Akromegali - diagnostikk og behandling

Indremedisinsk høstmøte 2011

Ansgar Heck Seksjon for spesialisert endokrinologi

Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet

Disposisjon

• Behandlingsmål

• Diagnostisk forsinkelse

• Symptomer

• Diagnose

• Behandling

2

Akromegali - Epidemiologi

• Insidens: –3-4/millioner/år; Norge: 15-20/år

(Carlsen et al., JCEM, 2008 [POTA]; Raappana et al., JCEM, 2010 [Finland])

• Prevalens: –8.6/100 000; Norge: ca. 500 (?)

(Fernandez et al., ClinEnd, 2009, [Bandbury, UK])

• Medikamentkostnader (grovt estimat):

–250 pas.; Sandostatin LAR 20 mg; 30 mio. Kr/år 3

Behandlingsmål

• Mortalitet

• Morbiditet

• Qol

• Kostnader

4

Probability of survival in acromegaly according to GH/IGF-I

Holdaway et al; JCEM 2004;89:667-74 5

Metaanalysis on Mortality in Acromegaly

Dekkers et al, JCEM 2008

• Unselected:

– SMR: 1.72 (1.62-1.93)

• Data on patients considered to be cured based

on postoperative GH or IGF-I:

– SMR : 1.09 (0.81-1.46)

6

Behandlingsmål

• Mortalitet

• Morbiditet

• Qol

• Kostnader

7

Hvorfor er postoperativ «cure» så viktig?

• Ved hormonell restaktivitet:

• Livslang ...

– Sykdom

– Oppfølging

– Medikasjon

– QoL

– Økonomi

• Voksende restadenom med lokal tumoreffekt

8 8

Diagnostisk forsinkelse

Williams Textbook of

Endocrinology 9

Mikro- vs. Makroadenom

10

Micro-/ Macroadenoma

Macro % Micro %

POTA1999-2004 84 16

RH2005-2009 90 10

Kim, South-Korea 71 29

Attanasio; Bergamo, It. 74 23

Bolanowski, Wroclav 86 13

Sudhakar, Wales 77 23

Takahashi JA; Kyoto 60 40

Nomikos, Nürnberg 73 27

Shimon I, Israel 53 47

Kaplan FJ; Cape Town 79 15

Bex, Belgia 79 16

Bates, UK 80 20 11

Kim et al., 2009

42 pts.with acromegaly

mean follow up ~5 yrs. (3-178 mths.) 12

Uttalt klinikk vs. lite klinikk

• Redusert mortalitet, morbiditet og økt QoL.

Schneider H J et al. JCEM 2011;96:2074-2080 13

Mål med tidlig diagnose:

• Kortere eksposisjon for Veksthormon og IGF-1 redusert morbiditet, økt QoL

• Mindre tumor større sjanse for postoperativ remisjon redusert mortalitet

14

Akromegali ”klassisk” klinikk

• Skjelettforandringer

– (Gigantisme)

• Tumoreffekt

15

Identical twins

Identical twins

Early diagnosis of acromegaly: computers clinicians

Clinical Endocrinology

Volume 75, Issue 2, pages 226-231, 6 JUL 2011 DOI: 10.1111/j.1365-2265.2011.04020.x; NEJM 2004; 351:68

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2265.2011.04020.x/full#f1

16

Utseende

• Tidlig stadium - lite spesifikk!

• Studier viser dårlig spesifisitet selv hos spesialister …

• Spesifisitet ved mild akromegali:

– Spesialister: 39 %

– Indremedisiner: 21 % Schneider H J et al., JCEM 2011;96:2074

17

Acromegaly remains under-recognized and under-diagnosed

• Symptom onset to diagnose 5-6 years

• Main presenting complaint: – Changes in face and hands/feet noted by other

person

– Visual or neurological complaint

• Significant change in symptoms in early vs. late cohort: – Snoring, fatigue, paresthesias

• Reid et al. Clinical Endocrinology, 2010

18

Akromegali – Symptomer Mulig å stille diagnosen tidlig ?

