48
Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı XIX. ULUSAL PEDİATRİK KANSER KONGRESİ 05.05.2016 İzmir-Çeşme 1

Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

  • Upload
    others

  • View
    10

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Hedefe Youmlnelik Tedaviler

Prof Dr Funda Ccedilorapcıoğlu

Kocaeli Uumlniversitesi Tıp Fakuumlltesi

Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı

XIX ULUSAL PEDİATRİK KANSER KONGRESİ

05052016

İzmir-Ccedileşme1

2

NCI-funded researcher Brian J Druker MD identified STI571 (Gleevec)

ldquowonrsquot die of CMLrdquo

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

3

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

4

Belirli bir kanser tipinde huumlcrenin altta yatan molekuumllergenetik defektine hedefli olmalı

Potent antikanser aktivitesi olmalı Kanser huumlcresinin yaşamsal doumlnguumlsuumlndeki kritik yolaklar Apopitoz bloğunun inhibisyonu

Toksisitesi minimal olmalı

5

HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları

1 Monoklonal antikorlar (MoAb)

2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)

3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)

HEDEF

1 Sinyal yolağı

2 Genomik yapı

Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK

Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN

Proteom fosfoproteomlar kinazlar

Epigenetik yapı

Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar

6

Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli

gamper LNA siRNA

EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

7

8

Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek

Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)

In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar

Klinik ccedilalışmalar

Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır

İlaccedil etki değerlendirmesi

Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997

1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)

2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)

Creating Hope Act (2010)

Avrupa 2007

bull Pediatric Investigation Plans (PIP)

Akademik ccedilalışmalar

bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)

Kids Cancer Kinome Project

bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)

bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite

Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz

Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)

Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare

BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni

IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite

ccedil

Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri

VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma

9

Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları

Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL

Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

10

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 2: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

2

NCI-funded researcher Brian J Druker MD identified STI571 (Gleevec)

ldquowonrsquot die of CMLrdquo

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

3

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

4

Belirli bir kanser tipinde huumlcrenin altta yatan molekuumllergenetik defektine hedefli olmalı

Potent antikanser aktivitesi olmalı Kanser huumlcresinin yaşamsal doumlnguumlsuumlndeki kritik yolaklar Apopitoz bloğunun inhibisyonu

Toksisitesi minimal olmalı

5

HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları

1 Monoklonal antikorlar (MoAb)

2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)

3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)

HEDEF

1 Sinyal yolağı

2 Genomik yapı

Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK

Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN

Proteom fosfoproteomlar kinazlar

Epigenetik yapı

Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar

6

Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli

gamper LNA siRNA

EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

7

8

Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek

Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)

In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar

Klinik ccedilalışmalar

Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır

İlaccedil etki değerlendirmesi

Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997

1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)

2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)

Creating Hope Act (2010)

Avrupa 2007

bull Pediatric Investigation Plans (PIP)

Akademik ccedilalışmalar

bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)

Kids Cancer Kinome Project

bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)

bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite

Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz

Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)

Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare

BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni

IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite

ccedil

Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri

VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma

9

Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları

Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL

Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

10

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 3: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

3

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

4

Belirli bir kanser tipinde huumlcrenin altta yatan molekuumllergenetik defektine hedefli olmalı

Potent antikanser aktivitesi olmalı Kanser huumlcresinin yaşamsal doumlnguumlsuumlndeki kritik yolaklar Apopitoz bloğunun inhibisyonu

Toksisitesi minimal olmalı

5

HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları

1 Monoklonal antikorlar (MoAb)

2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)

3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)

HEDEF

1 Sinyal yolağı

2 Genomik yapı

Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK

Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN

Proteom fosfoproteomlar kinazlar

Epigenetik yapı

Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar

6

Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli

gamper LNA siRNA

EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

7

8

Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek

Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)

In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar

Klinik ccedilalışmalar

Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır

İlaccedil etki değerlendirmesi

Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997

1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)

2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)

Creating Hope Act (2010)

Avrupa 2007

bull Pediatric Investigation Plans (PIP)

Akademik ccedilalışmalar

bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)

Kids Cancer Kinome Project

bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)

bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite

Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz

Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)

Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare

BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni

IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite

ccedil

Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri

VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma

9

Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları

Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL

Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

10

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 4: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

4

Belirli bir kanser tipinde huumlcrenin altta yatan molekuumllergenetik defektine hedefli olmalı

Potent antikanser aktivitesi olmalı Kanser huumlcresinin yaşamsal doumlnguumlsuumlndeki kritik yolaklar Apopitoz bloğunun inhibisyonu

Toksisitesi minimal olmalı

5

HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları

1 Monoklonal antikorlar (MoAb)

2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)

3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)

HEDEF

1 Sinyal yolağı

2 Genomik yapı

Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK

Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN

Proteom fosfoproteomlar kinazlar

Epigenetik yapı

Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar

6

Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli

gamper LNA siRNA

EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

7

8

Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek

Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)

