HEPATITE ACUTE VIRALE(HAV)Pe plan mondial - infecia VHB i VHC rmn importante probleme de sntate public VHB: 5% din populaia mondial = 400 milioane Romnia: zon cu endemicitate intermediar - 5-8% VHD: Romnia = zon cu prevalen ridicat (CDC, 2005) VHC: 3% din populaia globului = 200 milioane Europa : 1-2%, crete de la N la S Romnia: 3.23% n populaia general adult 80% dintre aceste persoane au viremie VHC pozitiv 425 914 persoane infectate cu VHC predomin genotipul 1b Mortalitatea cauzat de hepatitele cronice virale Europa: 2,4 decese / 1 milion locuitori Romnia: 30 decese / 1 milion locuitori VHB i VHC boli cronice extrahepatice Boli autoimune Autoanticorpii sunt decelai la 5-20% din pacienii cu infecie VHC vs 1-4% n populaia general Crioglobulinele sunt prezente: 50% din pacienii cu infecie cronic VHC 15% din bolnavii cu infecie cronic VHB Sindroame limfoproliferative cronice Prevalena VHB la bolnavii cu LMNH: 3 - 30% Prevalena VHC la bolnavii cu LMNH : 8 - 32 % Manifestri extrahepatice asociate VHC

1. Boli autoimuneCrioglobulinemia mixt Tiroidita autoimun GN embranoproliferativ Lichenul plan Eritemul polimorf Purpura trombocitopenic autoimun Sindromul Sjogren Urticarie Artrita reumatoid Porfiria cutanat tarda Ulcerul corneean Mooren Vasculita leucocitoclastic Sindromul antifosfolipidic Eritemul nodos Dermatomiozita / Polimiozita Vitiligo Sindromul Behcet Poliarterita nodoas LES Prurigo nodular Hyde Manifestri extrahepatice asociate VHC

2. Boli limfoproliferative cronice Limfomul gastric MALT Limfomul non-Hodgkin cu celula B Limfoplasmocitomul Manifestri extrahepatice asociate VHB glomerulonefrita membranoas cronic periarterita nodoas vasculita leucocitoclazic eritem nodos artrite boli de colagen sindrom Raynauld polineuropatii sindrom Guillain Barre pericardite pancreatite Prezena crioglobulinelor la 15% din pac cu cronic VHB HAV DEFINITIE Infecii virale sistemice care afecteaz preferenial ficatul Infeciii strict umane Foarte contagioase Virusuri hepatitice cu hepatotropism primar A - 1973 B - 1967 C - 1989 D - 1977 E - 1983 G - 1995 ??? F ???? TTV- 1997Virusuri facultativ hepatitice Herpesvirusuri: EBV, CMV - primoinfecie HSV / VZV / HHV 6 - la ID Adenovirusuri rar Enterovirusuri - rar Virusuri care produc Febre hemoragice: v. amaril febra galben (flavi) v. febrei de Lassa (arena) v. febrei Ebola / Marburg (filo) HEPATITA ACUT CU VHA ARN Fam Picornaviridae Gen Heparnavirus Mic = 27 nm, sferic Fr anvelop Nucleocapsid 1 singur serotip 1 singur Ag = Ag VHA n capsid Rezistent n mediu exterior = supravieuiete n ap / alim / mini: 600C (ore) - distrus prin fierbere n 5 minute !!! pH acid transmitere digestiv concentraii uzuale de Cl din apa potabil / piscin ( x 10) ageni fizici / chimici congelare Specific omului (+ cimpanzeu) EPIDEMIOLOGIE

Incidena difer dup nivelul socio-economic i sanitar : Endemicitate mare: ri n curs de dezvoltare (Africa, Asia, America S) majoritatea copiilor sub 10 ani sunt imunizai de obicei formele asimptomatice Endemicitate mic: ri dezvoltate (Europa V i America N) apare la aduli / vrstnici predomin forme clinic manifeste (evoluie prelungit) deseori cazuri de import - voiaj Endemicitate medie: ri cu dezvoltare medie (Europa de E) apare la adolesceni / tineri Epidemiologia n Romnia Boala minilor murdare Rmne cea mai frecvent HAV (60-70%) In ultimii anii tendin la scdere a incidenei HAV A Predomin la copii, adolesceni, tineri Pn la vrsta de 30 ani: 90% din populaie s-a imunizat prin boal Caracter endemic cu izbucniri epidemice Caracter sezonier : epidemii anuale (toamn iarn) Predomin formele anicterice, mai ales la copii: copii: 1 icteric / 20-30 anicterici aduli: 1 icter / 10 anicterici Sursa de infecie: OMUL bolnav cu form aparent sau inaparent Nu exist purttori sntoi Calea de transmitere = digestiv = FECAL ORAL des: contact direct = mini murdare rar: indirect : ap / alimente contaminate apa din piscine fructe de mare (1 scoic 300 l ap) Durata contagiozitii: 1 spt nainte de debut + 1 - 2 spt dup ap icter sfritul incubaie + per preicteric + 7-10 zile per icteric Receptivitate: general = orice persoan neimunizat inciden maxim : copii i tineri sub 30 ani !!! copii / tinerii - forme asimptomatice / uoare adulii / vrstnicii forme simptomatice, prelungite, colestatice Imunitatea Dup boal: solid durabil - toat viaa Nu exist imunitate X ntre virusurile hepatitice Ac IgM confirm dg etiologic de HAV-A apar precoce odat cu primele semne clinice maxim: ziua 60 - 90 dup contaminare dispar dup 3 luni Ac IgG apar dup IgM persist toat via asigur imunitatea Dup vaccin: 10 ani. Necesitate rapel vaccinal la 10 ani PATOGENIE Multiplicare la poarta de intrare: mucoasa digetiv (jejun) Viremie de scurt durat (zile) NU se transmite parenteral !! fenomene generale: pseudogripale nsmnare hepatic Multiplicare viral n hepatocit Eliminarea virionilor prin bil n intestin apare cu 1 spt nainte debut persist 1-2 spt dup icter Se pare c NU este citopatogen direct asupra hepatocit Leziunile hepatocitare sunt mediate imunologic: hepatocitul infectat exprim la S Ag virale va deveni inta agresiunii imunologice a gazdei coincide cu debutul clinic = apariia Ac specifici Evoluia leziunilor este autolimitant n 100% din cazuri NU cronicizeaz Sindromul de citoliz hepatic (I) Reflect leziunile hepatocitare Const n eliberarea n ser a unor constituieni hepatocitari Mecanism patogenic: mai puin distrucie celular mai mult - suferin celular metabolic reversibil: afectarea sistemului energetic celular - etape: epuizare glicogen celular stoparea arderii glucozei = sursa de E ncetinirea/sistarea proceselor metabolice energofage deficit de glicuronoconjugare alterarea permeabilitii membranare- ptrundere masiv de Na i ap - ieirea unor constituieni dup gradient de c recuperare complet i rapid dup ncetarea agresiunii Sindromul de citoliz hepatic (II)Expresie Biochimic: creterea nivelului seric de Enzime celulare specific hepatice: ALAT - crete la valori foarte mari x 10 20 N (x 100 N) = HAV ornitil-carbamil-transferaza fosfo- fructo - aldolaza nespecifice: ASAT LDH 4-5 Ali constituieni: Fe sideremia B 12 Cu Sindromul de insuficien hepatic = hepatopriv (I) Prima funcie afectat: preluarea urobilinogenului din sngele portal: urobilinogen nu intr n circuitul E-H: snge urin urina se coloreaz portocaliu rocat urobilinogen urinar test de culoare Erlich concentraia urobilinogenului urinar este proporionala cu deficitul funciei hepatice A 2-a funcie afectat functia biligenetic: Patogenie: Celula cu deficit metabolic energetic Nu va putea conjuga BI BC de celule vecine va ptrunde prin polul biliar n celula bolnav i va traversa celula, fiind deversat prin polul sangvin n snge va crete BC din snge care va fi eliminat prin urin urina va deveni brun BC urinar test de culoare la Iod Compresiunea canaliculelor biliare IH de catre hepatocite tumefiate / ii portal va duce la o colestaz IH: ngreuna scurgerea BC n IG scade stercobilin decol scaun va fora refluarea BC din hepatocit n circulaie urin Icterul din HAV este mixt (BI + BC), dar predomin BC In HAV icterice: paradoxal Intensitatea icterului este invers proporional cu severitatea leziunilor celulare: lez severe scade glicuronoconjugarea scade BC - icter uor lez discrete glicuronoconjugare bun crete BC - icter intens Afectarea Functiei de Sinteza proteic factorul VII este primul afectat (t1/2 = 2-4 ore) el intervine n calea extrinsec este evaluat prin: TQ = T de protrombin (N = 12 - 15 sec) N HAV crete !!! CP = IP = AP = TQ martor / TQ bolnav x 100 (N=90-100%) n HAV scade !!! este principalul marker biologic de gravitate 70-90% = form uoar 50-70% = form medie sub 50% = form sever sub 30% = form fulminant sub 10% = risc letal CP se modific precoce = 48-96 h naintea decompensarii clinice Afectarea functiei de esterificare a colesterol Afectarea Ureogenezei evident n formele severeANATOMIE PATOLOGIC Microscopic: leziuni degenerative: hepatocite balonizate ii cu limfocite / macrofage n spaiile periportale TABLOU CLINIC Este similar pentru toate HAV !!! Incubaie: 21 zile (15-45 zile) Perioada preicteric (invazie): 7 - 14 zile urinile devin hipercrome (3-7 zile naintea icterului) scaunele se decoloreaz hepatomegalie citoliz hepatic Perioada icteric (de stare): 14 - 21 zile Perioada de convalescen: 1 - 3 luni Perioad pre icteric (1) Polimorfism clinic = Sindroame de debut in HAV Sindrom pseudogripal: specific HAV A (95%) febr moderat , scurt durat = 2-4 zile cefalee, curbatur astenie progresiv simptomele persist dup dispariia febrei Sindrom digestiv = dispeptic (prezent n toate HAV) inapeten = apare n toate HAV !!! total, selectiva, inclusiv ptr. fumat grea, vrsturi postprandiale meteorism abdominal postprandial, constipaie !!! disconfort prea plin n etajul superior durere n epigastru / HD accentuat n ortostatism, efort Sindrom nervos = astenie adinamie prezent n toate HAV astenie fizic / psihic marcat somnolen + inversarea ritmului somn veghe anxietate / depresie forme severe: tulburri de contien: confuzie / obnubilare / com Sindrom pseudoreumatismal specific HAV B artralgii / artrite: persistente,fixe,simetrice articulaiile mici / mari ale membrelor VSH= N depunere de complex Ag- Ac n sinovial Sindrom cutanat urticarian specific HAV B, des : urticarie la persoane fr teren atopic rar: erupii polimorfe: rujeola / scarlatina / purpuric depunere de complexe Ag Ac n vase sdr. Gianotti Crosti: acrodermatita eritemato-papuloasa(fese,membre), adenopatie, HSM, eozinofilie. Sindrom dureros: mimeaz