HEMOSTAZA TROMBOCITARĂ

1

Trombocitul = cel mai mic element figurat al sângelui;

• este o celulă anucleată - un fragment celular activ

metabolic, un adevărat rezervor de enzime.

• în condiţii normale (nestimulat) - disc biconvex cu

suprafaţa netedă

• diametru de 2,5 - 4μm, volum de 7μm3.

2

MEGAKARIOPOIEZA

• Megakarioblastul

• Promegakariocit

• Megakariocit granular

• Megakariocit trombocitogen - prin fragmentarea

prelungirilor citoplasmatice eliberează în circulaţie

trombocitele.

Durata de viaţă a trombocitelor = 8-12 zile; îndepartate din

circulaţie în sistemului monocito-macrofagic în special în

splină.3

REGLAREA MEGAKARIOPIOEZEI

4

STRUCTURA TROMBOCITULUI

MEMBRANA TROMBOCITARĂ = strat dublu

lipidic bogat în:

– FOSFOLIPIDE

– COLESTEROL LIBER

În membrana trombocitară sunt înglobate o serie de

GLICOPROTEINE cu rol de receptor

5

GLICOPROTEINELE DE MEMBRANA TROMBOCITARA

GLICOPROTEINA Ib

receptorul pentru FACTORUL VON WILLEBRAND

asigură suprafaţa electronegativă a trombocitului

complex cu GPIX şi GPV.

6

COMPLEXUL GLICOPROTEIC GPIIB/IIIA

• receptorul pentru FIBRINOGEN

• situat la nivelul sistemului canalicular

• expus la suprafaţa prin activare trombocitară

• receptor secundar pentru vWF

• blocarea prin anticorpi monoclonali (Abciximab) sau

peptide conţinând secvenţa RGD (Integrelin) = terapii

antiagregante moderne.

7

• COMPLEXUL GLICOPROTEIC IA/IIA = receptorul

pentru COLAGEN

• COMPLEXUL GLICOPROTEIC IC/IIA = receptorul

pentru FIBRONECTINĂ.

• GPIV = receptorul pentru TROMBOSPONDINA (rol in

consolidarea agregatelor trombocitare)

8

SISTEMUL DE GRANULE

GRANULELE ALFA

• FIBRINOGEN, vWF, FV

• PDGF (platelet derived grow factor)

• Beta-tromboglobulin, F4 plachetar = markeri de

activare trombocitară

• Tromboxan A2

CORPUSCULII DENŞI

• ADP, ATP,

• Serotonină, Calciu. 9

• SISTEMUL TUBULAR – rezervorul de calciu şi glicogen

al trombocitului

• SISTEMUL CANALICULAR prin care trombocitul îşi

devarsă conţinutul granulelor în circulaţie

• CITOSCHELETUL

- rol în menţinerea formei trombocitare

- metamorfoza

- secreţia trombocitară.

10

11

FUNCTIILE TROMBOCITULUI

• Aderarea trombocitară

• Agregarea trombocitară

• Secreţia trombocitară

• Activitatea procoagulantă

• Retracţia cheagului

• Repararea tisulară –PDGF

• Vasoconstricţia post lezională – prin TxA2 şi

serotonină 12

PATOLOGIA TROMBOCITARA

• Tulburări cantitative în sensul scăderii numărului de

trombocite = PURPURE TROMBOCITOPENICE

• Tulburări cantitative în sensul creşterii numărului de

trombocite = TROMBOCITOZE şi TROMBOCITEMII

• Tulburări calitative ale trombocitelor = TROMBOPATII

13

PURPURELE TROMBOCITOPENICE

TROMBOCITOPENIA (TROMBOPENIA) scăderea

numărului de trombocite sub 150.000 - 100.000/mmc

CLINIC - SINDROM HEMORAGIPAR CUTANEO-MUCOS

post-traumatic > 30.000/mmc

spontan la un număr mai mic de trombocite şi în funcţie

de toleranţa bolnavului.