In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar

Klinik ccedilalışmalar

Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır

İlaccedil etki değerlendirmesi

Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997

1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)

2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)

Creating Hope Act (2010)

Avrupa 2007

bull Pediatric Investigation Plans (PIP)

Akademik ccedilalışmalar

bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)

Kids Cancer Kinome Project

bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)

bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite

Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz

Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)

Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare

BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni

IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite

ccedil

Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri

VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma

9

Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları

Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL

Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

10

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 5: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Belirli bir kanser tipinde huumlcrenin altta yatan molekuumllergenetik defektine hedefli olmalı

Potent antikanser aktivitesi olmalı Kanser huumlcresinin yaşamsal doumlnguumlsuumlndeki kritik yolaklar Apopitoz bloğunun inhibisyonu

Toksisitesi minimal olmalı

5

HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları

1 Monoklonal antikorlar (MoAb)

2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)

3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)

HEDEF

1 Sinyal yolağı

2 Genomik yapı

Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK

Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN

Proteom fosfoproteomlar kinazlar

Epigenetik yapı

Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar

6

Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli

gamper LNA siRNA

EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

7

8

Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek

Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)

In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar

Klinik ccedilalışmalar

Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır

İlaccedil etki değerlendirmesi

Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997

1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)

2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)

Creating Hope Act (2010)

Avrupa 2007

bull Pediatric Investigation Plans (PIP)

Akademik ccedilalışmalar

bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)

Kids Cancer Kinome Project

bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)

bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite

Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz

Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)

Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare

BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni

IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite

ccedil

Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri

VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma

9

Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları

Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL

Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

10

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 6: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları

1 Monoklonal antikorlar (MoAb)

2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)

3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)

HEDEF

1 Sinyal yolağı

2 Genomik yapı

Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK

Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN

Proteom fosfoproteomlar kinazlar

Epigenetik yapı

Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar

6

Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli

gamper LNA siRNA

EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

7

8

Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek

Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)

In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar

Klinik ccedilalışmalar

Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır

İlaccedil etki değerlendirmesi

Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997

1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)

2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)

Creating Hope Act (2010)

Avrupa 2007

bull Pediatric Investigation Plans (PIP)

Akademik ccedilalışmalar

bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)

Kids Cancer Kinome Project

bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)

bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite

Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz

Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)

Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare

BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni

IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite

ccedil

Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri

VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma

9

Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları

Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL

Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

10

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 7: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

7

8

Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek

Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)

In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar

Klinik ccedilalışmalar

Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır

İlaccedil etki değerlendirmesi

Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997

1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)

2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)

Creating Hope Act (2010)

Avrupa 2007

bull Pediatric Investigation Plans (PIP)

Akademik ccedilalışmalar

bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)

Kids Cancer Kinome Project

bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)

bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite

Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz

Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)

Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare

BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni

IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite

ccedil

Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri

VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma

9

Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları

Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL

Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

10

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 8: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

8

Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek

Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)

In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar

Klinik ccedilalışmalar

Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır

İlaccedil etki değerlendirmesi

Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997

1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)

2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)

Creating Hope Act (2010)

Avrupa 2007

bull Pediatric Investigation Plans (PIP)

Akademik ccedilalışmalar

bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)

Kids Cancer Kinome Project

bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)

bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite

Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz

Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)

Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare

BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni

IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite

ccedil

Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri

VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma

9

Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları

Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL

Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

10

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 9: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)

Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare

BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni

IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite

ccedil

Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri

VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma

9

Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları

Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL

Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

10

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 10: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

10

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 11: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

11

Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982

Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb

İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg

İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb

MoAb etki mekanizmaları

ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 12: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Kimerik IgG1 ve G3 MoAB

B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi

FDA onayı 1997

ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo

Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)

Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu

Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu

Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)

Kemoterapi sensitivitesinde artış

12

2010

BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 13: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

MoAB konjuge molekuumlller

İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma

Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)

Hodgkin lenfoma

ALCL

Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)

Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor

Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor

Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps

Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis

13

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 14: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB

Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller

Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM

Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm

14

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 15: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu

Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml

Nimotuzumab

Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL

15

Cetuximab Panitumumab HGG

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 16: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

16

GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml

25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27

Nimotuzumab

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 17: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve

first-line tedavi ile en az PR sağlananlar

Toksisite ciddi noumlropatik ağrı

Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)

ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment

of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo

17

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 18: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok

SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 19: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

19

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 20: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar

2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına

hedefli ajanlar

3 mTOR hedefli ajanlar

4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar

5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar

6 Epigenetik duumlzenlenme-

Histon deasetilazlara hedefli ajanlar

7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar

8 Anjiyogenez hedefliler

20

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 21: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Apopitotik yolak

1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)

2 İntrensek yolak (mitokondriyal)

HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar

21

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 22: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)

Oblimersen (G3139 Genasense)

ABT-263

Obatoclax mesylate (GX15-070)

AT-101

Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK

Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1

Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)

