Upload
others
View
10
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Hedefe Youmlnelik Tedaviler
Prof Dr Funda Ccedilorapcıoğlu
Kocaeli Uumlniversitesi Tıp Fakuumlltesi
Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı
XIX ULUSAL PEDİATRİK KANSER KONGRESİ
05052016
İzmir-Ccedileşme1
2
NCI-funded researcher Brian J Druker MD identified STI571 (Gleevec)
ldquowonrsquot die of CMLrdquo
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
3
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
4
Belirli bir kanser tipinde huumlcrenin altta yatan molekuumllergenetik defektine hedefli olmalı
Potent antikanser aktivitesi olmalı Kanser huumlcresinin yaşamsal doumlnguumlsuumlndeki kritik yolaklar Apopitoz bloğunun inhibisyonu
Toksisitesi minimal olmalı
5
HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları
1 Monoklonal antikorlar (MoAb)
2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)
3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)
HEDEF
1 Sinyal yolağı
2 Genomik yapı
Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK
Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN
Proteom fosfoproteomlar kinazlar
Epigenetik yapı
Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar
6
Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli
gamper LNA siRNA
EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
7
8
Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek
Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)
In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar
Klinik ccedilalışmalar
Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır
İlaccedil etki değerlendirmesi
Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997
1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)
2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)
Creating Hope Act (2010)
Avrupa 2007
bull Pediatric Investigation Plans (PIP)
Akademik ccedilalışmalar
bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)
Kids Cancer Kinome Project
bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)
bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite
Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz
Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)
Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare
BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni
IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite
ccedil
Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri
VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma
9
Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları
Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL
Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
10
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
2
NCI-funded researcher Brian J Druker MD identified STI571 (Gleevec)
ldquowonrsquot die of CMLrdquo
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
3
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
4
Belirli bir kanser tipinde huumlcrenin altta yatan molekuumllergenetik defektine hedefli olmalı
Potent antikanser aktivitesi olmalı Kanser huumlcresinin yaşamsal doumlnguumlsuumlndeki kritik yolaklar Apopitoz bloğunun inhibisyonu
Toksisitesi minimal olmalı
5
HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları
1 Monoklonal antikorlar (MoAb)
2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)
3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)
HEDEF
1 Sinyal yolağı
2 Genomik yapı
Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK
Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN
Proteom fosfoproteomlar kinazlar
Epigenetik yapı
Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar
6
Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli
gamper LNA siRNA
EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
7
8
Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek
Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)
In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar
Klinik ccedilalışmalar
Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır
İlaccedil etki değerlendirmesi
Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997
1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)
2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)
Creating Hope Act (2010)
Avrupa 2007
bull Pediatric Investigation Plans (PIP)
Akademik ccedilalışmalar
bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)
Kids Cancer Kinome Project
bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)
bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite
Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz
Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)
Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare
BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni
IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite
ccedil
Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri
VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma
9
Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları
Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL
Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
10
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
3
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
4
Belirli bir kanser tipinde huumlcrenin altta yatan molekuumllergenetik defektine hedefli olmalı
Potent antikanser aktivitesi olmalı Kanser huumlcresinin yaşamsal doumlnguumlsuumlndeki kritik yolaklar Apopitoz bloğunun inhibisyonu
Toksisitesi minimal olmalı
5
HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları
1 Monoklonal antikorlar (MoAb)
2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)
3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)
HEDEF
1 Sinyal yolağı
2 Genomik yapı
Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK
Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN
Proteom fosfoproteomlar kinazlar
Epigenetik yapı
Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar
6
Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli
gamper LNA siRNA
EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
7
8
Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek
Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)
In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar
Klinik ccedilalışmalar
Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır
İlaccedil etki değerlendirmesi
Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997
1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)
2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)
Creating Hope Act (2010)
Avrupa 2007
bull Pediatric Investigation Plans (PIP)
Akademik ccedilalışmalar
bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)
Kids Cancer Kinome Project
bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)
bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite
Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz
Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)
Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare
BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni
IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite
ccedil
Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri
VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma
9
Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları
Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL
Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
10
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
4
Belirli bir kanser tipinde huumlcrenin altta yatan molekuumllergenetik defektine hedefli olmalı
Potent antikanser aktivitesi olmalı Kanser huumlcresinin yaşamsal doumlnguumlsuumlndeki kritik yolaklar Apopitoz bloğunun inhibisyonu
Toksisitesi minimal olmalı
5
HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları
1 Monoklonal antikorlar (MoAb)
2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)
3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)
HEDEF
1 Sinyal yolağı
2 Genomik yapı
Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK
Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN
Proteom fosfoproteomlar kinazlar
Epigenetik yapı
Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar
6
Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli
gamper LNA siRNA
EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
7
8
Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek
Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)
In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar
Klinik ccedilalışmalar
Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır
İlaccedil etki değerlendirmesi
Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997
1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)
2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)
Creating Hope Act (2010)
Avrupa 2007
bull Pediatric Investigation Plans (PIP)
