1

Haematológia

Dr. Marton Imelda

SZTE II.sz Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ

A vérsejtképzés (haemopoesis)

A neutrophil és monocyta phagocytákfejlődése

Lymphocyták

Nyirokcsomó megnagyobbodás (lymphadenomegalia) okai

� Lokális:pyogen fertőzés

(pharyngitis,fogtályog, otitismedia), actinomycosis

vírus fertőzés (pl.macskakarmolásibetegség)

tbclymphoma:

� Hodgkin- kór� non-Hodgkin lymphoma

Carcinoma metastasis

� GeneralizáltFertőzések (infekciók):� vírusos(pl.mononucleosis infctiosa-

EBV, morbilli, rubeola, hepatitis, HIV)� bakteriális(brucellosis, syphilis, tbc,,

Salmonella)� gombás (pl. histoplasmosis)� protozoon (pl.toxoplasmosis)Nem infekciós, gyull. betegségek

(Rheumatoid arthritis,SLE,egyébkötőszövetibetegségek,sarcoidosis)

Leukémiák: elsősorban CLL, ALLLymphoma: Hodgkin, Non-HodgkinEgyéb (histiocytosis, cc.metast.,

Waldenström macroglobulinaemia, gyógyszerekre kémiai anayagokra adott válasz reakció, hyperthyreosis)

A malignus lymphomák: I. Hodgkin lymphomák

II. Non-Hodgkin lymphomák

2

Nyirokcsomó megjelenése

Megnagyobbodott nyirokcsomó a nyakon: 59-71%mediastinum: 62%axilla: 23-26%paraaortikus: 34%inguinális: 16%

A spontán kisebb-nagyobb csomó nem zárja ki a lymphoma fennállását

Szubjektív tünetek

� Éjszakai izzadás

� Fogyás

� Bőrviszketés

� Visszatérő láz

Tennivalók lymphoma gyanúja esetén

� A laboratóriumi vizsgálatok nem adnak biztos segítséget

� A diagnózist csak a szövettani vizsgálat biztosítja

� Gyakorlott klinikus és patológus együttműködése szükséges

Hasi, kismedencei adenomegália tünetei

� Bizonytalan hasi, deréktáji fájdalom

� Alsó végtag duzzanat (kismedence)

� Alsó végtagi thrombosisra utaló tünetek

� Májkapu: obstructios sárgaság

Mediastinális adenomegália

� Ingerköhögés

� Nyaki vénák duzzanata

� Vena cava superior syndroma

I. Hodgkin-kór jellemzői

� A malignus lymphomák közé tartozó, kezelés nélkül progresszív betegség

� Incidencia:2-3/100000 lakos/év

� Prevalencia:400-1000, férfi dominancia

� Halmozottan fordul elő:20-30 év között, ill. 60 év körül

3

Klinikai tünetek

� Adenomegália

� B tünetek(láz, fogyás, éjszakai izzadás)

� Eosinophilia

� Dg.:szövettani (aspiráció nem elég, biopszia

szükséges)

A diagnózis� Nyirokcsomó aspiráció nem elégséges

� Perifériás nyirokcsomó esetén mindig biopsziaszükséges

� Ha nincs perifériás nyirokcsomó-core biopszia(ultrahang vagy CT vezérelte) a hasi vagy mediastinális elváltozásokból

� A szövettani feldolgozást hematopatológiábanjártas szakember végezze. Amennyiben erre nincs mód konzultatív diagnózis szükséges.

Stádiumbesorolás

� Ann-Arbor-Cotswolds módosítás

� Szükséges vizsgálatok: fizikális vizsg., mellkasi, hasi, kismed. CT, III-IV std. Csontvelő

� Gallium scintigraphia, PET

Stádiumbesorolás� I. Stádium

� Egy nyirokcsomó régió vagy egy lymphoid szerv (lép, Waldeyer gyűrű is nyirokszerv!) érintett

� II. Stádium

� Két vagy több nyirok régió a rekesz egyik oldalán (mediastinum egy régió, hílusok oldalanként külön régió)

