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Medizinische Klinik und Poliklinik I Schwerpunkt Endokrinologie und Diabetologie Universitätsklinikum Würzburg Hauptvorlesung Innere Medizin Endokrinologie

Hauptvorlesung Innere Medizin Endokrinologie · Medizinische Klinik und Poliklinik I Schwerpunkt Endokrinologie und Diabetologie Universitätsklinikum Würzburg Hauptvorlesung Innere

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Medizinische Klinik und Poliklinik ISchwerpunkt Endokrinologie und DiabetologieUniversitätsklinikum Würzburg

Hauptvorlesung Innere MedizinEndokrinologie

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Begriffsdefinitionen

WHO 2004► Phäochromozytom = katecholamin-

produzierender Tumor der chromaffinen Zellen des NN-Marks

► Paragangliom = Chromaffiner extraadrenaler Tumor mit oder ohne Hormonsekretion

Alternative: ► Phäochromozytome: Katecholamin-

produzierende neuroendokrine, chromaffine Tumore die im NN-Mark oder extra-adrenal liegen können

► Paragangliome: nur parasympathischen Paragangliome (meist Kopf-Hals; meist nicht hormonaktiv)

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3

Phäochromocytom: Klinik

Klinik:• Leitsymptome: therapierefraktäre Hypertonie

in jeweils etwa 50% Dauerhypertonie und 50% schwankende Blutdruck-Werte 24-h-RR-Messung

• Typische (zusätzliche) Trias:-Kopfschmerzen-Schwitzen-Tachykardie

- Blässe

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Phäochromozytom

► Hypertonie > 90 %(nicht 100%)►davon Dauerhypertonie 50-60 %►davon intermittierende Hypertonie 30-40 %

► Kopfschmerzen 60–90 %► Schwitzen 55–75 %► Palpitationen 50–70 %► Blässe 40-45 %► Hyperglykämie 30-40 %► Nervosität, Angst, Panik 25–40 %► Pectangina 20-50 %► Übelkeit 20-45 %► Schwäche 15-40 %► Fieber, Gewichtsverlust 10-20 %► Sehstörungen 5-20 %

Modifiziert nach Lenders 2005

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Welches ist der beste Laborparameter?

► Plasma► Adrenalin/Noradrenalin

►Nur im “Anfall” wirklich hoch, v.a. Noradrenalin auch z.T. unspezifisch erhöht► Freie Metanephrine

►Aktuell bestes Methode!!! (nicht überall verfügbar)►Sensitivität 99%; Spezifität: 89%

► Urin► Vanillinmandelsäure

►Häufig (bis zu 35%!!!) falsch negativ► Adrenalin/Noradrenalin

►Auch relativ hohe falsch-negativ Rate (ca. 15%)► Fraktionierte Metanephrine

►Gute Methodik mit allerdings hoher falsch-positiv Rate (ca. 30%)

OUT

OUT

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Phäo – Was ist Bildgebung der 1.Wahl?

Rechtsseitiges Phäo in T2 gewichteter MR-Sequenz

Beide Methoden weisen ca. 95% Sensitivität für adrenale Phäos aufViele Phäos auch im Ultraschall nachweisbar

Beidseitige Phäos im CT

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Wie häufig sind Nebennierentumoren?

NN-Raumforderungen sind mit die häufigsten Tumoren beim Menschen überhaupt.…

• Aufgrund zunehmender Bildgebung steigt “Inzidenz” kontinuierlich an• Reale Prävalenz nicht sicher geklärt• CT-Serien ≈ 1% der Bevölkerung• Autopsieserien: > 2 % der Bevölkerung, Prävalenz steigt mit dem Alter• Bei Patienten mit Malignomanamnese > 4 %

NIH conference 2002

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Aber nur ein kleiner Teil der NN-Tumoren sind Phäochromozytome

endokrin inaktives Adenom (60-85%)

Metastasen (15%)

Cortisol-produzierendeAdenome (5-10%)

Phäochromozytom (3-5%)Aldosteronom (2-5%)

NN-Ca (2%)

Andere (2%)

NIH conference 2002Und das Paragangliom kann z.B. auch thorakal sitzen…

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Phäo – Wird nach positivem CT/MRT-Nachweis noch weitere Bildgebung benötigt?