Akademik ccedilalışmalar
bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)
Kids Cancer Kinome Project
bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)
bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite
Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz
Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)
Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare
BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni
IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite
ccedil
Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri
VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma
9
Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları
Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL
Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
10
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Belirli bir kanser tipinde huumlcrenin altta yatan molekuumllergenetik defektine hedefli olmalı
Potent antikanser aktivitesi olmalı Kanser huumlcresinin yaşamsal doumlnguumlsuumlndeki kritik yolaklar Apopitoz bloğunun inhibisyonu
Toksisitesi minimal olmalı
5
HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları
1 Monoklonal antikorlar (MoAb)
2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)
3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)
HEDEF
1 Sinyal yolağı
2 Genomik yapı
Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK
Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN
Proteom fosfoproteomlar kinazlar
Epigenetik yapı
Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar
6
Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli
gamper LNA siRNA
EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
7
8
Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek
Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)
In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar
Klinik ccedilalışmalar
Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır
İlaccedil etki değerlendirmesi
Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997
1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)
2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)
Creating Hope Act (2010)
Avrupa 2007
bull Pediatric Investigation Plans (PIP)
Akademik ccedilalışmalar
bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)
Kids Cancer Kinome Project
bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)
bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite
Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz
Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)
Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare
BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni
IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite
ccedil
Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri
VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma
9
Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları
Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL
Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
10
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
HEDEFE YOumlNELİK AJANAğ kontroluumlnuumln anahtarları
1 Monoklonal antikorlar (MoAb)
2 Kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri (smi)
3 Nuumlkleik asid hedefli ajanlar (AON)
HEDEF
1 Sinyal yolağı
2 Genomik yapı
Onkogenler MYCN BRAF JAK ALK
Tuumlmoumlr supresoumlr genler CDKN2A p53 IK2F PTEN
Proteom fosfoproteomlar kinazlar
Epigenetik yapı
Ph+ ALL FLT3 + AML HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlar
6
Watson Crick komplementer baz ccedilifti modeli
gamper LNA siRNA
EWS-FLI1rsquoe hedefli siRNA
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
7
8
Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek
Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)
In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar
Klinik ccedilalışmalar
Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır
İlaccedil etki değerlendirmesi
Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997
1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)
2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)
Creating Hope Act (2010)
Avrupa 2007
bull Pediatric Investigation Plans (PIP)
Akademik ccedilalışmalar
bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)
Kids Cancer Kinome Project
bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)
bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite
Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz
Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)
Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare
BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni
IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite
ccedil
Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri
VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma
9
Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları
Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL
Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
10
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
7
8
Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek
Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)
In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar
Klinik ccedilalışmalar
Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır
İlaccedil etki değerlendirmesi
Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997
1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)
2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)
Creating Hope Act (2010)
Avrupa 2007
bull Pediatric Investigation Plans (PIP)
Akademik ccedilalışmalar
bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)
Kids Cancer Kinome Project
bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)
bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite
Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz
Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)
Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare
BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni
IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite
ccedil
Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri
VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma
9
Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları
Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL
Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
10
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
8
Pediatrik onkolojide hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek
Erişkin ccedilalışmalarının sonuccedilları pediatrik ccedilalışmalara bire bir aktarılamıyor-Hedef onkojenik molekuumlller -Faz 2 ve 3 iccedilin hasta sayısı az ccedilok merkezli ccedilalışmalar(COG)-Ccedilocuk alternatif yaklaşımla elde edeceğinden daha fazla ve direkt yarar sağlamalı (doku oumlrneklemi)
In vitro - In vivoUygun doz ve şemalar
Klinik ccedilalışmalar
Erişkin MTDrsquoun 80rsquoi ile başlanır
İlaccedil etki değerlendirmesi
Duumlzenleyici sistemlerAmerika 1997
1 Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA)
2 2 Pediatric Research Equity Act (PREA) (2003)
Creating Hope Act (2010)
Avrupa 2007
bull Pediatric Investigation Plans (PIP)
Akademik ccedilalışmalar
bull Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC)
Kids Cancer Kinome Project
bull Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatment(TARGET) (NCI ve COG)
bull Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP)
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik tedaviden beklenti KUumlR Gelişimsel toksisite
Optimal biyolojik doz (OBD lt MTD)Optimal Terapetik Doz
Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)
Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare
BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni
IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite
ccedil
Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri
VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma
9
Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları
Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL
Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
10
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Toksisite (olmaması gerekir amahellip) (Miyelosupresyon veya GIS toksisitesi yokaz)
Mekanizma temelli toksisite Notch yolak inhibitoumlrleri diare
BCL-xL inhibitoumlrleri hızlı başlangıccedillı trombositopeni
IGF I sinyalini bloke edenler antiangiogenik ajanlar ve ldquomultitargetedrdquo reseptoumlr kinazinhibitoumlrleri kardiyak toksisite
ccedil
Kritik gelişimsel yolakların etkilenmesi Wnt ve Hedgehog sinyal yolağı inhibisyonu kemik gelişim defektleri
VEGF inhibisyonu Uzun kemiklerde buumlyuumlme plağı ve trabekuumller kemik formasyonunda bozulma
9
Embriyonik gelişimde Wnt Notch Hedgehog sinyal yolakları
Tuumlmoumlr gelişiminde Notch T ALL ependimoma Hedgehog MBL RMS Wnt WT HBL MBL