� III. Stádum A rekesz mindkét oldala érintett

� III.1 a léphilus, coeliakia mesenterikusnyirokcsomókkal

� III.2 paraaortikus,iliacalis vagy mesenterikusnyirokcsomókkal

� IV. Stádium

- Extranodális diffúz, vagy disszeminált érintettség, amely nem közvetlen ráterjedésből ered

Módosító indexek

� „A” nincsenek általános tünetek

� „B”: láz, éjszakai izzadás,10%testsúlyvesztés

� X: Bulky: definició ld. később

� E: Extranodális érintettség nycs. közelében

(ráterjedés)

� alsó indexben arab szám: az érintett régiók

száma

Szövettani altípusok

� Lymphocyta gazdag (néhány %)

� Nodular sclerosis (>40%)

� Kevert sejtes (>30%)

� Lymphocyta depletios(<10%)

4

Prognosztikus tényezők

� Korai betegség: bulky tumor (a mediastinálisnycs. átm. >1/3-a a mellkasi harántátmérőnek,

perifériás nycs. > 5 cm átm.), érintett nycs. régiók száma

� Előrehaladott betegség: hb, se alb, férfi, életkor, fvs, absz.ly. szám, IV. std.

Kezelés

� Korai std.: érintett mezős besugárzás+ 2 ciklus ABVD

� Előrehaladott std.: 6-8 ciklus ABVD, bulky tumor esetén+ érintett mezős besugárzás

� Primer rezisztencia vagy korai relapszus: nagy dózisú kemoterápia+autológ őssejt pótlás

� Relapszus: RT után kemoterápia, kemoterápia után salvage kezelés

Gyógyulás esélyei, késői szövődmények

� A betegek 85%-a meggyógyul� A gyógyulás függ a betegség kiterjedtségétől, a prognosztikai tényezőktől

� A választott első kezelésnek kuratív célúnak kell lennie, lehetőleg minimális szövődményekkel.

� Korai szövődmények: hajhullás, hányás, fertilitási zavarok

� Késői: második tumorok, leukémia, coronaria betegség, pajzsmirigy betegség

A reagálás megítélése

� A kezelés végeztével 1 hónap múlva: fizikális vizsgálat, képalkotó eljárás a korábban érintett területekről

� CT-vel észlelt reziduum esetén PET (6-8 hét) ill. lehetőség szerint rebiopszia

A malignus lymphomák (NHL) klinikai csoportosítása (WHO)� Indolens lymphomák

lassan progrediálnak

a túlélés több év

a kezeléstől nem várható gyógyulás

� Agresszív lymphomák

progrediáló betegség

kezelés nélkül néhány hónapos túlélés

közepes vagy jó reagálás kemoterápiára

� Nagyon agresszív lymphomák

nagyon gyors lefolyás

kezelés nélkül néhány hét a túlélés

jó gyógyulási esély

A szövettani és klinikai besorolás kapcsolata

B sejtes� IndolensCLL, immunocytomaHCLMarginalis zóna Follicularis

� AgresszívPlasmocytomaKöpenyzónaDiffúz nagysejtesMediastinalis B sejtesBurkitt szerű

� Nagyon agresszívLymphoblastosBurkitt

T sejtes� IndolensMycosis fungoidesKrónikus „adult” T leuk.

� AgresszívAngioimmunoblastosIntestinalisAnaplastikus

� Nagyon agresszívT- LBFelnőttkori T sejt ly.

5

A kezelés szempontjai

� A kezelés függ:� szövettani típus (WHO besorolás),

� stádium

� életkor

� általános állapot

� extranodalis érintettség

CLL (Krónikus lymphoid leukémia)

� Szerzett, klonalis malignus lymphoproliferatív betegség. Jellmzőa kis, vioszonylag érett, B-lymphocyták proliferációja a csontvelőben, vérben, lymphoid szervekben, májban és más szervekben.

