Hépatite autoimmune. Acquisitions récentes

Hépatite Auto-immuneAcquisitions récentes

Dominique-Charles Valla

Journée d’Hépatologie de l’Hôpital BeaujonEPU Paris-7

Hépatite Auto-immuneDéfinition

• Hépatite d’interface

• Sans autre cause

• Manifestations d’auto-immunité

Hépatite Auto-immune

• Diagnostic

• Traitement

Traitement de l’Hépatite Auto-immune

• Critères de réponse

• Indications

• Modalités

HAI – Critères de Réponse en 2009

Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005. Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.

Complète • ALT < N• gG < N• Sans effets secondaires sévères• Inflammation minime ou absente

Partielle (‘Acceptable’) • ALT < 2 N

• Sans effets secondaires sévères

HAI – Indications du Traitement en 2009

Etablies • ALT > 10 N• ALT > 5 N et -globulines > 2 N• Nécrose en pont ou multilobulaire

Acceptées • ALT > 3 N

Incertaines • ALT > N et < 3 N

Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005. Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.

Traitement de l’Hépatite Auto-immune

• Critères de réponse

• Indications

• Modalités

Traitement de l’Hépatite Auto-immune

Traitement initial

Traitement d’entretien

Réponsecomplète ou partielle

HAI - Traitement Initial

• Prednisone > pas de traitement

• Prednisone > Azathioprine

• Prednisone ½ dose + Azathioprine = Prednisone

Royal Free Hospital. QJMed 1971. Prednisone 15 mg/j ou Rien

King’s College. Lancet 1973. Prednisone 15 mg/j ou Azathioprine 75 mg/j

Mayo Clinic. Gastroenterology 1972. Prednisone 25 mg/j ou Azathioprine 100mg/j, ou Prednisone 10 mg/j et Azathioprine 50 mg/j.

HAI - Traitement initial: 2 choix possibles

10

1

Prednisone mg/j

Azathioprine mg/kg/j+

Prednisone 20

1

2

Réponse

HAI - Traitement initial: 2 choix possibles

Puis

10

1

Prednisone mg/j

Azathioprine mg/kg/j

4-6 semaines

30 →10

1+

Prednisone 2060 →20

1

2

Réponse

HAI: Budésonide et Azathioprine

EASL 2008 – Manns, Abstract 990

Prednisone (mg/j) 40 10 Azathioprine (mg/kg/j) 1- 2

1 mois

Budésonide (mg/j) 9 6Azathioprine (mg/kg/j)

1-2

2 mois 3-6 mois

n=100

n=103

HAI : Budésonide et Azathioprine

EASL 2008 – Manns M. Abstract 990

47,2

18,40

50

p < 0,0001%

Budésonide+ Azathioprine

Prednisone+ Azathioprine

Réponse complète à 6 mois

HAI – Traitement Initial

Azathioprine et Budésonide

HAI – Echec du Traitement Initial

20-50% des cas

Intolérance1/3

Résistance1/3

Rép. incomplète1/3

HAI – Echec du Traitement Initial

20-50% des cas

Intolérance1/3

Résistance1/3

Rép. incomplète1/3

Augmentation Azathioprine et/ou Prednisone,Tacrolimus, Ciclosporine,

Mycophénolate mofétyl, Méthotrexate, Rituximab ?

Traitement de l’Hépatite Auto-immune

Traitement initial

Traitement d’entretien

Réponsecomplète ou partielle

Traitement de l’Hépatite Auto-immune

Traitement initial

Traitement d’entretien

Azathioprine 2 mg/kg/j

1Stellon, Lancet 1985; i: 668. 2Stellon, Hepatology 1988; 8: 7813Johnson, N Engl J Med 1995; 333: 958

HAI – Intolérance à l’Azathioprine

• Cytopénies• Troubles digestifs • (Risque de néoplasie)

TPMT6TGN

Langley, J Hepatol 2002. Czaja, Dig Dis Sci 2006. Heneghan, J Hepatol 2006

HAI – Intolérance à l’Azathioprine

• Cytopénies• Troubles digestifs • (Risque de néoplasie)

Mycophénolate mofétyl

Richardson J Hepatol 2000

HAI – Traitement d’entretien

1.Azathioprine 2 mg/kg/j

2.Mycophénolate mofétyl

3.Budésonide seul ?Azathioprine + Budésonide ?