Glukokortikoidler kadar toksisiteleri var mı
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
10
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
10
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
11
Monoklonal antikorlar (MoAb)Kohler ve Milstein Nature 1975Levy R et al Treatment of B-cell lymphoma with monoclonal anti-idiotypeantibody NEJM 1982
Rituximab kanser tedavisinde FDA onayı alan ilk MoAb
İmmun huumlcre hedefli Ab FOXP3 Treg
İpililumab (Yervoyreg) human anti-human CTLA-4 MoAb
MoAb etki mekanizmaları
ldquoYuumlzey antijen ekspresyonu olan tuumlmoumlr huumlcresi hedeflirdquo
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Kimerik IgG1 ve G3 MoAB
B lenfosit yuumlzeyindeki CD20 antijenine karşı geliştirildi
FDA onayı 1997
ldquoCD20 pozitif difuumlz buumlyuumlk B huumlcreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedirrdquo
Ccedilocuklarda INT-B-NHL ritux 2010 (HR BL ve DLBCL)
Etki mekanizması ADCC antituumlmoumlr aktivite CDC ilk uygulamada yan etkiden sorumlu
Huumlcre iccedili sinyal yolağı moduumllasyonu
Apopitoz induumlksiyonu (Bcl-2 Bcl-xL ldquodownrdquo reguumllasyonu)
Kemoterapi sensitivitesinde artış
12
2010
BFM 2004-2008 tek ajan (136) 8736 yanıt 13 anafilaksi
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
MoAB konjuge molekuumlller
İbritumomab tiuxetan (Zevalinreg) +90Yttrium) İleri evre folikuumller lenfoma
Anti-CD30 (SGN-30) Brentuximab vedotin (Adcetris reg) + (auristatin)
Hodgkin lenfoma
ALCL
Anti-CD33 Gemtuzumab ozagamicin (Mylotargreg) + (calicheamicine)
Pediatrik relaps AMLrsquode ccedilalışılıyor
Difteri toksini konjuge anti-IL2 (Ontakreg) Refrakter kutanoumlz T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ALCLrsquode ccedilalışılıyor
Anti-CD19 Blinatumomab (bispesifik Ab anti-CD19 + anti-CD3 BiTE) Lenfoma prekuumlrsoumlr B huumlcreli ALL relaps
Noumlrolojik yan etki tuumlmoumlr lizis
13
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
VEGF-Arsquoya bağlanan MoAB
Reseptoumlrde anjiyogenez iccedilinTK sinyal oluşumunu (VEGF-R2) engeller
Erişkin FDA onayı lokal ileri evremetastatik kolon Ca NSCLC meme Ca RCC GBM
Pediatride vitb (irinotekan plusmn TMZ) faz 2 rekuumlrren beyin ve solid tm
14
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
EGFR (ErbB-2HER2) IgG1 MoAB guumlccedilluuml TK sinyal inhibisyonu
Radyoterapi ile kombine sinyal inhibisyonu daha guumlccedilluuml
Nimotuzumab
Trastuzumab (Herceptin) OSGefitinib (Iressa) BSG + RTErlotinib (Tarceva) BSG + TMZLapatinib (Tyverb) Gliom MBL
15
Cetuximab Panitumumab HGG
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
16
GPOH HIT-HGG 2007 protokoluuml
25 DIPG pilot faz 2 yanıt 961 y PFS 30 OS 76 2 y OS 27
Nimotuzumab
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Primer pediatrik kullanım iccedilin geliştirildi HR NBL GD2 NBL huumlcre yuumlzeyindeki disialogangliozid hedefli GD2 YDS ES OSrsquoda da var 1985rsquode bulundu 1992rsquode klinik ccedilalışmalara girdi FDA GM-CSF IL-2 ve 13-cis RA kombinasyonu ile birlikte HR ve
first-line tedavi ile en az PR sağlananlar
Toksisite ciddi noumlropatik ağrı
Yeni ccedilalışmalar Humanize anti-GD2 immunoterapi IL2 ile fuumlzyon proteinleri Ab+ ilaccedil konjugatları Kimerik antijen reseptoumlrleri (CAR)
ldquoFDA Approves Unituxintrade (dinutuximab) for the Treatment
of Pediatric High-Risk Neuroblastoma Mar 10 2015rdquo
17
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
COG faz 3 ANBL0032 Ch1418CHO + IL2 + GM-CSF vs standart KT+ 13 cis RA2 y OS (86 vs 75) ve EFS (66 vs 46) artış4 y OS yuumlksek ama EFS farkı yok
SIOPEN HRNBL Ch1418CHO plusmn IL2 (COG ile benzer sonuccedillar)18
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
19
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
1 Apopitoz yolağına hedefli ajanlar
2 Ekstraselluler yaşamsal sinyal yolaklarına
hedefli ajanlar
3 mTOR hedefli ajanlar
4 Gelişimsel sinyal yolaklarına hedefli ajanlar
5 Mitotik kinaz ve kinesinlere hedefli ajanlar
6 Epigenetik duumlzenlenme-
Histon deasetilazlara hedefli ajanlar
7 Proteazom ccedilalışmasına hedefli ajanlar
8 Anjiyogenez hedefliler
20
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Apopitotik yolak
1 Ekstrensek yolak (oumlluumlm reseptoumlruuml)
2 İntrensek yolak (mitokondriyal)
HEDEFE YOumlNELİK TEDAVİa BCL-2 ailesi proteinlerini hedefleyen ajanlarb Apopitoz protein inhini hedefleyen ajanlarc Oumlluumlm-reseptoumlr yolağı hedefli ajanlar
21