colic biliar ureteral apendicular : Confuzii = Operaii !! = agravarea evoluiei HAV Sindrom hemoragic: epistaxis, gingivoragii / menoragii Sindrom icteric : simptome preicterice absente / discrete Sindrom TIA - rar Perioad icteric = de stare (2 - 3 sptmni) tergerea simpt preicterice dup apariia icterului = viraj clinic Cauza: n momentul apariiei icterului intensitatea leziunilor hepatice scade Persistena simptomelor preicterice = factor de prognostic nefavorabil Icterul sclerotegumentar + urini hipercrome + scaune decolorate (acolice) Intensitate mic la copii / tineri i mare la aduli /vrstnici Durat variabil: 7- 10 zile = media peste 30 zile = forme colestatice (aduli / vrstnici) Hepatomegalie: moderat (+ 2-3 cm), mai ales lobul stg moale , sensibil la palpare / ortostatism scade lent n dimensiuni scderea rapid a diametru PH = form sever Splenomegalie moale , n 30% din cazuri, mai ales la copii se nsoete de adenopatii

Perioada de convalescen (1-3 luni)

dispariia simptomatologiei normalizare histologic n 1-3 luni bolnavul se simte bine, dar mai exist nc leziuni hepatice efort / stres / operaii : pot declana recderi Evoluie clinic a HAV A Autolimitant Vindecare spontan Fr sechele Nu cronicizeaz Risc de forme fulminante : 0,1% Nu rmn purttori sntoi

HAV A - Forme clinice Formele anicterice predomin, rmn nediagnosticate = surse de infecie Forme prelungite: Persiten semnelor clinice (astenia) i biologice (citoliza) sptmni luni. Cauze: colestaza suferine biliare anterioare suprainfecii bacter Forme colestatice: 4 10% la adult icter intens, persistent / verdinic / pruriginos cauz: colestaz intrahepatic probe de colestaz intens pozitive Recderi rar ntlnite (1-2%) unice la mai puin de 1 lun dup vindecarea aparent prognostic favorabil HAV A la copii predomin net formele anicterice forme uoare (excepie: sugar) masc hepatitic: obraji hiperemici + paloare circumoronazal HSM mai evident + poliadenopatii HAV A la gravide nu exist risc teratogen infectarea perinatal a copil = rar (viremie scurt) dg # cu icterul colestatic din sarcin Diagnostic pozitiv Epidemiologic: vaccinat / nevaccinat contact / focar / voiaj sezon: toamn vrst: copil / tnr Clinic: incubaie: 15-45 zile perioad preicetric scurt: 1 spt debut pseudogripal evoluie rapid favorabil: viraj clinic icter discret / moderat / rapid remisiv absena semnelor clinice de gravitate Biologic nespecific confirm susp clinic de HAV evalueaz gravitatea ajut dg. Diferenial Etiologic = Serologic= IgM anti-VHA !!! Diagnostic de laborator non-etiologic Citoliz hepatic important x 10-20 N (50-100) !! ALAT cresc precoce nc din perioada preicteric n HAV A atinge valori foarte mari ( > HAV B) scade rapid i linear, fr ondulaii (# HAV B) n HAV B de obicei valorile ALAT sunt mai mici dect n A ALAT sub x 10 N este prea mic pt HAV, ea putnd sugera: debutul / coada HAV Acutizarea unei hepatite cronice vechi citoliz reactiv la un icter obstructiv ASAT crete mai puin dect ALAT Teste funcionale hepatice CP n HAV A scade discret / moderat o scdere sub 50% anun o form sever scade cu 24 96 h naintea semnelor clinice de decomopensare H Amoniemia este de obicei normal ; crete n formele severe Urobilinogen urinar crescut Teste de colestaz = de retenieTestele de colestaza: Bilirubina direct Colesterol FA Gama- GTP alcoolici (NU IZOLAT) 5 nucleotidaza LAPSemnificatia clinica a sindromului de colestaza: Cresc discret / moderat n toate HAV n formele colestatice cresc mult Colestaz important + citoliz discret Probabil NU este o HAV !! Sugereaza Icter mecanic: impune ecografie abdominala Teste de disproteinemie = importan istoric Thymol (N=2-4 UML) n HAV A crete precoce, valori mari scade n convalescen n HAV B crete mai trziu valori mici rmn mult timp crescute ZnSO4 (N =2-10 UML) crete n special n hepatite cronice / ciroze Hipergama globulinemia semnific suferin hepatic cronic cresc i n HAV A (> dect n alte HAV) prin IgM Diagnostic etiologic = serologic IgM anti VHA = infecie acut = recent (ELISA) Dg. virusol nu este de rutin: evid VHA n fecale (IME, ELISA) DIAGNOSTIC DIFERENIAL (I) Hepatite acute de alte etiologii alte virusuri alcool: TGO > TGP ; Gama GTP; macrocite; febra ; steatoza medicamente: atopie, eozinofilie, rash H. citolitice: HIN, Rifa, Halotan, AINS H. colestatice: Eritro, anticoncepionale, fenotiazine CCl 4 + IRA Ciuperci + IRA Hepatite cronice acutizate HM dur + astenie citoliz discret hipergamaglobulinemie + hipoalbuminemie PBH Ictere obstructive icter intens / verdinic / pruriginos + context clinic sugestiv urini hipercrome prin BD / absena urobilinogen urinar scaune decolorate teste de colestaz intens pozitive citoliz discret eco / CT Ictere hemolitice icter urini hipercrome numai prin urobilinogen (abs BD) scaune colorate anemie