AASLD 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé

Traitement de l’Hépatite Auto-immune

Traitement initial

Traitement d’entretien

Réponsecomplète ou partielle

HAI – Arrêt du Traitement

• Rémission complète depuis 6 mois ?Epreuve diagnostique Intolérance

• Rémission complète depuis au moins 3 ansTous les autres cas

Hépatite Auto-immune

• Survie identique à la population générale

• Régression de la fibrose

• Principal problème: les effets secondaires

En rémission complète avec ou sans traitement

Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005. Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.

Hépatite Auto-immune - Conclusions

• Indication du traitement: ALT > 3 N; > N ?

• Traitement initial: Azathioprine 1-2 mg/kg/j et Budésonide 6-9 mg/j

• Traitement d’entretien: Azathioprine 2 mg/kg/j

• Critères de réponse: ALT et IgG normales

• Arrêt de traitement: ALT et IgG normales depuis plus de 3 ans

HAI : Score Diagnostique Simplifié

Paramètre Discriminateur Score

AAN ou AML> 1/40 1>1/80 2

IgG> N 1

> 1,1 N 2

HistologieCompatible 1

Typique 2Hépatite virale Non 2

6 HAI Probable 7-8 HAI CertaineAASLD 2008 – Yeoman. abstract 1751 actualisé

HAI: Scores Diagnostiques

Se VPN Sp VPP

Score simplifié

≥ 6 (HAI probable) 90 % 92 % 98% 97 %

≥ 7 (HAI certaine) 70 % 74 % 100 % 100 %

Score complet

≥ 10 (HAI probable) 100 % 100 % 97 % 96 %

≥ 15 (HAI certaine) 99,5 % 99,7 % 98 % 97 %

AASLD 2008 – Yeoman. abstract 1751 actualisé

HAI – Arrêt du Traitement d’entretien

Après 3 ans de rémission,

tous les mois, diminution

• de l’azathioprine de 25 mg/j,

• ou de la prednisone 1mg/j.

Proposition personnelle

Rituximab et HAI réfractaire•Phase I en ouvert•10-20 % des HAI sont résistantes au traitement par prednisone et azathioprine

•5 malades avec HAI « pure » de sévérité moyenne, résistants (ou intolérants) à 6 mois de traitement par prednisone + azathioprine

•Rituximab 1 g à J1 et J15

AASLD 2008 – Burak KW, abstract 1759 actualisé

RésultatsRésultats : :• S12 : normalisation des S12 : normalisation des

ALT, AST, bili, IgG 5/5ALT, AST, bili, IgG 5/5• sevrage corticosevrage corticoïdes chezïdes chez

3 malades (total chez 2)3 malades (total chez 2)• 1 rechute cortico-sensible 1 rechute cortico-sensible

à S46à S46• pas d’effet indésirable pas d’effet indésirable

notablenotable

HAI: Budésonide et Azathioprine

AASLD 2008 – Manns M, Allemagne, Abstract 159 actualisé

n=100

n=103

n = 85

n = 88

Bud+

Aza

7-12 mois

Prednisone (mg/j) 40 10 Azathioprine (mg/kg/j) 1- 2

1 mois

Budésonide (mg/j) 9 6/jAzathioprine (mg/kg/j)

1-2

2 mois 3-6 mois

HAI : Budésonide & Azathioprine

Réponse complète à 12 mois

54,9 60,249,4

0

70

p = 0,076

Tous

n=85n=173 n=88

%

Prednisone Budésonide

EASL 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé

HAI - Traitement d’entretien

Aza 1 mg/kg + Pred 5-12 mg > Pred 5-12 mg

Aza 1 mg/kg + Pred 5-12 mg = Aza 2 mg/kg

Aza 1 mg/kg < Aza 2 mg/kg

1Stellon, Lancet 1985; i: 668. 2Stellon, Hepatology 1988; 8: 7813Johnson, N Engl J Med 1995; 333: 958

HAI: Budésonide et Azathioprine

AASLD 2008 – Manns M, Allemagne, Abstract 159 actualisé

n=100

n=103

n = 85

n = 88

BudésonideAzathioprine

7-12 mois

Transaminasesnormales

PrednisoneAzathioprine

BudésonideAzathioprine

AASLD 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé

HAI : Budésonide & Azathioprine

Effets secondaires

40,2

18,40

60

p < 0,001%

AASLD 2008 – Manns M. Abstract 159 actualisé

6 mois 12 mois

Budésonide après Prednisone

HAI : Budésonide et Azathioprine

EASL 2008 – Manns M. Abstract 990

72,0

46,60

75

%

BudésonidePrednisoneRéponses à 6 mois

60,038,8

ALT < N Sans effets secondaires