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
KLİNİK CcedilALIŞMALAR (bcl-2 AON)
Oblimersen (G3139 Genasense)
ABT-263
Obatoclax mesylate (GX15-070)
AT-101
Mitokondrial apopitotik yolakBCL-2 ailesi BAX ve BAK
Antiapopitotik aile uumlyeleri BCL-2 BCL-XL MCL-1 BFL-1A1
Proapopitotik aile uumlyeleri PUMA NOXA BIM BID BAD (BH3 domain)
ALL (MLL+) KLL NHL
22
Antiapopitotik
Proapopitotik
p53
KT duyarlılığında
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Kaspasları inhibe ederek etki goumlsteren proteinler
8 IAP survivin XIAP c-IAP1 c-IAP2 Ccedilocuklarda AMLrsquode koumltuuml prognostik
Smac XIAP smi NFB anktivasyonu TNF kaspas 8KT etkinliğini arttırır
AEG35156 XIAP AONFaz 12 AML AEG + Cytarabine + idarubicin KT etkinliğini arttırır
SurvivinNBL 17 q kazanımlı koumltuuml prognostik grupLY2181308 2 jen AON YM155 Survivin smi
23
TRAIL Fas FADD kaspas 8 10
Preklinik modellerde KT ve RT kombinasyonunda antituumlmoumlr etkinlik
Rekombinan TRAIL agonist MoAb Mapatumumab
Lexatumumab
Conatumumab
Apomab
Pediatrik preklinik ccedilalışmalar
ES RMS HGG
Survivin
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Mikroccedilevre
RTK ailesinin sinyallerinin rol oynadığı yolaklar ERK AKT RAS RAF MEK1 MEK2
Sinyal reseptoumlryolaklarını aktive edici mutasyonlar 1 mTOR eIF4E ribozomal S6K NFB IBkinaz
2 IGFR ALK FLT3
Sinyal reseptoumlryolaklarını inhibe edici mutasyonlar 1 PTEN
2 BRAF
24
ERK1ERK2
HEDEFLER
Insulin-like GF Reseptoumlr (IGFR) sinyalini hedefleyen ajanlar
ALK hedefli ajanlar
FMS benzeri tirozin kinaz-3 hedefli ajanlar
Janus-kinazları hedefleyen ajanlar
BCR-ABL hedefli ajanlar
Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağına hedefli ajanlar
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
IGF-IR TKRP
IGF-I ve IGF-II ligandları PI3K-AKT ve MAPK yolağı
Pediatrik kanserlerde ES EWS fuumlzyon proteinleri IGF-I
promotorlarını aktive eder
RMS NBL MBL OS WT HBL
25
Pediatrik kanserlerde Cixutumumab Sitotoksik ajanların anti-kanser aktivitesini arttırır Antrasiklinlerle kombinasyonda kardiyak toksisiteye dikkat
IGF kardiyak miyozit kontraktilitesinde gerekli
IGF-IR smi + mTOR inh
preklinik pediatrik sarkom ccedilalışmaları
Anti-IGF-IR Ab (figitumumab faz 2)
refrakter ES 14 PR
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
ALK insuumllin reseptoumlr suumlperailesi iccedilinde yer alan bir RTK ALCL t(25) NPM-ALK TPM3-ALK ATIC-ALK CLTC-ALK Ccedilocukta ALCL IMT (50) RMS (ARMS 88 ERMS 52) NBL HR NBL 10-15 olguda ALK aktive edici missense mutasyon ALCL ve NBL ALK smi DLT hepatotoksisite ve halsizlik
26
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
ALK inhibitoumlrleri
1 jenerasyon Crizotinib (2011)
2 jenerasyon Ceritinib (2014) alectinib
COG crizotinib (Xalkorireg)
faz 1 ccedilalışması (2009) ALK
translokasyonu olan ALCL ve
IMTrsquode iyi sonuccedil NBL ve
RMSrsquode OR duumlşuumlk NBL crizotinib direnci yeni
jenerasyon ve mTOR inh ile kombine tedavi
Siaw JT Wan H Pfeifer K et al Brigatinib an anaplastic lymphoma kinase inhibitor
abrogates activity and growth in ALK-positiveneuroblastoma cells Drosophila and mice
Oncotarget 2016
Yan etki Testesteron duumlzeyinde azalma
27
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
JAK ailesi protein kinazlar tek başlarına kinaz aktiviteleri yok sitokin JAK STAT
Polisitemia vera esansiyel trombositemi JAK1-3 idyopatik miyelofibrozis JAK 2 mutasyonu
Ccedilocukluk ccedilağında ALL JAK fuumlzyon proteinleri TEL (ETV6) PCM1
JAK1 mutasyonu T ALL JAK2 mutasyonu DS ALL (18-28)
JAK1 ve JAK2 mutasyonu B oumlncuumll ALLrsquode tedavi yanıtsızlığı ile ilişkili
JMML JAK-STAT sinyal yolağı aktivasyonu
JAK inhibitoumlrleri INCB018424 (oral faz 12 trombositopeni)
TG101348 (oral JAK2 selektif)
FLT3 RTK PDGFR alt ailesi uumlyesi STAT5 MAPK AKT yolağı
FLT3 aktive edici mutasyon (ITD) FLT3ITD AML lt 10 y 5-10 genccedil erişkin 20
MLL (+) infant ALL
FLT3 smi Lestaurtinib
Sunitinib
Sorafenib
Midostaurin
Standart AML tedavisi ile kombine uygulama İnfant MLL+ ALLrsquode lestaurtinib KT ile kombine
klinik ccedilalışmaları
28
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Imatinib Ccedileşitli RTK (PDGFR c-KIT gibi) ve ABLrsquonin potent inhibitoumlruuml
Pediatride KML ve Ph+ ALLrsquode etkin solid tuumlmoumlrlerde yanıt iyi değil HGG (intratuumlmoumlral kanama)
GIST imatinib sunitinib (Sutentreg)
Dasatinib (Sprycelreg) ABL SRC ailesi kinazlar KIT PDGFR Ephrin A ve B TK inhibitoumlruuml