reticulocitoz PROFILAXIA HAV A Surs: bolnavul este izolat obligatoriu n spital - 2 spt Cale de transmitere : dezinfecie terminal la domiciliu / colectivitate Contaci: supraveghere + internare n caz de suspiciune clinic profilaxie pasiv cu Gama globuline polivalente Actualmente- Rar utilizat !!! n primele 3 zile dup contact protecie pentru 30 zile nu n mas contaci tarai / ID / copii f. mici / inoculri accidentale Educaie sanitar : igien personal / alimentar / ap potabil Vaccinarea Vaccin anti-VHA: HAVRIX Virus inactivat Schema de vaccinare: 1 adm + 1 rapel dup 1 an + rapel la fiecare 10 ani Nu sistematic Indicaii: voiajori n ri endemice comuniti nchise personal medical Personal din salubritate / apa potabila / sector alimentar / invatamant TWINRIX = anti VHA + anti VHB 3 adm: 0 L1 L6 Vaccinarea anti-Hepatit A FRANTA - Nu se recomand vaccinarea sistematic 2 doze, la interval de 6 luni Indicaii: Personal colectiviti copii / tineri / handicapai Personal sector alimentar / ap potabil / salubritate Adulii neimunizai i copiii < 1 an, care voiajaz n ri endemice Bolnavii cu hepatit cronic VHB / VHC / etanol Homosexuali Hepatita cu vhbPe plan mondial, infectia HBV = problem major de sntate public 2 miliarde persoane infectate VHB =1/3 din populaia lumii 350 milioane purttori cronici VHB = 5% din populatia lumii 1,5 milioane decese /an: Ciroza hepatica (CH) Carcinom hepatocelular (CHC) A 9-a cauza de mortalitate VHB creste de 100 ori riscul de cancer hepatic A 2-a cauza de mortalitate prin cancer dupa tutun OMS: VHB este al 2-lea factor carcinogen uman dup tutun1 Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezint: Unul dintre cele mai frecvente cancere la nivel global A 3 a cauz de deces asociat cancerului2 CHC reprezinta ~70% din cancerele hepatice primare 3 ~53% dintre cazurile de CHC sunt datorate evoluiei hepatitei B 3 ~328,000 decese / an datorate CHC asociat HVB3 ~155,000 decese / an datorate CHC asociat HVC3 Pacienii infectai cu VHB au un risc de >25 x pentru CHC comparativ cu indivizii neinfectai2HEPATITA ACUT VIRAL B(VHB) Virus ADN Fam Hepadnaviridae Foarte rezistent la: ageni fizico-chimici dezinfectante uzuale Distrus numai prin: fierbere la 1000 C timp 30 minute autoclavare Nu este citopatogen pentru hepatocit VHB Virionul ntreg = particula DANE are 42 nm se gsete extracelular Particule virale incomplete mici = 22 nm sferice sau tubulare sunt anvelope goale secretate n exces de hepatocitele infectate conin numai AgHBs nu sunt infecioase concentraia lor n snge = 1000 1 000.000 > virion ntreg AgHBs este cel mai important marker serologic al infeciei VHB. Particula Dane (1) Capsid care conine prot. HBc (P22C) AgHBc (core) Nu este detectabil n ser Detectabil numai n nucleul hepatocitar AgHBe Apare prin clivarea enzimatic intracelular a AgHBc Prezent n ser: titru proporional cu replicarea virale Prezent n nucleul hepatocitar ADN circular cu 2 lanuri : lan scurt / lan lung informaia genetic este cuprins n L = 4 gene Anvelop lipoproteic care corespunde AgHBs conine 3 proteine antigenice: Mic S = AgHBs Mijlocie M: domeniu S i pre S2 Mare L: domeniu S, pre S1,pre S2 AgHBs este prezent n ser i n citoplasma hepatocit Proteinele virale hepatitice BGene-> Codifica-> ProteineS =INVELIS=Pre-S1, pre-S2 si Ag HBsC=CORE=Proteina precursoare pre-core , Ag HBe si Ag HBc P=polimeraza=ADN VHB polimeraza X=proteinele X=Proteina X 1, Proteina X 2 PATOGENIE (1) VHB NU este citopatogen Leziunile hepatice sunt mediate imunologic Eliminarea celulelor infectate este dependent de RIU/RIC al gazdeiIn HAV B - exist 4 tipuri de relaie gazd virus: Reacie imun intens infecie simptomatic duce la eliminarea VHB din circulaie / hepatocite conduce la vindecarea HAV B reacie supraacut necroz hepatocelular masiv: forme fulminante Reacie imun slab dar suficient infecie asimptomatic evoluie spre vindecare Reacie imun slab i insuficient apare o toleran parial: prelungirea replicrii VHB = AgHBs persistent citoliz hepatic discret conduce la hepatit cronic ciroz - CHC Absena reaciei imune purttori cronici asimptomatici care tolereaz replicarea VHB VHB Tropism primordial hepatic Limfotropism secundar Prezena ADN-VHB non-replicativ sau de Ag virale n: MN periferice: monocite, LB, LT CD 4 i CD8 = rezervor extrahepatic PMN (rar) In vitro: stimularea limfocite infectate producere de virioni infecioi Replicarea VHB n esuturi extrahepatice: ganglionii / mduva osoas Mecanismul prin care genomul VHB persist i se replic n limfocitele umane este insuficient cunoscut EPIDEMIOLOGIE Peste 350 milioane purtatori cronici de VHB (5% din pop. globului) Evolutie endemic Zone cu Prevalen mare: Portaj de AgHBs : 7-20% din populatie Prezenta AntiHBs: 70-95% din populatie Zone geografice: Asia, Africa