolajzyk et al. 2007//Mikolajzyk et al. 2007/

Budućnost – procjena funkcionalnosti endometrija u Budućnost – procjena funkcionalnosti endometrija u vrijeme ovulacije i prije aspiracijevrijeme ovulacije i prije aspiracije

IL 11mRNA u trofoblastu smanjena uz anembijsku trudnoćuIL 11mRNA u trofoblastu smanjena uz anembijsku trudnoću IL11 mRNA u plazmi smanjena kod pobačajaIL11 mRNA u plazmi smanjena kod pobačaja /Koumantaki et al., 2001//Koumantaki et al., 2001/

??? LIF i IL 11 cilj u kontracepciji !!!

Mogućnosti liječenja??? /Brinsden et al 2009/

Uloga HOX gena u procesu Uloga HOX gena u procesu implantacijeimplantacije

HOX geniHOX geni – reguliraju razvoj endometrija – reguliraju razvoj endometrija - posreduju funkciji steroida- posreduju funkciji steroida - ekspresija jako povećana u - ekspresija jako povećana u

sekrecijskoj fazisekrecijskoj fazi - uz uspješnu implantaciju nastavlja - uz uspješnu implantaciju nastavlja

se ekspresija u deciduise ekspresija u decidui - - reguliraju morfološke biljege reguliraju morfološke biljege

implantacijskog prozora: pinopode, beta 3 implantacijskog prozora: pinopode, beta 3 integrin, IGFBP1integrin, IGFBP1

- neophodni za uspješnu - neophodni za uspješnu implantaciju – implantaciju – žene sa smanjenom ekspresijom žene sa smanjenom ekspresijom HOX gena u sekrecijskoj fazi ciklusa smanjene HOX gena u sekrecijskoj fazi ciklusa smanjene su plodnostisu plodnosti /Taylor i sur.1999, Rackow i Taylor 2010//Taylor i sur.1999, Rackow i Taylor 2010/

““Neobjašnjiva neplodnost” u žena Neobjašnjiva neplodnost” u žena

bez patologije genitalnih organabez patologije genitalnih organa /Brosens et al., 2009//Brosens et al., 2009/

Poremećena ekpresija gena Poremećena ekpresija gena receptivnosti endometrijareceptivnosti endometrija::

Serumska i glukokortikoidima regulirana Serumska i glukokortikoidima regulirana protein kinaza- 1protein kinaza- 1

serin/treonin kinaza koja regulira promet serin/treonin kinaza koja regulira promet vode u endometrijuvode u endometriju

Apo A-IApo A-I – prottupalna tvar koju u – prottupalna tvar koju u zdravom endometriju blokira beta HCGzdravom endometriju blokira beta HCG

Endometrijska proteomska analizaEndometrijska proteomska analiza – – identifikacija proteina proliferatine i identifikacija proteina proliferatine i sekrecijske faze, receptivne, pre i sekrecijske faze, receptivne, pre i postreceptivne faze endometrijapostreceptivne faze endometrija

Biljeg antiimplantacije

MANIPULACIJOM MANIPULACIJOM EKSPRESIJEEKSPRESIJE

HOXA10/hoxa10 HOXA10/hoxa10 poboljšana implantacija u poboljšana implantacija u

EAI EAI /studije in vitro / /studije in vitro / /Bagot et al., /Bagot et al.,

2000/2000/

Uzroci Uzroci smetnji smetnji

implantaciimplantacijeje

/Cakmak H, Taylor HS. /Cakmak H, Taylor HS. 2011/2011/

LeiomyomaLeiomyoma- Deformacija endometrijaDeformacija endometrija- Zatvaranje jajovoda i Zatvaranje jajovoda i

cerviksacerviksa- Smanjenje ekspresije Smanjenje ekspresije

HOXA10 and BTEB1HOXA10 and BTEB1■■ PCOSPCOS- SmanjeniSmanjeni αvβ3 integrin αvβ3 integrin, ,

HOXA-10 and IGFBP-1 HOXA-10 and IGFBP-1 u u sekrecijskoj fazisekrecijskoj fazi

- ““OverexpressionOverexpression” receptora ” receptora za androgeneza androgene

- Izostanak “Izostanak “downregulatdownregulation” ion” estrogen receptor-α estrogen receptor-α u u vrijeme implantacijskog vrijeme implantacijskog prozoraprozora