Imatinib rezistans BCR ndashABL mutant formlarda başarılı apopitozu da induumlkler (COG AALL0622)
Nilotinib (Tasigna reg)
Bosutinib
Oncotarget 2015
29
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
30
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
MEK inhibitoumlrleriERK BRAF yolakları Visuel toksisite
Faz 2 -monoterapi vs +TMZ DLT doumlkuumlntuuml
PPTP BRAF + LGG xenograftlarda CR sağladı
Selumetinib trametinib binimetinibcobimetinib
NF1 ilişkili tm LGG ALL JMML MDS
f Ektraselluler sinyal ilişkili kinaz (ERK) yolağı hedefli ajanlar
MAPK RAS ve RAF aktivasyonu
LGGrsquoda MAP kinaz yolağı oumlnemli
BRAF inhibitoumlrleri (V600E en sık mutasyon)
JPA ve HGG 10 LCH 57
Tipifarnib Vemurafenib Dabrafenib
RAF inhibitoumlrleriSorafenib VEGFR2 PDGFR KIT FLT3 inh
BRAF uumlzerine etkinliği yok (RCC)
31
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Eksternal faktoumlrler ve nutrisyonel duruma yanıtta reguumllatoumlr (mTORC1 ve mTORC2)
pan-onkolojik olay mRNA translasyonu (TSC1 TSC2)
mTOR inhibitoumlrleri G1 arresti Rapaloglar
Rapamisin (Sirolimusreg)
Temsirolimus (Toriselreg)
Everolimus (Afinitorreg)
Ridaforalimus
RCC lenfoid malignite TS+ SEGA
Toksisite asteni mukozit trombositopeni hiperkolesterolemi pnomoni
LGG SEGA
32
LenfanjiyoleiomiyomatozisSirolimus
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
33
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Hedgehog yolağı hedefliler Hh ligand-PTCH1 Smoothened (SMO) derepsesyonu
BCL-2 ve MYCN transkripsiyonu
SUFU (Vismodegib)
Pediatric Brain Tumor Consortium refrakter MBL faz 2 yeni tanı vismodegib relaps sonidegib PTCH1 Gorlin Sendromu (BCC + MBL)
MBL 10 PTCH1 SMO SUFU genomik değişikleri (desmoplastik MBL Hedgehog yolak aktivasyonu daha yuumlksek-28 Hh)
ERMS
Notch sinyal yolağı hedefliler
Ligand bağlanması proteolitik kaskad Ekstraselluumller ADAM metalloproteaz
İntraselluumller -sekretazlar
Notch mutasyonu T ALL ependimoma OS MBL ES
Terapetik Notch sinyal blokajı -sekretaz inhibisyonu
In vivo T ALL (steroid direnccedilli) yanıt yok
Diare (goblet huumlcre hiperplazisi)-dekzametazon azaltır
34
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Huumlcrelerin mitoza geccedilmesi mikrotuumlbuumll ve mitotik ağların ATP bağlı hareketini sağlayan motor proteinler
Mitotik kinazlar Aurora A ve B Aurora A MYCNrsquoe bağlanıp proteosomal degredasyondan korur
Aurora A kinaz smi Alisertib Pediatrik klinik ccedilalışmalar (COG RMS OS ES)
Polo like kinazlar (PLK1)
Mitotik kinesinler
Ispinesib COG (smi)
Boumlluumlnen huumlcrede etkin DLT noumltropeni trombositopeni
35
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
DIPG Histon H3 mutasyonu
36
HDAC Lizin reziduumllerinin asetilasyonu
HDAC inh histon hiperasetilasyonu ve krozom yapısında değişiklik p21 eks artış ve G1 arresti
HDAC inh klinik deneyimVorinostat romidepsin kutanoumlz T huumlcreli lenfoma periferal T huumlcreli lenfoma
Pediatrik ccedilalışmalar vorinostat ve depsipeptid
DLT noumltropeni trombositopeni
Kombinasyon tedavileri HGG
Vorinostat + proteasom inh (bortezomid)
Vorinostat + isotretinoin
Vorinostat + RT
BET inhibitoumlrleri Transkripsiyonun epigenetik duumlzenlenmesi
Bromodomain and Extra-Terminal (BET) protein inhibitoumlrleri MYCN amplifiye HR NBL hedefli
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Proteolitik enzimler
Bortezomib(Velcadereg) NFB p53 CDK (p21 ve p27) MMrsquoda 2003rsquode FDA onayı NHLrsquode etkin Yan etki p noumlropati trombositopeni noumltropeni
Pediatrik ccedilalışmalarFaz 1 rekuumlrren ALL standart reinduumlksiyon rejimiyle
Faz 1 AML (NFB) + standart reind (idarubisin + sitarabin)
37
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Proanjiyojenik faktoumlrler VEGF bFGF PDGF IGF
Endotel huumlcresinin tuumlmoumlr matriksine invazyonu MMPazlar
Anti-VEGF 1971 (Folkman)helliphelliphelliphellip2003 faz 3 ccedilalışma -met kolorektal kanser- sonuccedilları
(Hurwitz trial ASCO) FDA 2004
VEGF endotel huumlcresi yuumlzeyindeki VEGF-R2rsquoye (RTK) bağlanır endotel huumlcresi mitogenezi yaşam mikrovaskuumller permiabilite iccedilin majoumlr mediatoumlr
Terapetik yaklaşım VEGF MoAb VEGFR MoAb VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
38
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Bevacizumab anti VEGF-A MoAb İlk klinik ulaşılabilir anti-anjiyojenik ajan
Pediatrik ccedilalışmalar solid tm oumlzellikle sarkom ve SSS tuumlmoumlrleri Avrupa yeni tanı metastatik Ewing sarkoma randomize KT plusmn bevacizumab