subsaharian, China Predomin transmiterea vertical si ntre copii (mici cant de snge / saliv) Predomina la copii Zone cu Prevalen medie Portaj de AgHBs: 2 - 7% din populatie Prezenta de AntiHBs: 20 - 50% din populatie Zone geografice: Europa SE, America S,Bazin Mediteraneean, ROMNIA Transmitere sexuala si parenterala Zone cu Prevalen mic: Portaj de AgHBs : 0,1 - 0,5% - 2% din populatie Prezenta AntiHBs: 4-6% din populatie Zone geografice : Europa Vest, America N, Australia Predomin transmiterea sexual / toxicomanie iv Predomin la aduli EPIDEMIOLOGIA VHB N ROMNIA Aparine zonei de endemicitate medie (5-8%) Nu are caracter sezonier Apare la orice vrst, de obicei dup 30 ani Este nc mare transmiterea parenteral inainte de 1990 predomina tramsmiterea iatrogen Acum transmiterea iatrogena este probabil rarisima A crescut mult transmiterea : sexual (adolesceni) Toxicomanie ivRomnia Prevalenta cazurilor de hepatita cronica B: Date OMS: 2-7% 1 Date locale: 6 % 2 1,3 milioane de persoane infectate 11% din hepatitele acute raportate anual in Romania Incidenta a scazut dupa 1995 (vaccinarea nn)3 Sursa de infecie Omul bolnav HAV B icterice anicterice Hepatit cronic B Ciroz B CHC B Purttor cronic inactiv Produse patologice infecioase Snge infectat VHB nu este foarte contagios dar concentraia lui n snge este foarte mare Derivate de snge : mare: mas trombocitar / eritrocitar etc excepie: gama-globulinele, albumina uman Sperm (concentraii de 100-1000 ori mai mici) Secreii vaginale (contagiozitate mai mic dect sperma) Saliv (mai ales saliv + snge periu) Lapte matern Lacrimi, urin, sudoare, LCR, bil poate exista VHB dar n concentraii prea mici pentru a fi contagioase Ci de transmitere (1)A. Parenteral A.1. Iatrogen : nc posibil n Romnia ?! orice manevr medical sngernd cu instrumente contaminate cu snge i incorect sterilizate injecii de orice fel intervenii chirurgicale nateri / avorturi trat stomatologice hemodializ endoscopii cateterisme acupunctur transfuzii A.2. Parenteral Non-iatrogen toxicomania iv puncia lob ureche tatuaje brbierit manichiur / pedichiur escoriaii / plgi contaminate cu snge intrafamilial taiat sub limb B Sexual i salivar homo / hetero srut C Vertical: risc maxim: HAV B n trim III (100%) mai mic pt purttoarele cronice AgHBs AgHBs + / AgHBe + : 90% AgHBs + / AgHB e -: 25% cale: Rar : transplacentar toleran la VHB infecie cr. a NN des : intrapartum = contact cu snge / secreii postpartum: lapte / saliv risc mare de cronicizare la nou nscuii infectai verticalD. Intrafamilial : obiecte toalet folosite in comun Contagiozitate Markeri de Contagiozitate : prezena n ser pe lng AgHBs a: AgHBe ADN polimeraz ADN seric Durata contagiozitii cu 4-8 sptmni naintea debutului clinic pe toat perioada portajului AgHBs Profesii / populaii la risc Personal medical asistente chirurgie / ginecologie / stomatologie / dializ / laborator riscul dup o neptur accidental VHB = 30% VHC = 10% HIV = 0,5% Toxicomani iv Prostituate / homosexuali Hemodializai cronic Politransfuzai Receptivitate = general

Imunitate - specific VHB - asigurat de Ac AntiHBs - solid / durabil / pe viaTABLOU CLINIC = similar cu HAV A Incubaie lung = 45 180 zile (media 60-90 zile) Perioad preicteric mai lung = 2 - 3 spt Sindroame de debut specifice VHB: reumatismal , cutanat NU pseudogripal Perioada de stare mai lung: peste 3 spt Caractere icter in HAV B: mai intens mai prelungit ondulant deseori cu caracter colestatic Perioada de convalescen mai lung : 3-6 luniEVOLUIE Particularitati evolutive: Mai lung fa de VHA Mai severa Ondulanta Poate croniciza Poate determina forme fulminante n 90% din cazuri: evolutia este autolimitant n cteva sptmni normalizarea ALAT dispariia AgHBs + apariia AntiHBs n 5-10 % din cazuri infecia persist = se cronicizeaz Evoluia infeciei VHB(vezi slide 82&83)Cronicizarea infectiei VHB Suspectm cronicizarea atunci cnd: persist ALT crescut , AgHBe persist >10 spt. Afirmm cronicizare: AgHBs persista peste 6 luni Risc mai mare de cronicizare la: copii (20-40%), nn: 90%, ID, etiliciDefinitii clinice pentru infectia cronica VHB (1) Cronicizarea infeciei acute cu VHB: AgHBs+ > 6 luni sau AgHBe + > 3 luni. Purttor cronic inactiv de AgHBs: AgHBs+ > 6 luni AgHBe neg, anti-HBe+ ADN-VHB < 104 copii/ml Valori ALAT normale 6 luni PBH: scor necroinflamator 3- 4 Hepatit cronic VHB AgHBs + > 6 luni ADN-VHB > 105 copii/ml Creteri persistente sau intermitente ale ALAT PBH: scor necroinflamator 4 Infecie VHB aparent vindecat Istoric de hepatit acut sau cronic VHB Prezena anti HBc AgHBs absent + Anti HBs+ titru protector ADN-VHB nedetectabil n ser ALAT normal Cronicizarea infeciei acute cu VHB: AgHBs+ > 6 luni sau AgHBe + > 3 luni. Purttor cronic inactiv de AgHBs: AgHBs+ > 6 luni AgHBe neg, anti-HBe+ ADN-VHB < 104 copii/ml Valori ALAT normale 6 luni PBH: scor necroinflamator 3- 4 Hepatit cronic VHB AgHBs + > 6 luni ADN-VHB > 105 copii/ml Creteri persistente sau intermitente ale ALAT PBH: scor necroinflamator 4 Infecie VHB vindecat Istoric de hepatit acut sau cronic VHB Prezena anti HBc AgHBs absent + Anti HBs+ ADN-VHB nedetectabil n ser ALAT normal Low level carrier = Infectie oculta VHB: Ag HBs neg Anti HBs neg Anti HBc + ADN-VHB detectabil (PCR) FORME CLINICE Colestatice 5-10% Prelungite 3-5% Severe cu CP sub 50% Fulminante 0,5-1% Forme fulminante Letalitate peste 80% Apar la tineri cu ficat anterior integru Mec: deficit de LT supresor : secreie masiv i precoce de Ac specifici (50% din bolnavi au deja AntiHBs) Necroz hepatic masiv rejet acut de ficat Apare n primele 2 spt de icter Tablou: insuficien hepatic acut sever iniial: o perioad de evoluie obinuit apoi: tulburri de contien com edem cerebral sindrom hemoragic / CIVD hipoglicemie hiperamoniemie citoliz masiv CP sub 30% Factori de gravitate care anun evoluia spre form fulminant Clinic: sindrom hemoragipar fenomene digestive severe somnolen / astenie fizic marcat febr icter intens reducerea rapid a dimensiunilor ficatului Laborator: CP sub 50% hiperamoniemie TGP foarte mari leucocitoz cu neutrofilie COMPLICAII Cronicizare ciroz CHC Anemii hemolitice / aplastice Angiocolite subacute Nevrite / poliradiculonevrite / mielite Manifestri extrahepatice (depunere CIC) GN membranoas cronic periarterita nodoas artrite DIAGNOSTIC POZITIV Epidemiologic: profesie / grupe de risc / manevr parent n ultimele 6 luni/ comportament sexual la risc Clinic: evoluie mai lung a fiecrei faze, mai greu regresiv (TGP / icter) Laborator nespecific: citoliza mai redus / prelungit / ondulant CP mai mic dect n HAV -A teste de disproteinemie normale la debut, pot crete mai trziu teste de colestaz cu valori mai mari Diagnosticul etiologic: AgHBs + IgM anti HBc / AgHBe / ADN Semnificaia markerilor serologici VHB AgHBs cel uor decelabil / mai utilizat marker de infecie VHB NU d informaii asupra tipului infeciei: acut, cronic NU este suficient pentru a eticheta o HAV ca B pentru HAV B = AgHBs + IgM anti-HBc / alt marker de replicare AgHBs izolat nu e marker de contagiozitate apare n ser cu 4-8 spt naintea debutului clinic / creterii ALAT persist variabil: cteva spt toat viaa dispare n cteva spt dup normalizarea ALAT cnd nu a disprut n primele 3 luni : risc de cronicizare exist HAV B n care AgHBs este negativ (Dg: IgM antiHBc !!!) s-a recoltat tardiv = dup dispariia AgHBs concentraia seric este sub pragul decelabilitii este fixat n complexe Ag-Ac (reapare dup cortico) Anti-HBs apar trziu = n convalescen la 1-4 luni dup disp AgHBs fereastr imunologic persist toat viaa singurii Ac protectori prezena lor semnific vindecare / instalarea imunitii / absena cronicizrii sau contag vaccinare AgHBc nu apare n ser poate fi decelat prin IF n nucleul hepatocitelor Anti - HBc IgM apar precoce, imediat dup AgHBs semnific infecie acut / recent / replicare viral confirm HAV B unii susin c ei pot reapare n reactivrile HC dispar n cteva luni IgG apar dup IgM persist ani de zile / toat viaa titrul lor crete n cursul reactivrilor HC AgHBe apare precoce, imediat dup AgHBs persist variabil: spt cteva luni dispare naintea AgHBs semnific: replicare viral contagiozitate tendin la cronicizare: cnd persist peste 3 luni - Mutante VHB fr AgHBe / dar cu Anti-HBe (Romnia !) Anti - HBe apar dup dispariia AgHBe = fereastr imunologic apar naintea Ac Anti-HBs persist civa ani dup infecia acut semnific: ncetarea replicrii absena contagiozitii absena risc de cronicizare ADN-polimeraza viral nu de rutin apare imediat dup AgHBs marker de replicare / infeciozitate ADN viral n ser / hepatocit calitativ / cantitativ nu de rutin: PCR cel mai fidel marker de replicare (prezent atunci cnd AgHBe e absent) marker de contagiozitate determinarea cant = monitorizarea terapie antivirale PROFILAXIE Nespecific sterilizarea corect a instrumentarului controlul sngelui de la donatori instruirea personalului screning la gravide instruirea bolnavilor infectai cronic Specific Imunoglobuline anti-HBs Vaccin anti VHBImunoglobuline anti HBs Indicaii: neptura accidental n ac / instrumente contaminare + vaccin contact sexual cu un bolnav + vaccin nou nscut din mam infectat + vaccin prevenirea reinfeciei grefei dup transplant hepatic Reguli: n primele 24 ore Eficacitate: 90% Nu exist n Romnia Vaccin anti VHB primul utilizat = vaccin plasmatic coninea AgHBs extras din plasma bolnavi risc: alte virusuri Abandonat azi = vaccin recombinant = preparat prin inginerie genetic gena S din genomul VHB este introdus n genom levuri acestea produc n exces AgHBs, care este purificat cel mai utilizat este