- ““OverexpressionOverexpression”” koaktivatora koaktivatora steroidsteroidnihnih receptorreceptora -a - AIB1 and TIF2 AIB1 and TIF2

EndometriEndometrijskijski pol poliipp- Remeti transport gameta i Remeti transport gameta i

implantaciju (mehanički)implantaciju (mehanički)- SniženjeSniženje IGFBP-1 IGFBP-1 ii

osteopontinosteopontinaa u sekrecijskoj u sekrecijskoj fazifazi

- Niske vrijednosti Niske vrijednosti pprogesteronrogesteronskih receptora skih receptora u sekrecijskoj faziu sekrecijskoj fazi

Uzroci smetnji Uzroci smetnji implantacijeimplantacije

/Cakmak H, Taylor HS. 2011//Cakmak H, Taylor HS. 2011/ EndometrioEndometriozaza: : - smanjenje- smanjenje αvβ3 integrin αvβ3 integrina i a i

LIF LIF u vrijeme u vrijeme implantacijskog prozoraimplantacijskog prozora

- Manjak- Manjak IL-11 IL-11 ii IL-11Rα IL-11Rα u u sekrecijskoj fazisekrecijskoj fazi

- Izostanak skoka- Izostanak skoka HOXA10 HOXA10 ii HOXA11 HOXA11 u sekrecijskoj faziu sekrecijskoj fazi

- Povišen- Povišen EMX2 EMX2 - Rezistencija prema - Rezistencija prema

pprogesteronrogesteronuu - Promjena omjera- Promjena omjera PR-A PR-A / / PR- PR-

B B - Smanjena- Smanjena HOXA10 HOXA10

ekspresija zbog ekspresija zbog hipermetilacije regije hipermetilacije regije promotorapromotora

HydrosalpinxHydrosalpinx- ““Ispiranje embrija koji se Ispiranje embrija koji se

veže uz endometrij veže uz endometrij tekućinom iz saktosalpinksatekućinom iz saktosalpinksa

- Smanjenje Smanjenje avβ3 integrin avβ3 integrin ii LIFLIF-a-a

- Smanjenje ekspresije Smanjenje ekspresije HOXHOXA10 A10

■■ Septum, arcuatusSeptum, arcuatus■■ Sy AshermanSy Asherman■■ Tanki endometrijTanki endometrij■ ■ Stimulirani ciklusiStimulirani ciklusi■ ■ DebljinaDebljina■ ■ TrombofilijaTrombofilija

ENDOMETRIOZAENDOMETRIOZA

Hox10/HOX10 geni –Hox10/HOX10 geni –indukcija stvaranja stanica indukcija stvaranja stanica endometrija i na mjestima endometrija i na mjestima

gdje ih ne treba biti tijekom gdje ih ne treba biti tijekom

embrionalnog životaembrionalnog života /Zanatta et. Al., 2010//Zanatta et. Al., 2010/

Embrionalni ostatci – nastavak rasta Embrionalni ostatci – nastavak rasta nakon pubertetanakon puberteta

““De novo” stvaranje eutopičnog i De novo” stvaranje eutopičnog i distopičnog endometrija – pod utjecajem distopičnog endometrija – pod utjecajem HOXA 10 ekspresije – što ga, kako i kada HOXA 10 ekspresije – što ga, kako i kada inducira ????inducira ????

“Mulleriosis”11% ženskih fetusa !!!!!!11% ženskih fetusa !!!!!!

Hoxa 9-jajovodiHoxa 11-vrat maternice

Hoxa 13-rodnica

HOX10-embriogeneza epitela, strome i miometrija Ekspresija regulirana cikličkim promjenama E i P

Reguliraju receptivnost endometrija i “nidation window”

Uzroci EAIUzroci EAI /Zanatta /Zanatta et. Al., 2010/et. Al., 2010/

- Loša oocita- Loša oocita

- Smetnje implantacije- Smetnje implantacije

Medjustanična komunikacija iz distopičnog prema eutopičnom endometriju:

? Može li radikalna kirurgija endometrioze izvan maternice osigurati

normalnu funkciju eutopičnog endometrija

- Alfa i beta integrin u endometriju -nema IL -11 i IL 11R i LIF-a

-Nakon liječenja analozima ili ablacije žarišta porast HOX ekspresije i

integrina /Lessey i Young 1997, Daftary et al., 2007/

Manje folikula, abnormalno sazrijevanje,Smanjena sposobnost oocite biti oplodjena