• Symptomer som kan trigge prøvetaking: – Hodepine – Svetting – Hevelse

• Hånd / fingrene • Føtter / tær • Svelg / tunge (OSAS)

– Arthropati – Karpaltunnelsyndrom (bilat.?) – Arytmitendens – Mistanke om sekundær hypertensjon – Diabetes / Insulinresistens hos en slank (ung) person

• Men: Alt er uspesifikt

19

Prøvetaking ved mistanke:

• Viktigste prøve: IGF-1

– Obs. prøvetakingsrutiner:

• Prøver fra eksterne rekvirenter skal sendes frosset.

• Se laboratoriehåndbok (f. eks. Hormonlaboratoriet) for detaljer

• Veksthormon:

21

Veksthormon døgnkurve

22

Akromegali – Symptomer etter spesialitet:

• Indremedisin / Allmennmed.:

– Diabetes / Insulinresistens v/slank pas.

– Sek. Hypertensjon

– Svetting

– Hypofysesvikt (hypogonadisme, hypothyreose, hypokortisolisme)

• Menstruasjonsforstyrrelse, infertilitet

– ”Ødem”

– Kardiologi: Arytmi, hypertrofi

– Obstruktiv søvnapne syndrom

– Trøtthet, dårlig form 23

Akromegali – Symptomer etter spesialitet:

• Reumatologi / Ortopedi:

– Karpaltunnelsyndrom

– Triggerfinger

– Akromegal osteoartritt (store ledd; skulder, kne)

• ØNH:

– Makroglossi,

– Obstruksjon av øvre luftveier / OSAS

– Tannstilling / underbitt

• Nevrolog / Øyelege:

– Hodepine

– Synsfeltutfall

– Parestesi / karpaltunnelsyndr. 24

Screening for acromegaly?

• Setting: 17 000 patients at GP

– (1) “Has your shoe size increased over the last 5 years? “

– (2) “Did you have to change your wedding ring or ring over the last 5 years because it became tight?”

• ”yes” to at least 1 question: 178 (1%).

• 5 patients were diagnosed with acromegaly (5/178: ca. 3 %)

• Rosario et al., Pituitary, 2011

• (Schneider, Clin. End., 2008) 25

Diagnose / Utredning hos Indremedisner

• Mistanke:

– IGF-1 (obs. prøvetakingsrutiner)

– (Veksthormon)

• Ved forhøyet IGF-1 / sterk mistanke:

– MR hypofyse (inkl. T2 vektede sekvenser)

– ”Hypofyseprøver”

– (Glukosebelastning med veksthormonmåling)

26

Chanson and Salenave Orphanet Journal of Rare Diseases 2008 3:17

http://www.ojrd.com/content/3/1/17

http://neurosurgery.ucla.edu/body.cfm?id=1123&ref=2&action=detail

27

Behandling

• Transsphenoidal hypofyseoperasjon

– Surgical ”cure”:

– Mikroadenomer (< 1 cm): 75-95 %

– Makroadenomer (ikke invasiv): 40-68 % Melmed et al., JCEM 2009

• Intraoperativ UL / MR

28

2

Intrasellar Ultrasound in Transsphenoidal Surgery Solheim et al., Neurosurgery, 2010

FIGURE 6 . A, preoperative magnetic resonance imaging showing the growing residual tumor approximating the optic chiasm. B, postoperative T1-weighted contrast-enhanced MRI showing a remnant tumor mass (*) on the right side of the sella turcica. The red square indicates the area displayed in the ultrasound image, but in a more axial view. C, intraoperative ultrasound image displaying the carotid artery with power Doppler angiography (a). Notice the sella floor in the lower right corner and the oculomotor nerve in the upper left corner (III). Ultrasound imaging was done after microsurgical tumor resection. Because of the limited experience with image interpretation at that stage, the remnant tumor (*) was not identified or removed, but is easily seen in retrospect when comparing postoperative magnetic resonance images with ultrasound images from the operation. The scale above the image scale is in centimeters.