Engerix B eficacitate: 95% brbaii / etilicii / IRC rspund prost la vaccin au nevoie de doze suplim titru protector : peste 10 UI / ml se adm im (deltoid) scheme: 0 1 2 - 12 (rapid protecie dup 3 luni) zi 0 - zi 7 - zi 21 0 2 - 6 (protecie dup 6 luni) 0 1 - 6 (preferat n Vest) Seroprot dupa vaccin.anti VHB Titru protector anti-HBs: peste 10 UI/ml, la 1-3 luni dup ultima doz din primovaccinare Seroprotecia dup vaccinarea complet: 95%: nou-nscut, copil, adult tnr 90%: adult peste 40 ani 65-75%: dup 60 de ani Durata protecie dup 3 doze: minim 15 ani toat viaa ! O nou strategie de vaccinare Primovaccinare la < 25 ani (copilrie): Imunitate de lung durat (toat viaa) NU sunt necesare rapeluri Excepie: profesii / pacieni la risc: dozare titru anti-HBs la 5-10 ani titru neprotector : 1 rapel Primovaccinare la > 25 ani: Imunitate de minim 15 ani Dozare titru anti-HBs la interval de 10-15 ani Titru neprotector: 1 rapel Excepie: Insuficiena renal cronic Pacieni dializai Dozare anuala de anticorpi Rapel cand titru devine neprotector, indiferent de vrst. Schema de vaccinare 3 doze, la interval de minim 4 spt Creterea intervalului dintre doze: Crete titrul final de anticorpi anti-HBs Nu crete rata de seroprotecie Administrarea a mai mult de 3 doze: inutil A nu se depi 6 doze / via !!! Vaccinarea anti-Hepatit B indicaii OMS: Vaccinarea copiilor si adolescentilor < 13 ani La adulti - vaccinarea persoanelor / profesiilor la risc Persoane handicapate institutionalizate Persoane cu comportament sexual la risc Toxicomani iv Deinui Voiaj / sejur mediu sau lung n zone endemice Anturaj familial / parteneri sexuali ai pacientului infectat Persoane politransfuzate / dializate / transplantate Personal medical / paramedical / farmaceutic Personal politie / gardieni / nchisori Infecia cu VHD-Hepatita acut cu VHD VHD: virus ARN, foarte mic fr anvelop defectiv = nu se poate multiplica dect n prezena VHB are 1 Ag se pare c este citopatogen infecia cu HVD poate fi: co infecie: concomitent cu VHB + VHD supra infecie: VHD peste o infecie cronic VHB Epidemiologie Rspndire : Bazin Mediter: mai ales Italia de Sud (8-20% din cei infectai VHB) Africa, Asia, America S rar n Europa de Vest: toxicomani iv i parteneriilor sexuali Sursa de infecie: omul cu infecie dubl: VHB + VHD Cale de transmitere similar VHB: mai ales transfuzii mai puin prin instrumente contaminate mai puin sexual Receptivitate: numai cei infectai cronic VHB Clinic Co infecia n majoritatea cazurilor = tablou de HAV B uneori, evoluie bifazic a icterului - ALAT n 90% debarasare de VHB VHD nu crete riscul de cronicizare HC VHB + VHD au o evoluie rapid ctre CH-CHC crete riscul de forme fulminante (2%) Supra infecia survine la: purttor cronic, HC, CH cu VHB VHD se multiplic masiv n prezena VHB determinnd: o scdere a markerilor serologici de replicare VHB agraveaz evoluia infeciei VHB: purttor HC decompenseaz o HC HC - CH CH CHC poate mbrca aspectul unei HAV de sine stttoare: risc mare de forme fulminante (20%) risc mare de cronicizare cu VHD peste VHB (80%) Diagnostic etiologic Markerii serologici VHB Markerii serologici VHD Indicaii: HAV la un individ cunoscut cu infecie cronic VHB HAV B fulminante HAV B cu persistena AgHBs + evoluie rapid spre cronicizare HC CH la un tnr la risc pentru infecia VHD Markeri serologici Ag VHD Anti VHD IgM / IgG PROFILAXIE(vezi slide 114) identic cu VHB = vaccinarea anti-VHB Hepatita acuta cu VHC VHC: identificat n 1989 prin biologie molecular ARN Fam. Flaviviridae, Gen. Hepacavirus cu anvelop nu a fost nc cultivat pe culturi celulare numai genomul a fost cartografiat prin biologie molec mare variabilitate genetic celule int: hepatocit mononucleare sanghine (LB) 6 genotipuri diferite : 1-6 n Romnia 1b care este cel mai rezistent la IF 54 subtipuri se pare c are i un efect citopatogen discret leziuni hepatice mixte: virale + mediate imunologic Virus primordial hepatotrop Virus secundar limfotrop: infecteaz i se replic n limfocite (in vitro i in vivo). prezena ARN-VHC n LB, LT i monocite Infectarea LB cu VHC: proliferare monoclonal a LB implicare n patogeneza LMNH imunofenotip B prezena ARN-VHC n celulele limfomatoase. Infecia VHC este asociat cu Crioglobulinemia mixt esenial CME tip II reprezint un limfom cu grad mic de malignitateInfecia VHC problem major de sntate public Pe plan mondial: 150 - 200 milioane de indivizi infectai (3% din populaie) Zone cu prevalen sczut (sub 0,5%): Tarile Scandinave Canada Elveia Zone cu prevalen intermediar (1%): SUA Europa de Vest Zone cu prevalen nalt (2-10%): Africa Asia America de Sud Europa de Est Romania: prevalen n populaie de 5 - 6% EPIDEMIOLOGIE Sursa de infecie: omul bolnav cu HAV C sau HC, CH, CHC purttori asimptomatici ?? Cale de transmitere: similar VHB: cel mai frecvent prin transfuzii (90% din HAV posttransfuzionale) mai puin dect VHB prin: instrumente contaminate sexual (0,4-1,8%/an la pers. cu comportament sexual la risc) vertical (4-6%; 15-20% daca mama este HIV+) foarte frecvent la toxicomani (70%) modul de contaminare rmne necunoscut n 20-40% din cazuri