14

CARACTERISTICILE SINDROMULUI HEMORAGIPAR IN PURPURELE TROMBOCITOPENICE

• sângerări la nivelul mucoaselor (epistaxis,

gingivoragii, meno-metroragii, hemoragii gastro-

intestinale, hematurie)

• la nivelul tegumentelor (echimoze, peteşii).

15

PARACLINIC

• Timp de sângerare, Testul fragilităţii capilare =altrate

• Numărul de trombocite este scăzut

• Funcţia trombocitară este normală

• Timpul Howell este prelungit

• Retracţia cheagului este deficitară

• Restul testelor de explorare a hemostazei sunt normale.

16

I. PRODUCŢIE SCĂZUTĂ A TROMBOCITELOR LA NIVEL MEDULAR

A. Dislocarea seriei megakariocitare

– Leucemii acute

– Limfoame

– Mielom multiplu

– Metaplazia mieloidă cu mielofibroză

– Tumori metastazante în maduvă

17

B. Hipoplazia măduvei osoase

(globală sau doar megakariocitară)

CONGENITALĂ:

Sindromul TAR (TR-penie + absenţa radiusului)

Sindromul Fanconi (pancitopenie şi modificări scheletice)

Purpura trombocitopenică autosomal recesivă

18

IDIOPATICĂ sau DOBÂNDITĂ (secundară):

infecţii virale

radiaţii

insecticide

unele medicamente (citostatice, etanol, diuretice

tiazidice, cloramfenicol, estrogeni) = Purpura

trombocitopenică medicamentoasă prin mecanism

central19

C. Trombopoieza ineficientă

CONGENITAL

sindromul Wiskott-Aldrich

sindromul Chediak Higashi

anomalia May Hegglin

trombocitopenia autosomal dominantă

DOBÂNDIT

Sindroamele mielodisplazice

Anemia megaloblastică, LAM620

II. DISTRUCŢIE PERIFERICĂ EXAGERATĂ A TROMBOCITELOR

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ MEDICAMENTOASĂ

Mecanism central (citostatice, etanol, diuretice tiazidice,

cloramfenicol, estrogeni)

Mecanism toxic direct (heparina, ristocetina)

Mecanism imunologic (unele antibiotice, chinina,chinidina,

sedativele, anticonvulsivantele, digoxinul, metil-dopa, sărurile de

aur, heparina)

21

DIAGNOSTICUL CLINIC

Sindrom hemoragipar cutaneo-mucos mai sever pentru

mecanismul central:

• bule hemoragipare în cavitatea bucală,

• epistaxis, gingivoragii,

• echimoze,

• hematoame spontane.

22

DIAGNOSTICUL PARACLINIC

• Trombocite = 0-20.000/mmc pentru mecanismul central, 10.000-

20.000/mmc pentru mecanismul periferic

• Măduva osoasa - săracă în megakariocite pentru mecanismul

central şi bogată în megakariocite, stimulată pentru cel periferic

• Durata de supravieţuire a trombocitelor este normală pentru

mecanismul central şi scăzută pentru cel periferic

23

TRATAMENT

• cortizon în doză mare (Dexametazonă i.v.) pentru

mecanismul central - numărul de trombocite nu revine

niciodată la normal.

• corticoterapie în doză mică, pentru mecanismul

periferic - numărul de trombocite revine la normal în 3-

6 săpt.

• plasmafereză şi substituţie cu masă trombocitară

aleasă sau sânge integral24

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ IDIOPATICĂ (PTI)

• Distrucţie periferică a trombocitelor prin aparitia unor anticorpi

specifici de tip IgG şi uneori IgM în special împotriva IIb/IIIa).

• absenţa unei afecţiuni cunoscute în antecedente, a expunerii la un

toxic sau a consumului de medicamente (ca urmare este un

diagnostic de excludere).

• Ac Ig G pot traversa bariera placentară - duc la Purpura

trombocitopenică autoimună idiopatică neonatală.

25

PTI acut

• Mai frecvent la copii (cu incidenţă maximă 2 - 6 ani)

• În 90% din cazuri - infecţii virale respiratorii sau vaccinări recente

în antecedente .