Ja, - um multilokuläre Erkrankung/Metastasen

auszuschließen

Tracer der 1.Wahl:MIBG

Ähnelt strukturell Noradrenalin und wird in sympatho-medullärem Gewebe aufgenommen

- hohe Spezifität (ca. 95%)

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MIBG-Szintigraphie

► Deutliche Speicherung im Bereich der NN-Raumforderung► Kein Hinweis auf weitere Foci=> Unilaterales adrenales Phäochromozytom

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Phäo – 10-20% sind MIBG negativ?

123I-MIBG 18F-DOPA-PET

Phäochromozytom

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Bildgebung der Wahl beim metastasierten Phäochromozytom/ Paragangliom ist die 18F-FDG-PET

Lenders et al. JCEM 2014 Endocrine Society Practice Guidelines

Jay S Fonte et al. Endocr Relat Cancer 2012;19:83-93

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Präoperative Vorbehandlung

► Präoperative Diagnostik bei Nebennierentumor ist wichtig!► Präoperative Vorbehandlung ist essentiell, um intraoperative

“Katastrophen” zu vermeiden► Zur Vorbeugung von hypertensiven Krisen:

► mind. 10 Tage Alpha-Blocker (z.B. Phenoxybenzamin)► Falls tachykarde Rhythmusstörungen vorhanden

► Beta-Blocker (CAVE: erst NACH Alpha-Blocker)► Zur Vorbeugung schwerer Hypotension nach Phäo-Entfernung

► Alpha-Blocker => Hochregulation der adrenergen Rezeptoren► Flüssigkeitsausgleich

=> und dann erst operieren…!!!

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Beim welchem Patienten sollte nach einem Phäochromozytom gefahndet werden?

► Pat. mit typischer Klinik

► Hypertonus (paroxysmal oder permanent), Tachykardie, Blässe,

Kopfschmerzen, Schwitzen, Palpitationen

► Pat. mit NN-Tumor (“Inzidentalom”)

► Ca. 5% alle Inzidentalome sind Phäos

► Bei positiver Familien-Anamnese für eine erbliche Phäo-Form

► Junge Pat. (<40 Jahre) mit Hypertonie ?

► Pat. mit schwer einstellbarer Hypertonie ?

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Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ 2a

Ursache: Mutation im RET-Proto-Onkogen (autosomal dominant)

MEN2B zusätzlich muköse Ganglioneurome

Medulläres Schilddrüsen-Ca> 90 %

NSD-Hyperplasie10-20 %

Phäochromozytom40-60 %

(v.a. Adrenalin-sezernierendin 50% bilateral)

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Nebennierentumoren

Die Zahl der “Phäo-Gene” steigt kontinuierlich...

Bausch et al. Chirurg 2012

Aktueller Stand: bei > 1/3 aller Phäos/Paragangliome findet sich eine Keimbahn-Mutation

=> Molekulargenetik zumindest bei allen Patienten < 45 Jahre oder bei multilokulärer Erkrankung

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Phäo – Was aus der 10er Regel wurde…

bisher aktuell

• Bei Kindern 10% 10%

• Malignität 10% 6 % (SDHB: 33%)

• Bilateral 10% 18% (ohne Mutation 6%)

• Extra-adrenal 10% bis 20%

• Familiär 10% 17-24%

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Zusammenfassung - Phäochromozytom

► Klinik sehr variabel

► “Phäo-Krise” weiterhin lebensbedrohlich

► “Standard” der endokrinen Labor-Diagnostik: Metanephrine im Plasma

(oder 24-h-Urin)

► Bei jüngeren Patienten auch bei “sporadischen” Fällen

Mutationsanalyse erwägen

► Tumornachweis: CT/MR + MIBG-Szinti

► Therapie: Adrenalektomie (nach präoperativer Vorbehandlung!)