Populaie la risc Politransfuzaii nainte de 1994 Hemodializaii (risc 30%) Utilizatorii de droguri IV Transplantaii Persoanele ncarcerate Persoane cu comportament sexual la risc/BTS Personalul medical Body piercing,tatuaje Screening al persoanelor cu expunere VHC cert Personal medical expus: Risc = 1,5-2% dup neptur accidental ac contaminat (max 10%) Copiii mamelor VHC + Risc - 4-6% 15-20% dac mama este HIV +TABLOU CLINIC Incubaie: mai mic dect VHB = 4 - 12 spt ( 1 lun) 90 - 95 % din cazuri sunt: pauci / asimptomatice anicterice rmn neobservate - descoperite n stadioul de HC CH rareori stabilim n clinic HAV C Sub 10% forme simtomatice - icterice: similare HAV B perioad preicteric mai scurt = 1 spt icter prelungit, ondulant + citoliz moderat, prelungit i ondulant EVOLUIE + COMPLICAII 15% = Vindecare spontan TGP normale PCR negativ se pot reactiva : necesit supraveghere pe termen lung 85% = Cronicizare Hepatita fulminanta = exceptionalDIAGNOSTIC POZITIV Epidemiologic: transfuzie / toxicoman iv Clinico - biologic: majoritatea asimptomatice cele simptomatice = evol clinic TGP lung lent regresiv ondulant Etiologic Evidenierea anticorpilor anti -VHC = diagnostic serologic: ELISA Recombinant Immunoblot Assay (RIBA) Evidenierea / cuantificarea HCV-RNA = viremie Determinarea genotipului HCVRolul medicului de familie n diagnosticul hepatitei cronice C Screening: ALT ELISA pt Anti-VHC ndrum pacientul cu anti-VHC+ ctre: Boli infecioase Gastroenterologie Consilierea pacientului VHC +: nlturarea factorilor de risc suplimentari Reducerea riscului de transmitere a VHC n familie i anturajDiagnosticul precoce al infectiei VHC = importan crucialIndicaiile serologiei VHCPrognosticul i impactul terapiei antivirale Suferin hepatic de etiologie necunoscut Astenie fizic nejustificata Valori crescute ALT (TGP) Toxicomani iv Politransfuzai nainte de 1989 Dializai nainte de 1989 Copii nscui din mame VHC+ Comportament sexual la risc Partener sexual VHC + Antecedente de STD Personal medical Pacieni seropozitivi HIV Tatuaje / piercing La cerereDiagnostic serologic = Ac anti VHC depistaj: metode ELISA gen 1 i 2 - sensibilitate redus gen 3 - sensibilitate mai bun obligatoriu: 2 teste + confirmare confirmare: RIBA (recombinant immunoblot assay) rezultate fals + n caz de poliartrit reumatoid, boli autoimune,inf. virale anticorpii anti VHC - apar tardiv 12-15 spt de la debut n perioada acut a bolii Ac sunt abseni Dg se face prin excluderea altor virusuri / cauze de HAV ARN VHC + ei trebuie cercetai periodic pt confirmarea retroactiv depistarea ntmpltoare a AC anti VHC arat numai un contact cu VHC nu arat dac infecia: veche + vindecat veche + cronicizat portaj cronic replicativ / non-replicativ contagioas / non-contagioas Evidenierea ARN PCR util din cauza limitelor serologiei VHC scump / acces redus ARN-VHC prin PCR calitativ / cantitativ Indicaii: Confirmarea suspiciunii de HAV C naintea seroconversiei VHC cnd rezultatele ELISA sunt discordante se + la 1 spt dup contaminare Stabilete etiologia unei HC cu markeri serologici neg Indivizi depistai sero + fr modificri clinico-biologice Nou nscui din mame sero + Monitorizarea terapiei cu interferon Genotipare PROFILAXIE:Nu exist vaccin/ig specifice=>profil nespVezi slide:VHE,VHGTRATAMENT Nu exist un trat antiviral avizat pentru HAV Izolare n spital 1 2 3 spt, n funcie de evoluia clinic - ALAT Igieno-dietetic Simptomatic: antispastice, antiemetice, coleretice Vitamine B, NU C Nu corticoterapie n B,C (favorizeaz replicarea ) Tratamentul formei fulminante- precoce. repaus la pat evitarea eforturilor fizice diet nu att de restrictiv normosodat hiperhidratare natural: ap, suc natural, ceai, compot hipervitaminizat: fructe hipoglucidic hipolipidic normoproteic mese mici i dese nu se foreaz n perioada de inapenten alimente rapid digerabile / rezorbabile interzis: alcool, condimente iui (6 luni) de evitat: fric, maionez, ciocolat, smntn, cacao, creme, alimente cu conservani, sosuri, rntauri carnea slab: pasre, vit, pete grtar / fiert Tratamentul formei fulminante combaterea hiper NH3 antibiotic nerezorbabil diet hipoproteic clisme nalte lactuloz perfuzii cu glucoz 10% + vit B1 hemostatice plasm proaspt, snge integral corticoterapia precoce n doze imunosupresoare = controversat TRANSPLANT !!! Tratamentul antiviral n HAV VHB : tratament controversat VHC (la 8-12 spt. de la debut): -IFN alfa zilnic, 6 luni -PegInterferon alfa pentru 6 luni