� 60-70 év között a leggyakoribb (10%<50év)� dg.idején a betegek egy része tünetmentes� tünetek.:

� adenomegalia (generalizált is lehet)� hepatosplenomegalia, � anaemia, thrombopenia (előrehaladottabb stadiumban, de lehet immun mechanizmusú is )

� fokozott fertőzésre való hajlamPrognózis: általában lassú lefolyású, de lehet gyors is

Diagnózis

� >5xG/l absz. lymphocyta szám

� CD19, CD20, CD23 és CD5 pozitivitás

� Kappa vagy lambda könnyűlánc pozitivitás

� Normo- vagy hypercelluláriscsontvelőben>30% lymphocyta

Prognózis

Stádium Túlélés (év)� Low risk Rai 0 (lymphocytosis) 14

� Intermedier Rai I.(ly↑+adenomegalia) 9Rai II. (+máj, lép↑ ) 5

� High risk Rai III. (+ananemia) 2 Rai IV. (+thrombopenia) 2

� csontvelő infiltráció típusa (diffúz)� LDH (>240U/l)� ly. kettőződési idő (<12 hó)� kezdeti ly. szám (>50xG/l)

Kezelés

� Low risk: nem kell kezelni

� Intermedier: progresszív betegség esetén (lép, nycsomók, aktivitási tünetek, ly. kettőződési idő)

� High risk:kezelés szükséges

Választandó kezelés

� Alkiláló szer: Chlorambucil (CLB) Steroid

hozzáadása nem javítja a túlélést, de növeli a

fertőzések arányát

� Cyclophosphamid

� Purin analógok (Fludarabin)

� kombinált kemotherápia (FMC)

� monoklonalis ellenanyag (antiCD-52=Campath-1)

6

Lehetséges target antigének a CLL antitest- terápiájához

CLL sejt

CD52

CD5CD19

CD22

CD20

HLA-DR

CD23

Idiotype

C2 C4C3

C5

C6 C7

... a komplement-

aktivációt

B sejtCD52

AntigénC1

C1 kötődés elinditja ...

MabCampath

Lysis

C6C7

C8C9

“Membrane

attack unit”

C5

Komplement- függő cytolysis

Agresszív lymphomák

� Intenzív kezelés szükséges, kezelés nélkül gyors progresszió.

� Sikeres kezelés feltétele: gyors szövettani dg, stádium meghatározása (a betegség kiterjedtségének megállapítására), kezelésben jártasság (haematológiai centrum)

� Egyénre szabott (rizikó adaptált) kezelésIPI score (életkor, stádium, LDH, extranodalisérintettség, általános állapot)

Agresszív lymphomák kezelése

� Kombinált kemoterápia CHOP: cyclophosphamid,adriamycin, vincristin,prednisoslon

� Immunokemoterápia:Monoklonális ellenanyag

Rituximab (MabThera)=antiCD20 (B sejt marker)

Milyen antigéneket kell megcélozni

- „csak” a malignus sejteken

- fontos a sejt működésében

- nem válik le

- nem módosul

- nem internalizálódik

Kimerikus humanizált monoklonálisantitest (mAb)

= murin

= human

Komplement kötő hely

Fc receptor

7

MabThera

Killer

cell

Y

Y

Malignant

B CellComplement

MabThera

CD20

MONOKLONÁLIS ANTITESTKEZELÉS (mAb)

Konjugálatlan mAb

Konjugált mAb

- izotóppal kapcsolt mAb

- toxinnal kapcsolt mAb

- droggal kapcsolt mAb

� IDEC-Y2B8 antitest=ibritumomab

� Egér IDEC-2B8

� MX-DTPA( tiuxetan)

erős kelátot képez az antitesttel

� Stabil 90Y kötés

� Yttrium-90

� t1/2 = 64 óra

� Ambulánsan alkalmazható

� Béta emisszióX90 = 5 mm

CD20antigén

B s

ejt

IDEC-Y2B8

90Y

MX-DTPA

Radio-immunoterápia Fehérvérsejt rendszer betegségei:

� Benignus kórképekleucocytosis, neutropenia, agranulocytosis

� Malignus kórképek (leukaemiák)