50% žena s e. nema alfa 5 beta 3 integrin

- ne zanose ni uz vrlo blagu e./M. Donaghay, B.A. Lessey

2007/

Molekularne razlike Molekularne razlike zdravog endometrija i endometrija zdravog endometrija i endometrija

endometriozeendometrioze

Ektopični endometrij: Ektopični endometrij:

17beta-hydroxsteroid d., aromataze, 17beta-hydroxsteroid d., aromataze, promijenjene vrijednosti P rec., promijenjene vrijednosti P rec., ERbeta 140x povišeni ERbeta 140x povišeni rezistencija premarezistencija prema P P

apoA-I u plazmi i endometriju i apoA-I u plazmi i endometriju i

ne inhibira ga beta HCG ne inhibira ga beta HCG /Brosens et /Brosens et al., 2009/al., 2009/

Medical od radical surgical silencing of extrauterine genes could PREVENT e. Radical surgery of e.foci DOUBLED success in ART cycles /Bianchi et al., 2009/

“hallmark” of e.

HIDROSALPINKSHIDROSALPINKSKRONIČNI ENDOMETRITISKRONIČNI ENDOMETRITIS

PID i hydrosalpinx PID i hydrosalpinx /chukwuemeka et /chukwuemeka et

al, 2002/al, 2002/

Hydrosalpinx:Hydrosalpinx:

►►Mehanički: “flushing Mehanički: “flushing effect”, malfunkcija effect”, malfunkcija pinopoda pinopoda endometrijskog endometrijskog epitela….epitela….

►►Embriotoksički: Embriotoksički: dokazano na miševima, dokazano na miševima, nije istraživano na nije istraživano na ljudimaljudima

►►Endometrijski: “out of Endometrijski: “out of phase”, smanjeni phase”, smanjeni integrini , LIF, HOX…integrini , LIF, HOX…

Chl. inf. , PID:Chl. inf. , PID:- Istodobni endometritis –Istodobni endometritis –

kroničnikronični- HSP- imunološke i HSP- imunološke i

upalne rekacije upalne rekacije ožiljci ožiljci

- anti Chl HSP IgA – - anti Chl HSP IgA – biljeg neuspjeha biljeg neuspjeha transfera u IVFtransfera u IVF

- HSP 10– tubarna - HSP 10– tubarna neplodnostneplodnost

- HSP 60- rani spontani - HSP 60- rani spontani pobačajpobačaj Povoljan učinak salpingektomije na IVF ishod

/ Strandel et al., 2001, Cochrane dtb2002 /

MIOMMIOM

Utjecaj mioma na Utjecaj mioma na implantacijuimplantaciju

i ranu trudnoću -i ranu trudnoću - IVF/ICSIIVF/ICSI ciklusi – meta ciklusi – meta

analizaanaliza //BBajekal , Li 2000/ajekal , Li 2000/

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

SM Zdrave IM Zdrave SS Zdrave

PRLBMR

P <0,05 prema zdravima

Submukozni : Submukozni : smanjena plodnost smanjena plodnost

u usporedbi u usporedbi s drugim infertilnim ženama s drugim infertilnim ženama

/RR zanošenja 0,30//RR zanošenja 0,30//Somigliana et al. 2011//Somigliana et al. 2011/

Potvrda u 3 META ANALIZE:Pritts i sur, 2009

Sunkara i sur 2010Metwally i sur.2011.

Utjecaj submukoznih mioma naUtjecaj submukoznih mioma na

zanošenje i ishod trudnoćezanošenje i ishod trudnoće /Rackow and /Rackow and

Taylor, 2010/Taylor, 2010/

Biljezi receptivnosti endometrija: HOXA10, HOXA11, LIF, BTEB1Biljezi receptivnosti endometrija: HOXA10, HOXA11, LIF, BTEB1

Glavni biljeg receptivnosti Glavni biljeg receptivnosti mRNA HOXA 10 i mRNA HOXA 10 i HOXA 11HOXA 11 u žena s u žena s submukoznim submukoznim miomom u usporedbi s intramuralnim miomom miomom u usporedbi s intramuralnim miomom ili bez miomaili bez mioma

Deficit globalan-ispod mioma, ali i u drugim Deficit globalan-ispod mioma, ali i u drugim dijelovima endometrijadijelovima endometrija

Infertilitet posljedica poremetnji molekularnog Infertilitet posljedica poremetnji molekularnog mehanizma, a ne mehaničkih uzorakamehanizma, a ne mehaničkih uzoraka

Ne ovisi o veličini mioma!!!!!Ne ovisi o veličini mioma!!!!!