ALL (MLL+) KLL NHL

22

Antiapopitotik

Proapopitotik

p53

KT duyarlılığında

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 23: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler

8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik

Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır

AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır

SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi

23

TRAIL Fas FADD kaspas 8 10

Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik

Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab

Lexatumumab

Conatumumab

Apomab

Pediatrik preklinik ccedilalışmalar

ES RMS HGG

Survivin

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 24: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Mikroccedilevre

RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2

Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz

2 IGFR ALK FLT3

Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN

2 BRAF

24

ERK1ERK2

HEDEFLER

Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar

ALK hedefli ajanlar

FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar

Janus-kinazları hedefleyen ajanlar

BCR-ABL hedefli ajanlar

Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 25: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

IGF-IR TKRP

IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı

Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I

promotorlarını aktive eder

RMS NBL MBL OS WT HBL

25

Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat

IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli

IGF-IR smi + mTOR inh

preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları

Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)

refrakter ES 14 PR

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 26: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik

26

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 27: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

ALK inhibitoumlrleri

1 jenerasyon Crizotinib (2011)

2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib

COG crizotinib (Xalkorireg)

faz 1 ccedilalışması (2009) ALK

translokasyonu olan ALCL ve

IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve

RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni

jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi

Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor

abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice

Oncotarget 2016

Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma

27

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 28: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT

Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu

Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1

JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)

JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili

JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu

JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)

TG101348 (oral JAK2 selektif)

FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı

FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20

MLL (+) infant ALL

FLT3 smi Lestaurtinib

Sunitinib

Sorafenib

Midostaurin

Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine

klinik ccedilalışmaları

28

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 29: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml

Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)

GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)

Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml

Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)

Nilotinib (Tasigna reg)

Bosutinib

Oncotarget 2015

29

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 30: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

30

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 31: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite

Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml

PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı

Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib

NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS

f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar

MAPK RAS ve RAF aktivasyonu

LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli

BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)

JPA ve HGG 10 LCH 57

Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib

RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh

BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)

31

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 32: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)

pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)

mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar

Rapamisin (Sirolimusreg)

Temsirolimus (Toriselreg)

Everolimus (Afinitorreg)

Ridaforalimus

RCC lenfoid malignite TS+ SEGA

Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni

LGG SEGA

32

LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 33: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

33

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 34: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu

BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu

SUFU (Vismodegib)

Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)

MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)

ERMS

Notch sinyal yolağı hedefliler

Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz

İntraselluumller -sekretazlar

Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES

Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu

In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok

Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır

34

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 35: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler

Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur

Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)

Polo like kinazlar (PLK1)

Mitotik kinesinler

Ispinesib COG (smi)

Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni

35

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 36: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

DIPG Histon H3 mutasyonu

36

HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu

HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti

HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma

Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid

DLT noumltropeni trombositopeni

Kombinasyon tedavileri HGG

Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)

Vorinostat + isotretinoin

Vorinostat + RT

BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi

Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 37: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Proteolitik enzimler

Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni

Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle

Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)

37

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 38: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF

Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar

Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları

(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004

VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr

Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

38

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 39: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan

Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab

St Jude yeni tanı osteosarkom

Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)

Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR

39

GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 40: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Bevacizumab

Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır

Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır

Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri

Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 41: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri

sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib

PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme

Oncotarget 2015

Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh

Nexavarreg

Sutentreg

Votrientreg

Sprycellreg

3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı

Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili

Gleevecreg

Xalkorireg

Tyverbreg

Tasignareg

Iressareg

41

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 42: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler

42

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 43: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu

Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları

Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu

Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık

Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam

43

Sunitinib(Sutent)

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 44: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması

Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar

Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar

Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler

Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil

44

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 45: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

ALL B huumlcreli

Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)

Alemtuzumab (anti-CD52)

Epratuzumab (anti-CD22)

İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)

ALL T huumlcreli

Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)

CAR T cell

AML

Sorafenib (FLT3-ITD + AML)

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)

NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD

Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)

İbritumumab (Zevalinreg)

İbritinib

NHL ALCL (CD30+ t(25))

Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)

Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)

HL

Brentuximab vedotin (Adcetris reg)

Medulloblastom

Vismodegib (SMO resep İnh)

Duumlşuumlk dereceli gliom

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

DIPG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

HGG

Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)

Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)

Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)

İmatinib (Gleevecreg)

Dasatinib (Sprycellreg)

Noumlroblastom

Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)

Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)

Ewing sarkoma

Figitumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

Cixutumumab (IGF1R Ab)

Ganitumab (IGF1R Ab)

ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo

plusmn mTOR inh

(Sirolimusreg)

45

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 46: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

46

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 47: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir

Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır

Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir

47

48

TEŞEKKUumlRLER

Page 48: Hedefe Yönelik Tedaviler - 14.00 Funda... · 2016. 8. 11. · Hedefe Yönelik Tedaviler Prof. Dr. Funda Çorapcıoğlu Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Onkoloji Bilim

48

TEŞEKKUumlRLER