► 10 Jahre (lebenslängliche) Nachsorge (Klinik und Labor: Metanephrine)

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Symptome bei prim. Hyperaldosteronismus

►Hypertonie 100 %►Hypokaliämie 100 %►Polyurie/Polydipsie 73 %►Hypernatriämie 65 %►Muskelparesen 21 %►Tetanien 21 %►Müdigkeit 19 %►Ödeme 3 %

Basierend auf 145 Fällen

Conn et al. 1964

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< 1% der Hypertoniker

~ 16.000.000 arterielle Hypertonie

Prävalenz des Conn-Syndroms – frühere Annahme

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Author Country n Prevalence

Gordon et al. Australien 199 8.5%Kumar et al. Indien 103 8.7%Kreze et al. Slowakei 115 13.0%Lim et al. UK 465 9.2%Loh et al. Singapur 350 4.6%Fardella et al. Chile 305 9.5%Schwartz et al. USA 117 12.0%Rossi et al. Italien 1.046 11.2%Seiler et al. Germany 345 14%

Gallay et al. 2001 Sacramento, USA 90 17.0% Calhoun et al. 2002 Birmingham, USA 88 20.0%Martell et al. 2003 Madrid, Spain 48 14.6%Eide et al. 2004 Oslo, Norway 90 30.0%Umpierrez et al. 2007 Atlanta, USA 100 14%Douma et al. 2008 Thessalonki, Greece 1616 11.3 %

…bei Patienten mit arterieller Hypertonie

…bei Patienten mit therapierefraktärer arterieller Hypertonie

Seltenes ist selten? Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus

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Häufigkeit des primären Hyperaldosteronismus

Gordon et al. J Hypert 1991

Jahr1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 220

10

20

30

40

50

60

hypokaliämischnormokaliämisch

1970 1980 1990

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Renin

Aldosteron

Hypokaliämie

Hypertonie

TU

(% aller Hypertoniker)

“normal” normokaliämischesConn-Syndrom

klassischesConn-Syndrom

TU TU

? 5-10 <1 Prävalenz

AldosteronRenin

Quotient

Stadien des primären Hyperaldosteronismus

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"Die Hypokaliämie ist ein Spätsymptomdes Conn-Syndroms"

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Warum identifizieren und behandeln?Erhöhte Comorbidität und Mortalität beim primären Hyperaldosteronismus -

Deutsches Conn-Register

Reincke et al. Hypertension 2012

Erhöhte (kardiovaskuläre) Mortalität

Niereninsuffizienz

Herzrhythmusstörungen

Schlafapnoe

Born-Frontsberg E et al. JCEM 2009

Hohe Prävalenz kardiovaskulärer und renaler Erkrankungen

Cerebrovask. ErkrankungenKardiovask. Erkrankungen

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Aldosteron und „Kardio-metabolisches Syndrom“

funktionelle Veränderungen des Fettgewebes mit Inflammation, Insulinresistenz (Lastra 2008)

Verminderung Aktivität/Expression von GLUT2 und GLUT4 (Selvaraj

2009)

AldosteronErhöhte Diabetesprävalenz

(Reincke et al. 2013)

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Arlt et al JCI Insight 2017

Häufige Co-Sekretion von Aldosteron und Cortisol –Das „Connshing-Syndrom“

Co = KontrolleEIA = endokrin inaktives AdenomPA = primärer HyperaldoSC = subklinisches Cushing SyndromCu =Cushing Syndrom

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Screening primärer Hyperaldosteronismus

Wann screenen?