Glycodelin i IL-10 – poticatelji implantacijeu žena sa submukoznim miomom /Ben-Nagi J et al., 2010/

Infiltracija makrofaga Infiltracija makrofaga i stvaranje PG i kemokina i stvaranje PG i kemokina

u miomu i endometrijuu miomu i endometriju/Miura S et al., 2006//Miura S et al., 2006/

SM,IM i zdravi miometrij i SM,IM i zdravi miometrij i endometrijendometrij

- Monocyte chemotactic protein – (MCP-1), - Monocyte chemotactic protein – (MCP-1), infiltracija makrofizima i PGF2alfa u SM i infiltracija makrofizima i PGF2alfa u SM i IM značajno viši ni u SSM, u zdravom IM značajno viši ni u SSM, u zdravom miometriju i u zdravom endometrijumiometriju i u zdravom endometriju

- Stupanj infiltracije makrofaga neovisan o Stupanj infiltracije makrofaga neovisan o veličini miomaveličini mioma

- Upalna reakcija remeti Upalna reakcija remeti reprodukcijski ishodreprodukcijski ishod

Trudnoće u miomatoznoj Trudnoće u miomatoznoj maternicimaternici

Klinika 2008-2012, N=135Klinika 2008-2012, N=135dob 35,4 god.dob 35,4 god.

17 ranija 17 ranija miomektomija:17,6%miomektomija:17,6%

35 prethodno rodile: 25, 35 prethodno rodile: 25, 9%9%

84 prva trudnoća 62, 2%84 prva trudnoća 62, 2% 22 prethodno pobačaji: 16, 22 prethodno pobačaji: 16,

2%2% IVF: 9 (6,6%)IVF: 9 (6,6%)

0

20

40

60

80

100

>3732-3628-31<28

>37 87,4

32-36 5,9

28-31 2,9

<28 3,7

%

Vaginalni porod: 39 (28, 8%)Komplikacije: 6 (4, 4%)

Ruptura uteri completa 1Hysterectomia abd.: 5 N plodova >22 tj = 134 (1 trojci i 1 blizanci)

Perinatalno umrli 1/134 = 7,4%o23 tjedna, Apgar 1/0

Skrablin et al.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.

2005;118(1):115-6.

Ap.1.:9,1Ap.2.:9,4*pH 7,26

Trudnoće nakon Trudnoće nakon miomektomije miomektomije Klinika 2008-Klinika 2008-

2012, N=502012, N=50dob 35,9 god.dob 35,9 god.

15 prethodno rodile: 30,0%15 prethodno rodile: 30,0% 27 prva trudnoća: 54,0%27 prva trudnoća: 54,0% 9 prethodno pobačaji: 9 prethodno pobačaji:

18,0%18,0% 3 IVF: 6%3 IVF: 6%

0

20

40

60

80

100

>3732-3628-31<28

>37 88

32-36 2

28-31 6

<28 2

%

Vaginalni porod: 4 %Komplikacije: 1 (2, 0%)

Ruptura uteri completa 1 (31 tj., mors fetus in grav)

Op. tehnika: 18 lap: 36,0 %

26 LPSC: 52,0%2 Hys: 4%1 uz sc: 2%

1 konverzija : 2%2 ?: 4%

N = 52 plodova(3 puta blizanci)

Perinatalno umrli:3/52= 57,6%o

(26 gemin31 ruptura32 IUGR)

Skrablin et al.. Successful pregnancy

after spontaneous rupture of scarred uterus following

fundal myomectomy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.