• Debutul acut cu sindrom hemoragipar frust (peteşii, echimoze,

bule hemoragipare în cavitatea bucală, epistaxis, hematurie sau

hemoragii digestive).

• Prognosticul este bun, în 85% din cazuri apărând remisiune

spontană în 3-6 săptămâni când numărul de trombocite revine la

normal.

26

PTI cronic

• la adult (incidenţa max 20 - 40 ani usor crescuta la femei 2-

3:1).

• Debutul insidios cu sindrom hemoragipar de intensitate mai

mică, caracterizat prin peteşii, echimoze, epistaxis repetitiv,

gingivoragii, metroragii şi mai rar hemoragii digestive.

• Evoluţie de-a lungul mai multor ani, cu exacerbări periodice.

27

PARACLINIC

• Numărul de trombocite - în jur de 20.000/mmc pentru PTI-ul acut

şi în jur de 40.000/mmc pentru cel cronic

• Frotiului medular cu seria megakariocitară bogată.

• Durata de supravieţuire a trombocitelor - 1-2 zile.

• Timpul de sângerare este prelungit.

• Testele de coagulare şi fibrinoliză - în limite normale.

• Anticorpii antitrombocitari pot fi puşi în evidenţă prin diferite

metode imunologice sau citometrie de flux.

28

TRATAMENT

Pentru forma acută de boală

• Corticoterapia de scurtă durată - are un răspuns bun.

• Substituţie - masă trombocitară aleasă.

• Tratament paleativ - îngrijirea leziunilor hemoragice de la nivelul

mucoaselor (igienă bucală, antibiotice, antimicotice).

• Gama-globulină în doză mare intravenos

• Splenectomia prezintă un risc crescut şi nu se practică decât ca şi

măsură de urgenţă pentru cazurile care nu răspund la tratament.

29

Pentru forma cronică a bolii

• Corticoterapia - 30-40mg Prednison per os sau

Dexametazona în cazurile grave (3 - 6 luni)

• Terapia imunosupresivă (Imuran sau Vincristin)

• Splenectomia - indicată în cazurile care nu răspund sau au

contraindicaţii pentru corticoterapie; răspuns bun la 70-

80% cazuri.

30

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ DOBANDITĂ

• Limfoproliferările cronice (LLC, limfoame)

• Boala lupică, SAFL

• Boala Crohn

• Infecţia cu HIV, HCV

• Colagenoze

• Tireotoxicoza

31

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ ALLOIMUNĂ

• Purpura trombocitopenică alloimună neonatală –

incompatibilitatea determinanţilor antigenici

trombocitari între mamă şi făt.

• Purpura trombocitopenică post-transfuzională –

dezvoltarea de anticorpi specifici împotriva

antigenelor trombocitare

32

III. CONSUM PERIFERIC EXAGERAT AL TROMBOCITELOR

PURPURA TROMBOTICĂ TROMBOCITOPENICĂ

= Formarea intravasculară de microtrombi hialini care

duc la ocluzii trombotice în microcirculaţie la nivelul

cărora se consumă trombocitele

33

În antecedente:

• Infecţii respiratorii superioare (Mycoplasme, Cocksakie)

• Consumul unor medicamente (ticlopidina, ciclosporina,

contraceptive orale, chinina, antibiotice sau citostatice)

• Lupus eritematos sistemic

• Intervenţii chirurgicale

• Sarcina

• Neoplazii, Pancreatita

34

FIZIOPATOLOGIE

• leziuni ale endoteliilor vasculare prin diverse mecanisme

(mediate imun sau toxic direct) – eliberare crescută de vWF

• tulburări ale proteolizei vWF prin deficienţă congenitală sau

dobândită a unei metaloproteaze serice numită ADAMTS 13

responsabilă de proteoliza multimerilor cu greutăţi

moleculare foarte mari

35

CLINIC

• sindrom neurologic caracterizat prin cefalee, vertij, convulsii,

pareze, afazie până la comă

• hematuriei, proteinuriei, retenţie azotată până la insuficienţă

renală acută

• sindrom hemoragipar (peteşii, echimoze, hematurie,

hemoragii gastro-intestinale)

• febră

36

PARACLINIC

• Trombocitopenie severă uneori sub 20.000/mmc.