St Jude yeni tanı osteosarkom
Bevacizumab (GBM tek ajan veya + irinotekan FDA OR 20-25 yanıt suumlresi 4 ay)
Pediatride OR Mikrometastatik hastalık eradikasyonu KUumlR
39
GBM anjiyojenik faktoumlrlerin ekspresyonu yuumlksek
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Bevacizumab
Sitotoksik ajanın tuumlmoumlr dokusuna girişini arttırır
Vazojenik oumldemi azaltır tuumlmoumlr iccedili basıncı duumlşuumlruumlr tuumlmoumlr oksijenasyonunu arttırır
Toksisite erişkine benzer (HT proteinuumlri) COG analizinde 10 buumlyuumlme plağı değişiklikleri
Kardiyotoksisite (bevacizumab + DOXO)40
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
VEGF-R2 kuumlccediluumlk molekuumll inhibitoumlrleri
sunitinib sorafenib cediranib axitinib pazopanib
PPTP VEGF-R2 smi In vivo tuumlmoumlr buumlyuumlmesini geciktirir ilaccedil kesilince hızlı buumlyuumlme
Oncotarget 2015
Kuumlccediluumlk molekuumll multiTK inh
Nexavarreg
Sutentreg
Votrientreg
Sprycellreg
3 ve 5 integrin adezyon molekuumlllerinin blokajı
Cilengitide 3 ve 5 antagonisti GBM ve MBLrsquode etkili
Gleevecreg
Xalkorireg
Tyverbreg
Tasignareg
Iressareg
41
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Hedefe youmlnelik tedavilerde yan etkiler
42
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
EGFR antagonistleri cilt doumlkuumlntuumlsuuml tırnak bozuklukları el-ayak sendromu
Anti-anjiyojenikler kardiyotoksisite yara iyileşmesinde gecikme tromboembolik olay endokrin ve metabolik sorunlar buumlyuumlme plağı bozuklukları
Anti-GD2 MoAb akut ağrı sendromu
Ccediloklu TK inhibitoumlrleri gelişimsel kemik bozuklukları metabolik sorunlar Hipotiroidi sorafenib sunitinib imatinib en sık
Toksisite = ilaccedil etkinlik guumlcuuml muuml-EGFR hedeflilerde ilk siklustan sonra cilt doumlkuumlntuumlsuuml NSCLC kolorektal kanserlerde etkinlik-Bevacizumab alanlarda HT NSCLCrsquoda uzun yaşam
43
Sunitinib(Sutent)
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Hedefe youmlnelik tedavilerde tanımlar kavramlar ve terapetiklerin yapısal sınıflaması
Hedefe youmlnelik ilaccedil geliştirmek ve ccedilocuk hastada sorunlar
Ccedilocuklarda hedefe youmlnelik kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar
Hedefe youmlnelik ajanların etki mekanizmalarına dayalı sınıflaması preklinikklinik ccedilalışma verileri ve yan etkiler
Ccedilocuklarda kanser tanılarına goumlre hedefe youmlnelik ajanlara genel bakış ve sonuccedil
44
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
ALL B huumlcreli
Rituximab (anti-CD20) (Mabtherareg)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Epratuzumab (anti-CD22)
İnotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
ALL T huumlcreli
Blinatumomab (anti-CD19CD3 bispesifik)
CAR T cell
AML
Sorafenib (FLT3-ITD + AML)
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotargreg)
NHL DLBCL BL matuumlr B huumlcreli PTLD
Rituximab (anti-CD20) (INT-B-NHL ritux 2010)
İbritumumab (Zevalinreg)
İbritinib
NHL ALCL (CD30+ t(25))
Brentuximab vedotin (Adcetrisreg)
Crizotinib (ALK inh) (Xalkorireg)
HL
Brentuximab vedotin (Adcetris reg)
Medulloblastom
Vismodegib (SMO resep İnh)
Duumlşuumlk dereceli gliom
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
DIPG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
HGG
Nimotuzumab (Cimaherreg + TMZ+ RT)
Bevacizumab (Avastinreg + irinotekan)
Rapamicin (Sirolimusreg) + Sunitinib (Sutentreg)
İmatinib (Gleevecreg)
Dasatinib (Sprycellreg)
Noumlroblastom
Ch1418 (dinutuximab -Unituxintrade)
Crizotinib (ALK İnh) (Xalkorireg)
Ewing sarkoma
Figitumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
Cixutumumab (IGF1R Ab)
Ganitumab (IGF1R Ab)
ldquodoğru ilaccedil doğru hastardquo
plusmn mTOR inh
(Sirolimusreg)
45
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
46
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
Hedefe youmlnelik ajanlar ccedilocuklarda HGG DIPG HR NBL metastatik MBL ve sarkomlarda primer veya metastatik hastalıkta tuumlmoumlruumln genetik molekuumller yapısındaki değişikliğe spesifikterapetik bir seccedilenek olarak goumlruumllmektedir
Bu ajanların konvansiyonel kemoterapi prokollerine integre edildiği klinik ccedilalışmalar doğrultusunda tedaviler planlanmalıdır
Hedefe youmlnelik ajanların pediatrik yaş grubundaki geccedil yan etkileri oumlnuumlmuumlzdeki yıllarda daha geniş hasta serilerinde yapılan ccedilalışmalarla belirlenebilecektir
47
48
TEŞEKKUumlRLER
48
TEŞEKKUumlRLER