2005;121(2):251-2

Ap.1.:8,7Ap.2:9,1*pH: 7,16

Učinak miomektomije

PCT - Operirane: neoperirane (spontane trudnoće)

- 15% apsolutni porast fertilnosti, nije pokazan ishod trudnoće /Casini ML et al., 2006/

- 10 studija – nedovoljno dokaza da bi se mogao procijeniti rizik komplikacija nakon miomektomije

/Viswanathan et al., 2007/

Submukozni

Učinak miomektomijeUčinak miomektomijerandomizirana “matched randomizirana “matched

control”studijacontrol”studija/Shokeir T, et al. 2010//Shokeir T, et al. 2010/

Hys miomektomijaN = 101

Hys – biopsijaN=103

63,4% 28,2%zanijele

Uspjeh u op. žena s miomom tipa O i I, ali NE i u onih s op. miomom tipa II

Submukozni

Utjecaj miomektomije na na Utjecaj miomektomije na na fertilnostfertilnost /Pritts EA, Parker WH, Olive DL, 2009//Pritts EA, Parker WH, Olive DL, 2009/

IM in situIM in situ N RR pN RR p

(studija)(studija)

CPR CPR 2 3,76 2 3,76 n.s.n.s.

LBR LBR 1 1,67 1 1,67 n.s.n.s.

SASA 1 0,76 1 0,76 n.s.n.s.

“..as yet no data

to support myomectomy in the treatment of IM myomas to improve fertility outcome”

Intramuralni

Tulandi, Barbieri, Falk, Tulandi, Barbieri, Falk, Uptodate 2011Uptodate 2011

AAsymptomatic leiomyomassymptomatic leiomyomas - Suggestion - Suggestion not not to to postpone pregnancy, since leiomyomas, combined with postpone pregnancy, since leiomyomas, combined with

advanced maternal age, may impair fertility and adversely impact pregnancy advanced maternal age, may impair fertility and adversely impact pregnancy ((Grade 2CGrade 2C))

- - Suggestion nSuggestion not ot to to perform prophylactic perform prophylactic myomectomy to myomectomy to prevent pregnancy prevent pregnancy complicationscomplications ( (Grade 2CGrade 2C))

IInfertile or a history of recurrent pregnancy nfertile or a history of recurrent pregnancy loss: loss:

- S- Submucosal or an intracavitary componentubmucosal or an intracavitary component - - myomectomy ( myomectomy (Grade 2CGrade 2C).). - S- Subserosalubserosal - - against myomectomy ( against myomectomy (Grade 2CGrade 2C).). - I- Intramural fibroids that do not distort the uterine cavity, other sources of ntramural fibroids that do not distort the uterine cavity, other sources of

infertility should be addressed. The decision to perform a myomectomy should infertility should be addressed. The decision to perform a myomectomy should be made based on patient preference and clinical factors (eg, obstructing of a be made based on patient preference and clinical factors (eg, obstructing of a fallopian tube or the cervical canal or failure of other infertility treatments). fallopian tube or the cervical canal or failure of other infertility treatments).

IVF Submucosal fibroid or an intramural fibroid that deforms the uterine cavity

should be removed (Grade 2C).

ENDOMETRIJSKI POLIPENDOMETRIJSKI POLIP

Implantacija uz polip Implantacija uz polip endometrijaendometrija

Niski IGFBP1 i osteopontin – u ispirku Niski IGFBP1 i osteopontin – u ispirku endometrija sekrecijske fazeendometrija sekrecijske faze

Smanjeni HOX 10 i HOX11 mRNA Smanjeni HOX 10 i HOX11 mRNA /Rackow, Jorgensen, /Rackow, Jorgensen,

Taylor 2011/Taylor 2011/

Smanjena ekspresija P rec. – rezistencija Smanjena ekspresija P rec. – rezistencija prema Pprema P

Porast vrijednosti IGFBP1 i osteopontina Porast vrijednosti IGFBP1 i osteopontina nakon polipektomije nakon polipektomije /Ben-Nagy i sur. 2009//Ben-Nagy i sur. 2009/

Učinak polipektomije kod Učinak polipektomije kod subfertilnih ženasubfertilnih žena

0

10

20

30

40

50

60

70

S C S C S C

Implantation ratePregnancy rate %Miscarriage %Clinical pregnancy %Live birth %

Perez-Medina et al.2005IUI

Lass et al.1999 Isikoglu et al.2006

S- IVF/ICSI/IUI

Nakon polipektomije

C-IVF/ICSI/IUI

–bez polipektomije

The only randomized

Pregradjena maternicaPregradjena maternica /Revel, /Revel, 2012/2012/

Poremetnja krvotoka u septumuPoremetnja krvotoka u septumu UTERUS ARCUATUS - “uleknuće manje od UTERUS ARCUATUS - “uleknuće manje od