Leucocytosis (neutr. grc.↑) okaiNeutropéniák (neutr.grc.↓) okai

� Izolált neutropénia� Öröklött � Szerzett

� Gyógyszer- indukált� Gyulladásgátló szerek (NSAID pl. aminopyrin, phenylbutazon)� Antibiotikumok(chloramphenicol, co-trimoxazol, sulphasalazin)� Antiepileptilumok (phenytoin)� Antithyreoid szerek (carbimazole)� Antidiabetikumok (tolbutamid)� Fenotiazinok (chlorpromazin, thioridazin)� Psychotrop szerek és antidepresszánsok (clozapin, mianserin, imipramin)� Egyéb (arany, penicilamin, mepacrine, amiodaqiune stb.)

� Benignus� Ciklikus� Immun eredetű ( autoimmun, SLE, Felty sy� Fertőzések (vírus: pl. hepatitis, influenza, HIV; fulmináns bakt. :typhusabdominalis, miliaris tbc

� Pancytopenia részjelensége� Csontvelőelégtelenség (aplasztikus anaemia, leukaémiák,kemoterápiát követő aplázia)

� Splenomegalia

8

Neutropéniák (neutr.grc.↓) tünetei, kezelés

� szájnyha fekélyek, láz, septicaemia

� gyógyszer indukálta agranulocytosisban:kiváltónoxa elhagyása

� izolálás, csíraszegény környezet

� láz esetén széles spektrumú antibiotikum adása, sz.sz. antimycotikus, antiviralis szer

� G-CSF

Akut leukémiák

� AML (Akut myeloid leukémia)

� ALL (Acut lymphoid leukaemia)

Klinikai tünetek

� Csontvelőelégtelenség tünetei:� Anaemia - gyengeség, tachycardia, fejfájás� Thrombocytopenia –vérzések, purpurák� Granulopenia - ismétlődő fertőzések, elhúzódó lázas állapotde! a perif fvs. szám lehet magas ( a quali-banblasztok is vannak) vagy alacsony

� Szervi infiltráció tüneteicsontfájdalom, gingiva hypertrophia, bőrinfiltráció

A prognózist befolyásoló tényezők

� Életkor� Általános állapot� Citogenetikai eltérések(molekuláris gen. jellemzők)

� Megelőző MDS� Kezdeti fvs szám� Drog rezisztencia� (Morfológia)� (Immunfenotípus)

AML (Akut myeloid leukémia) WHO klasszifikáció

� 1.AML ismert cytogenetikai eltérésékkel� t (8;21), t(15;17), inv(16) - jó prognózis

� 2.AML mindhárom vérképző sejtrendszer dysplasiájával

� 3.Másodlagos AML

� 4. Másképpen nem jellemezhető AML

AML kezelése

� Cél: komplett remisszió(CR) elérése: 5% blaszt a csv-ben , perif. nincs blaszt, vérkép norm.

� Remisszió indukció (Ara-C +anthracyclin)� Konszolidáló kezelés

� ha van HLA identikus csontvelő donor: indukció után, vagy 1 ciklus nagy dózisú Ara-C nagy dózisú Ara-C után allogénőssejt transzplantáció

� ha nincs HLA identikus donor: 3 ciklus nagy dózisú Ara-C� idős betegeknél (>60 év) őssetátültetés nem

9

Acut lymphoid leukaemia Epidemiológia

� 1,4/100000/év

� 0-4 év, majd 50 éves korig fokozatosan csökken, >80 év: újabb peak

� Nucleáris katasztrófa, atomerőművek dolgozói, benzene expozíció (másodlagos ALL ritka)

WHO besorolás

� Precursor B sejtes ALL

� Precursor T sejtes ALL

� Burkitt lymphoma/leukémia

Klinikai jellemzők

� Néhány hetes tünetek: pancytopeniakövetkezményei, szerv megnagyobbodás (nyirokcsomó, lép, máj, T sejtes: mediastinális)

� Központi idegrendszeri tünet: ritka

Prognosztikus faktorok

� Beteggel összefüggőek � Életkor (<1vagy>10 év)� Általános állapot� Nem (ffi kedvezőtlen)� Alacsony albumin