29

Primær medikamentell behandling

• Preoperativ medikamentell behandling med somatostinagonister:

– Hvis sjansen for remisjon etter operasjon er liten

• (Guideline update, 2009, JCEM)

– Makroadenomer

• Carlsen et al., JCEM, 2008 (POTA); Mao et al., Eur J Endocrinol, 2011

– Prediksjon av medikamenteffekt

• T2 vektet MR

• Octreotide test

30

The POTA-study – primary outcome - MACROADENOMAS

Makroadenomas Cured Not cured

Pretreated 13 13

Direct surgery 4 21

Cured: IGF-1 ≤ upper local reference value

P = 0.017, One patient missing due to total tumor regression during pre-treatment

Carlsen et al, JCEM 2008

51 Macroadenomas

31

Preoperative lanreotide - MACROADENOMAS

Makroadenomas Cured Not cured

Pretreated 24 25

Direct surgery 9 40

Cured: IGF-1 ≤ upper local reference value

p = 0.01

Mao et al., Eur J Endocrinol, 2011

98 Macroadenomas

32

T2 vektet MR

Puig-Domingo et al., JCEM, 2010

Heck et al., submitted 33

Prinsipper i medikamentell behandling av akromegali

• Somatostatinagonister Dopaminagonister

• Veksthormon-antagonist

34

Medikamentell behandling • Somatostatinagonister

– Antisekretorisk og antiproliferativ virkning • Octreotide (Sandostatin LAR)

• Lanreotide (Ipstyl)

• Pasereotide/som230 (Phase 2-3)

• Dopaminagonister

– Bromocriptin (Parlodel)

– Cabergolin (Dostinex)

– Kvinagolid (Norprolac)

• Veksthormonantagonist

– Pegvisomant (Somavert)

• Kombinasjon 35

Annen oppfølging

• Koloskopi

• Ekkokardiografi

• (OSAS)

• (Tannproblemer)

• Arthropati

36

Hovedpunkter

• Tidlig diagnose: viktig– men vanskelig

– Uspesifikke symptomer – ta IGF-1

• Preoperativ medikamentell forbehandling

– Stratifisering

• Adenomstørrelse og invasivitet

• T2 vektet MR

• Octreotidetest

• Intraoperativ billeddiagnostikk

• Individuelt tilpasset medisinsk behandling og oppfølging

37

Noen oversikter

• Review: Acromegaly

– Melmed, NEJM, 2006

• Guidelines for Acromegaly Management: An Update, JCEM, 2009

• Medical therapy in acromegaly

– Sherlock et al.; Nat Rev Endocrinol 2011

• New directions in pharmacological treatment of acromegaly;

– Bollerslev et al.; Expert Opinion on Investigational Drugs, 2009

38

Pitfalls in intrepretation observational data

• Interpreting data on medical therapies in acromegaly

• http://www.nature.com/nrendo/journal/v7/n5/box/nrendo.2011.42_BX1.html

39

Changing Patterns in Diagnosis and Therapy of Acromegaly over Two

Decades

• Nachtigall et al. (Boston) JCEM, 2008 :

• 100 patients (1985 – 2005)

• Presenting symptoms:

– Acral changes (24%)

– Headaches (20%)

• GP initiated evaluation in 44 %

• Interval symptoms to diagnosis: 3.2 year – decreasing trend?

40

Schneider H J et al. JCEM 2011;96:2074-2080 41

http://2.bp.blogspot.com/_yFu9N1wUjmI/SxaW9OkmB7I/AAAAAAAADjY/gzljjiz3ufA/s1600/Acromegaly.jpg

47

Endokrinologisk utredning

• Veksthormon (VH): basal-profil (5 punkt)

• Glukosebelastning med VH-måling

• Hypofyseprøver

• MR hypofyse (inkl. T2)

• Test: octreotide, bromocriptin

• Evt. perimetri

• Videre: Kartlegging av evt. komplikasjoner / senfølger

49

Pegvisomant IGF-1 response

• Acromegalic patients after discontinuation of somatostatin analogue and dopamine agonist

Van der Lely, Lancet, 2000 50