11 cm, cm, - vjerojatno bez nepovoljnog učinka- vjerojatno bez nepovoljnog učinka Hys -Hys - jednostavno jednostavno Dvojbeno treba li uklanjati pregradu prije Dvojbeno treba li uklanjati pregradu prije

planiranja trudnoćeplaniranja trudnoće PPeer opinion polleer opinion poll – – profilaktičku profilaktičku

operaciju podupire manje od 50% operaciju podupire manje od 50% eksperata!!!!eksperata!!!! //M.J. Cohen, T.S. Rosenzweig, A. M.J. Cohen, T.S. Rosenzweig, A. RevelRevel, 2007/, 2007/

Asherman SyAsherman Sy

Poremetnja kretanja sperme ili implantacijePoremetnja kretanja sperme ili implantacije InfertilitInfertilitet kodet kod 802 802 / 21/ 2151 (43%) 51 (43%) oboljelih-oboljelih- ovisno o ovisno o

težinitežini PR – bez operacije PR – bez operacije 51% (540 of 51% (540 of

1052), 1052), - bez liječenja - bez liječenja 46% 46% (133 of 292) (133 of 292)

- Hys 74%- Hys 74% (468 of 632) (468 of 632) //J.G. Schenker, E.J. Margalioth J.G. Schenker, E.J. Margalioth

1982/1982/

Poslijeoperacijski : IUD ili baloniPoslijeoperacijski : IUD ili baloni Stanice iz koštane srži mogu regenerirati Stanice iz koštane srži mogu regenerirati

endometrijendometrij //H.S. Taylor H.S. Taylor 2004/ 2004/

Tanki endometrijTanki endometrij

Problem : visoka koncentracija kisika Problem : visoka koncentracija kisika uz bazalni sloj endometrijauz bazalni sloj endometrija //R.F. Casper R.F. Casper 2011/2011/

Ali, implantacija se može dogoditi i uz Ali, implantacija se može dogoditi i uz vrlo tanki endometrij! vrlo tanki endometrij! //3.7 mm3.7 mm//J.H. J.H. Check, R. Cohen Check, R. Cohen 2011/2011/

3D – volumen endometrija u 3D – volumen endometrija u usporedbi s 2D debljinom endometrija usporedbi s 2D debljinom endometrija - nije bolji pokazatelj ishoda IVF - nije bolji pokazatelj ishoda IVF postupaka postupaka //J. Alcazar J. Alcazar 2006/2006/

Učinak gonadotropina na Učinak gonadotropina na endometrijendometrij

Stimulacija jajnika – visoka Stimulacija jajnika – visoka razina E – smanjena receptivnost razina E – smanjena receptivnost endometrija endometrija

CPR po transferu - značajno viši CPR po transferu - značajno viši nakon transfera smrznutih nakon transfera smrznutih embrijaembrija //B.S. Shapiro B.S. Shapiro et al., 2011/et al., 2011/

PCOSPCOS

Implantacija u žena s Implantacija u žena s PCOSPCOS

OligoovulacijeOligoovulacije Izostanak optimalne regulacijske uloge P i Izostanak optimalne regulacijske uloge P i

stalni neoponirani hiperestrinizamstalni neoponirani hiperestrinizam Sniženi alfa i beta integrin, HOX-10 i IGFBP1 Sniženi alfa i beta integrin, HOX-10 i IGFBP1

u sekrecijskoj fazi i u onih koje imaju ovulacijeu sekrecijskoj fazi i u onih koje imaju ovulacije Testosteron izravno smanjuje ekspresiju HOX Testosteron izravno smanjuje ekspresiju HOX

10 10 Povišeni A receptori, izostanak Povišeni A receptori, izostanak

“downregulacije” Ealfa receptora u “downregulacije” Ealfa receptora u sekrecijskoj fazisekrecijskoj fazi Smanjeni biljezi

receptivnosti endometrija i disregulacija steroidnih receptora.Učinak smanjenja P ili omjera inzulin/androgeni ? Za sada nepoznato