� Betegséggel� Magas fvs szám� Cytogenetika t(9;22), t(4;11), hypodiploid� Immunfenotípus (O sejtes)� Perifériás blast arány

� Kezeléssel� >4 hét a CR-ig� Perzisztáló blast arány a periférián a 7. napon, vagy a csontvelőben a 14. napon� Csökkent dózis intenzitás� Reagálás steroidra� Biológiai jellemzők

Kezelés

� Remisszió indukció: Vincristin, Prednisolon, Anthracyclin, L-asparaginase

� Konszolidáció/korai intenzifikáció:Cyclopsosphamid, Ara-C, Mitox német: HAM, HD-Mtx

� Reindukció/fenntartó Ara-C, Anthracyclin, VP-16

� Intrathecalis profilaxis/kezelés: folyamatos

Anaemia

� Az anaemia olyan állapot, melyben a vvs szám és paraméterei(haematocrit, haemoglobinkoncentráció) a vér térfogategységében a normális populációra jellemző érték alá csökkenek.

� Normál paraméterek:

Hb:135-160g/l (férfi) 120-155 g/l(nő)

Ht:0,41-0,50 0,38-0,46

10

Anaemiák felosztásaB12 és folsav felszívódása

B12 szerepe:(a)DNS szintézis

(b) idegrendszer-periférás idegek

Folsav szerepe:

DNS szintézishez szükséges (egy szénatomos

transzfer reakciók)

B12, folsav hiány következményei

� Haematológiai:DNS szintézis zavara → a sejtmag aszinkron érése → megaloblasztosvérképzés, ineffektív vvtképzés → makrociter, hiperkróm anaemia

� Idegrendszer (csak B12 hiány): érzészavar(paraesthesia) járásbizonytalanság, vibrációs érzés kiesése →funicularis myelosis

B12 hiány okai

11

Folsav hiány okai

� Étrendi: csökkent bevitel (éhezés, alkoholizmus, kecsketej-anaemia)

� Csökkent felszívódás (malabszorptio): trópusi sprue, coeliakia, parcialis gastrectomia, jejunum resectio, Crohn betegség, májbetegségek, sulfasalazin)

� Fokozott felhasználás:� fziológiás: terhesség, szoptatás, koraszülöttek� patológiás:haemat., malignus, gyulladásos betegségek(haemolízis,lymphomák, PCP, psoriasis)

� Veszteség fokozott (szívelégtelenség, dialízis)

B12 vitamin hiány típusos

formája:anaemia perniciosa

� Ok: Intrinsic faktor autoimmun eredetű hiánya a gyomornyálkahártya atrophiája következtében.

� sápadt bőr (citromsárgás), subicterus (indirekt bilirubin↑,korai őszülés, vitiligo, fáradékonyság,gyengeség, csökkent teljesítőképesség, munkadyspnoe, palpitáció, glossitis, stomatitis

� funicularis myelosis: mélyérzészavar, izomgyengeség, paraesthesia

Kezelés

� B12 szubsztitúció:100 gamma B12 inj. im !

(kezdetben hetente, majd havonta, később 300 gamma B12 három havonta-életen át)

� Folsav: 10-20 mg naponta szájon át a tünetek megszűnéséig, majd 3-5 mg

� kiegészítő vaspótlás reticulocytakrízist követően

Vas anyagcsere

Vashiány okai

Vashiány fokozatai

� Üres a raktár - ferritin↓, seFe norm., TVK↑

� SeFe↓, TVK↑, transferrin↓, ferritin↓

� Hypochrom anaemia

� Szöveti vashiány

12

Vashiányos anaemia

Tünetek

� Glossitis (40 év↑, diéta) Plummer-

� Stomatitis angularis Vinson

� Oesophagitis (enteropathia) syndroma

� Száraz bőr, repedezett köröm, ciolonychia

� Haj töredezett, hullik

� Gyermek: fertőzési hajlam

növekedési zavar

� Fáradékonyság

� Pica

Oka:

Gyermek: - nagy Fe szükséglet

- táplálkozás!!