Schlecht einstellbare art. Hypertonie (≥ 3 Antihypertensiva)

Art. Hypertonie und junges Alter < 40 J

Art. Hypertonie und Hypokaliämieneigung

Nebenniereninzidentalom

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Wie screenen?

►Zeitgleiche Blutabnahme

► Serum-Aldosteron + Plasma-Renin-Konzentration

►=> Bildung des Aldosteron/Renin-Quotienten

unabhängig von Medikation (Ausnahme Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten) und Uhrzeit

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Screening: Aldosteron-Renin-Quotient

Perschel et al. Clin Chem. 2004

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- ß-Blocker- Alpha1-Agonisten

AldoRenin

Falsch positive Ergebnisse

- ACE-Hemmer- Diuretika- AT-II-Blocker- Renin-Inhibitor- Spironol./Eplerenon- Drospirenon-Pillen

AldoRenin

Falsch negativeErgebnisse

Einfluss von Antihypertensiva auf den ARQ

- Ca-Blocker (v.a. Verapamil)

- Alpha-Blocker

AldoRenin

Wenig Einfluss aufDiagnostik

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normale NN

bilaterale Nebennierenrinden-

Hyperplasie

Ca. 50-70% d.F.

unilaterales Conn-Adenom

ca. 30-50% d.F.

lebenslange medikamentöse

Therapie

operative Entfernung

Sehr selten (<1%):- Aldosteron-produzierendes Nebennierenkarzinom- Familiärer Hyperaldosteronismus Typ I (Glucocorticoid-supprimierbar, autos. dominant)- Familiärer Hyperaldosteronismus Typ II (familiär gehäuftes Auftreten v. APA o. Hyperplasie)

Weiteres Vorgehen? Differenzialdiagnostik beim primären Hyperaldosteronismus

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Differentialdiagnostik: Prim. Hyperaldo

Goldstandard: Selektive Nebennierenvenenblutentnahme

Young et al., Surgery 2004

1. Vena cava inferior unterhalb2. Vena suprarenalis rechts3. Vena suprarenalis links4. Vena cava inferior oberhalb

Adenom Hyperplasie

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Differentialdiagnostik: Prim. Hyperaldo

“Goldstandard”: Selektive Nebennierenvenenblutentnahme

► Voraussetzung: Erfahrener Angiographeur!

► Beurteilung 1. Selektivität der Blutentnahme durch Bestimmung des Cortisols (mind. 2-

fach über Vena cava)2. Lateralisierung des Hyperaldosteronismus anhand Aldosteron/Cortiol

Quotient

Nachteile des Nebennierenvenenkatheters:Invasiv, hohe Strahlenbelastung, schlechte „Trefferquote“, Kontrastmittelgabe erforderlich bei renal vorgeschädigten Patienten

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NNV-Katheter Lateralisierung CT

19 rechts (24.3%) 8 TU rechts

2 bilaterale TU1 Hyperplasie rechts 3 TU links5 Normalbefund

30 links (38.4%) 11 TU links

3 TU rechts1 TU rechts + Hyperplasie rechts 1 TU links + Hyperplasie rechts 1 Hyperplasie links 4 bilaterale TU9 Normalbefund

29 bilateral (37.1%) 12 Normalbefund4 bilaterale TUs, 4 TU rechts, 6 TU links, 1 TU rechts + Hyperplasie links, 2 Hyperplasie links

Konventionelle Bildgebung beim primären Hyperaldosteronismus Deutsches Conn Register

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Merke:

► Conn-Adenome sind oftmals klein und werden nicht immer durch die

konventionelle Bildgebung detektiert

► Mit zunehmendem Alter können koinzident vorliegende hormoninaktive

Nebennierenadenome zu einer Fehlinterpretation führen

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• Nebennierenvenen-Etagenblutentnahme

Vena cava V. suprarenalislinks

V. suprarenalisrechts

Cortisol (µg/dl) 10 112 26

Aldosteron (ng/l)

120 1341 184

Aldo/Cortisol

12 120 9

V. a. Conn-Adenom rechts -> selektive Entfernung des NN-Adenoms

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Conn-Adenom CPA NFA

CXCR4

CXCR4

Nicht-invasive Diagnostik beim Conn-Adenom?