/Cakmak H, Taylor HS, 2011/

EVALUACIJA EVALUACIJA ENDOMETRIJAENDOMETRIJA

KliničkiKlinički■■UZV – debljina i tekstura - UZV – debljina i tekstura -

6mm6mm- Bez korelacije s histologijomBez korelacije s histologijom- ““Proliferative phase defect” –Proliferative phase defect” –

endometrioza i PCOSendometrioza i PCOS■ ■ Subendometrijski protok – Subendometrijski protok –

nejasna uloga u predvidjanju nejasna uloga u predvidjanju uspjeha implantacijeuspjeha implantacije

■ ■ SHGSHGGeneralno: Generalno: sposobnost UZV sposobnost UZV

metoda predvidjeti uspjeh metoda predvidjeti uspjeh implantacije je niskaimplantacije je niska /Cakmak H i Taylor Hs, 2011//Cakmak H i Taylor Hs, 2011/

- 3D – JZ- 3D – JZ / Abdallah et al., 2012/ / Abdallah et al., 2012/

■ ■ HysHys

HistološkiHistološki- Datiranje endometrija – nema Datiranje endometrija – nema

kriterija za “implantacijski kriterija za “implantacijski prozor”prozor”

- Podložno promjenama u Podložno promjenama u stimuliranim ciklusimastimuliranim ciklusima

- Ne diskriminira fertilne od Ne diskriminira fertilne od infertilnih žena infertilnih žena /Coutifaris i sur. /Coutifaris i sur. 2004/2004/

■ ■ BiljeziBiljezi: : - - p53p53 /Goodman et al., 2009//Goodman et al., 2009/ - - alfa i beta integrinalfa i beta integrin, mucin, , mucin,

LIF,LIF, HOXA10, HOXA10, “endometrial “endometrial function test-EFT” function test-EFT” …..….. u u ispitivanju ispitivanju /Dubowy i sur. 2003//Dubowy i sur. 2003/

- - “gene profiling” tkiva “gene profiling” tkiva endometrija endometrija (trombofhilia) (trombofhilia) //Revel A Revel A et al., 2011/et al., 2011/

-- KIRKIR /Towsdale and Moffet, 2008//Towsdale and Moffet, 2008/ - - VEGFVEGF /Hannah et al., 2011/ /Hannah et al., 2011/

Mogućnosti liječenja Mogućnosti liječenja danasdanas

EndometriozaEndometrioza MiomMiom PolipPolip HidrosalpinksHidrosalpinks

PCOSPCOS AdenomiozaAdenomioza

EndometritisEndometritis TrombofilijaTrombofilija

- Ekscizija žarišta- Ekscizija žarišta- Miomektomija- Miomektomija- Polipektomija- Polipektomija- Salpingektomija ili - Salpingektomija ili

okluzija jajovodaokluzija jajovoda- Mršavljenje, metformin- Mršavljenje, metformin- GNRH agonisti, - GNRH agonisti,

operacijaoperacija -Antibiotici-Antibiotici- LMWH- LMWH

Heparin i aspirin – vaskularizacija endometrijaKortikosteroidi – sprečavanje odbacivanja embrija

LIF, progesteron – receptivnost endometrijaIGF – mudulacija imunološke funkcije endometrija

Mogućnosti liječenja – Mogućnosti liječenja – sutrasutra….….

Reprodukcijska kirurgijaReprodukcijska kirurgija Ozljeda endometrijaOzljeda endometrija /Barash A et al., 2003//Barash A et al., 2003/

““PPrimingriming” - lokalna instilacija” - lokalna instilacija ili sistemski: ili sistemski: granulocyte colony-stimulating factorgranulocyte colony-stimulating factor, , HCG ili HCG ili piroxicampiroxicam //N. Gleicher N. Gleicher et al., 2011, et al., 2011, R. R. Mansour Mansour et al., 2011, et al., 2011, H.S. Moon H.S. Moon et al., 2004/et al., 2004/

Matične stanice koštane srži – Matične stanice koštane srži – diferencijacija u stanice endometrija – diferencijacija u stanice endometrija – mogućnost regeneracijemogućnost regeneracije /Taylor HS, 2004//Taylor HS, 2004/

Heparin, metformin – Heparin, metformin – poticanje genske ekspresije u poticanje genske ekspresije u endometrijuendometriju /Germeyer et al., 2011//Germeyer et al., 2011/

“poboljšanje” lokalnih gena imunomodulacija

“Leukonorm”“Lenograstim”

…….