• Megakariocite - normale sau chiar crescute în măduvă

• Durata de supravieţuire a trombocitelor - 24 ore.

• Anemia hemolitică microangiopatică cu eritroblaşti în periferie.

• Teste de hemoliză pozitive (LDH-ul, bilirubina).

• Testele pentru IRA pozitive.

• Histopatologic - trombi hialini, leziuni proliferative endoteliale.

37

TRATAMENT

• Exangvinotransfuzia – îndepărtarea a 40ml/kg corp de

sânge şi înlocuirea cu un volum egal de plasmă

proaspătă congelată

• Plasmafereza - a îmbunătăţit prognosticul bolii şi rata

de supravieţuire.

• Terapia substitutivă

• Terapii paleative 38

• SINDROMUL HEMOLITIC-UREMIC – este o afecţiune

asemănătoare PTT-ului, mai frecvent la copii şi

predomină în tabloul clinic manifestările renale.

• COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ

• HEMANGIOMUL CAVERNOS

39

PURPURE TROMBOCITOPENICE PRIN SECHESTRARE SPLENICĂ

Apar în toate contextele etiopatogenice însoţite de hipersplenism:

• Limfoproliferări cronice cu splină mare • Leucemia limfatica cronica• Ciroză hepatică cu hipertensiune portală • Tezaurismoze cu afectare splenică (Boala Gaucher)• Sarcoidoză

40

IV. PURPURE TROMBOCITOPENICE DILUŢIONALE

Prin creşterea volumului plasmatic se produce

o scădere relativă a numărului de trombocite

(ex. pacienţii politransfuzaţi din terapie

intensivă)

41

CREŞTERI ALE NUMĂRULUI DE TROMBOCITE

• Trombocitoză = creştere reactivă a numărului de

trombocite

• Trombocitemie = creştere cu caracter malign a

numărului de trombocite (SMPC, unele SMD)

42

TROMBOCITOZA REACTIVA

Creşteri fiziologice a numărului de trombocite: descărcări masive de

catecolamine, efortul fizic intens, ovulaţia, lăuzia

Creşteri patologice al numărului de trombocite:

• Infecţii, inflamaţii cronice, Neoplazii

• Deficienta de fier, Regenerări ale măduvei osoase în terapia cu Fe şi

acid folic

• Anemii post sângerări masive, Postchirurgical

• Splenectomie

43

Criteriile de diagnostic diferenţial TR – TE (Tefferi, Mayo Clin

Proc, 1994) Criteriul de diagnostic

paraclinicTrombocitemia esenţială Trombocitoza reactivă

Trombocite >1 milion <1 milion

Manifestări trombo-hemoragice

prezente absente

Splemomegalia prezenta absentă

Anomalii cromozomiale prezente absente

Frotiul medular Alterări ale seriei megakariocitare, fibroză reticulinică

fără modificări

Reactanţi de fază acută absenţi prezenţi

Cauze cunoscute de trombocitoză reactivă

Absente prezente

44

TROMBOPATII CONGENITALE

Anomalii ale glicoproteinelor de membrană

trombocitară

• Trombastenia Glanzmann

• Sindromul Bernard Soulier

• Deficitul de aderare la colagen

• Anomalii ale glicoproteinelor IV, VI

45

Anomalii ale granulelor trombocitare

• Boala rezervorului de stocare

• Sindromul placuţelor cenuşii

Anomalii ale metabolismului trombocitar

• Defecte ale metabolismului acidului arahidonic

• Defecte ale mobilizării calciului

46

TROMBOPATII DOBANDITE

• Sindroame mieloproliferative cronice

• Sindroame mielodisplazice, Leucemii acute

• Gamapatii monoclonale

• Uremie, Boli hepatice

• Coagularea intravasculară diseminată

• Medicamente (antiinflamatoare nesteroidiene, agenţii

antiagreganţi, analgezice, unele antihipertensive, unele antibiotice,

antidepresive triciclice, etc.)

47