Serdülő: - ♀növekedés, menses

- ♂növekedés

Felnőtt: - vérzés (GI)

- nők (menses)

- terhesség, az utolsó trimesterben

- elégtelen táplálkozás + egyéb is

- post gastrectomiás: felszívódási zavar (HCL?)vérvesztés

Felszívódási zavar: sprue és egyebek

Diagnózis

Microcytás hypochrom anaemia

SeFe TVK

ferritin <12ug/l

transferrin sat. <16%

reticulocyta

thrombocyta

Kezelés elvei

1.) Kideríteni a vashiány okát, vérvesztés helyét

2.) Ok megszűntetése (- amennyiben lehetséges)

3.) Hatásos kezelés

4.) Követés

Vashiányos anaemia kezelése

Módja: - per os 2x100 mg elemi Fe(II)

(ferroszulfát, fumarát, glukonát)

Fólsav, C-vitamin

- intravénás - felszívódási zavar esetén

- nem tolerálja

Ideje: 3 – 6 hónap

Menete:2-3 hét ellenőrzés Hgb↑, reticulocyta 2 hét

2 hónap vérkép normalizálódott

3-6 hónap raktárak tele (ferritin)

Nem reagálók: ok keresése

Fe felszívódást befolyásolja

13

Haemolyticus anaemiák

Haemolysis = megrövidült vvt. élettartam

Tüntei: - anaemia

- reticulocytosis RKI

- icterus (indirect)

- splenomegalia

- serum haptoglobin↓ (intravasalis)

- LDH↑ SeFe↑

- haemoglobinaemia, uria (nagyfokú, intravasalis)

- perifériás vérkép (fragmentatio, sphaerocyták)

- csontvelő (fokozott vvt.képzés – nem informatív!!)

- egyéb laborvizsgálatok (Coombs test, hideg antitestek, Hb.elekt.., vvt.enzymek, cukor haemolysis teszt)

Haemolyticus anaemiák felosztása

Korpuszkuláris Extrakorpuszkuláris(öröklött vvt.defektus) (szerzett)

- membrándefektusok

- enzymopathiák - Immunhaemolyticus anaemiák

- Hb-anomáliák - mikroangiopathiás haemolyis

(szintézis zavara) - toxikus haemolysis

- PNH (szerzett)

Immunhaemolitikus anaemia

� alloimmunizáció (transzfúziók)

� autoimmun (primer, secunder)

� gyógyszer:� penicillin típusú

� phenacetin típusú

� metil-dopa típusú

Gyógyszer-okozta immunhaemolízis

mechanizmusai

Kezelés

� glukokortikoid

� splenectomia

� immunszuppresszív szerek

Az anémia előfordulása daganatos betegségekben( krónikus betegségeket

kísérő anaemia)

� A betegek 50-60%-ában alakul ki korrekciót igénylő anémia

� Leggyakoribb tünetek: levertség, gyengeség, nehézlégzés, szapora szívműködés(gyakran a tünetekért az orvos magát a daganatos betegséget teszi felelőssé!)

14

Az anémia kialakulásának okai

� Csökkent vörösvérsejt (vvt) képzés(a csontvelő betegsége, vagy a képzéshez szükséges anyagok hiánya miatt)

� Fokozott vvt vesztés vagy pusztulás (vérvesztés vagy haemolysis miatt)

Csökkent képzés

� Táplálkozási nehezítettség(nyelőcső, gyomor daganat-vas, fólsav hiány)

� Fokozott makrofág aktiváció miatt vas felhasználási nehezítettség

� Károsodott humorális szabályozás(Epo termelés csökkenése)

� Csontvelő károsodás(infiltráció, fibrosis, kemoterápia, besugárzás)

Daganatsejt

vörösvérsejtekImmunrendszer

Makrofágaktiváció

Rövidélettartam

vörösvérsejtekAnaemia Csökkent

Epo

termelődés

Károsodott

vas

felhasználás

Gátolt vvt.

képzés

TNF

IFN-α1 βIL-1TNF

IFN-γIL-1TNF

α1 antitrypsin

IFN-γIL-1TNF

Haemolysis