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PET Bildgebung mit [68Ga]Pentixafor

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APA tumor

APA contralateralcontrols

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Potthoff et al. DMW 2013

Funder et al JCEM 2016 Endocrine Society Practice Guidelines

Ausnahmen: • Bei Hypokaliämie + komplett supprimierter Reninkonzentration + Aldosteronwert > 200

ng/l ist kein Bestätigungstest erforderlich• Patienten < 35 J mit gesichertem PA, Hypokaliämie und Adenomnachweis in

Bildgebung können auch ohne NNV-Katheter operiert werden

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Prim. Hyperaldo - Therapieoptionen: Conn Adenom

► Endoskopische Adrenalektomie (nach Vorbehandlung mit Spironolacton für 4-8 Wochen)► geringe Morbidität 5-7%► Mortalität < 1%► nach OP:

37% normotensiv, 47% partielle Remission der Hypertonie/Verbesserung Hypokaliämie (Williams et al. Lancet Diabetes & Endocrinology 2017)

► bessere Prognose bei jüngeren Patienten, Frauen, kürzerer Dauer der art. Hypertonie

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Prim. Hyperaldo - Therapieoptionen bei bilateraler Hyperplasie

• Spironolacton z.T. 25-50 mg/die i.d.R. ausreichend

– cave Nierenfunktionsverschlechterung möglich– Kalium überwachen – Gynäkomastie, Libido-/Potenzstörungen bei Männern

möglich

• Alternativ (bei antiandrogenen NW durch Spironolacton) Eplerenon100-(200) mg

– Mineralokortikoidantagonist ohne antiandrogene Eigenschaften

– ca. 60-80% der Wirkpotenz von Spironolacton– Kürzere HWZ, idealerweise 2 Tagesdosen

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Was bringt die gezielte Intervention beim primären Hyperaldosteronismus?

Operative Therapie:•Heilung der art. Hypertonie in 40-60% der Fälle, (bessere Prognose bei jüngeren Patienten, Frauen, kürzerer Dauer der art. Hypertonie)•Reduktion der antihypertensiven Medikation bei den meisten Patienten möglich

Mineralokortikoidrezeptor-Antagonistische Therapie:

In ca. 50% der Fälle sehr gute Blutdruckkontrolle bereits mit Monotherapie, ggf. Ergänzung mit weiteren Antihypertensiva notwendig

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• Häufigste sek. Hypertonie-Ursache – häufig normokaliämische Verläufe

• Für Screening mit Aldo-Renin-Quotient können Blutdruck-Medikamente (Ausnahme Mineralokortikoid-Antagonisten) zunächst beibehalten werden (Umstellung für Bestätigungsdiagnostik)

• Bestätigungstest und anschließender selektive Nebennieren-Venenkatheter notwendig, um Adenom von Hyperplasie zu unterscheiden (Bildgebung allein ist nicht ausreichend)

• Adenom => minimal invasive Adrenalektomie / wenn möglich nebennierenerhaltende selektive Adenom-Resektion

• Bilaterale Hyperplasie => Spironolacton / ggf. Eplerenon

Zusammenfassung: primärer Hyperaldosteronismus

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Sekundäre Hypertonie

Die sekundäre Hypertonie ist eine Bluthochdruckerkrankung, die durch andere Grunderkrankungen verursacht ist (ca. 10-15 %) aller Hochdruck-Patienten.

Endokrine sek. Hypertonie-Ursachen:• Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) • Phäochromozytom • Mb. Cushing und Cushing-Syndrom • Akromegalie • Hyperthyreose• Hyperparathyreoidismus