HEPATITELE AUTOIMUNE – GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT

Mircea Diculescu, Mirela Ciocirlan, Mihai Ciocirlan, Serban Gologan

1. DEFINITIE Hepatita autoimuna (HAI) este o afectiune inflamatorie hepatica progresiva, de etiologie necunoscuta, caracterizata prin urmatoarele1, 2:

- Histologic: inflamatie predominant periportala- Biochimic: hipergammaglobulinemie- Serologic: prezenta de autoanticorpi- Terapeutic: raspuns favorabil la imunosupresoare in majoritatea

cazurilor

In HAI exista un raspuns imun anormal la antigene din mediu (triggeri), in conditiile unei predispozitii genetice.Afectiunea este2, 3, 4

- rara, incidenta medie este de aproximativ 1.9/100 000 locuitori iar prevalenta de aproximativ 16.9/100 000 locuitori

- cu o predominanta feminina certa (sex ratio 3.6/1 in favoarea femeilor)

- posibila la orice grupa de varsta, dar majoritatea cazurilor apar dupa varsta de 40 de ani.

2. DIAGNOSTICNu exista criterii patognomonice de boala.

Pentru diagnostic, investigatiile urmaresc doua linii principale2, 5, 6, 7, 8, 9

1. Identificarea criteriilor specifice de diagnostic

Investigatii obligatorii:Punctia biopsia hepatica (PBH): are valoare - diagnostica: hepatita de interfata, infiltrat inflamator plasmocitar

(caracteristic, dar nu patognomonic pentru boala si nici obligatoriu pentru afirmarea HAI), existenta cirozei

- diagnostic diferential (sau afirmarea sindroamelor overlap)- evaluarea severitatii- stabilirea conduitei terapeuticeAminotransferazele sericeGamma globulinele sericeAutoanticorpii: markerii serologici conventionali sunt

- anticorpii antinucleari (ANA)- anticorpii antifibra musculara neteda (ASMA)- anticorpii antimicrosomali hepatici/renali tip 1 (LKM1)

2. Excluderea afectiunilor cu tablou clinico-biologic si histologic asemanator HAI

Toti pacientii cu suspiciunea de HAI trebuie evaluati pentru:- boala Wilson: cupremie, cuprurie, ceruloplasminemie- deficit de α1 antitripsina: dozare serica

- hemocromatoza ereditara: feritina, saturatie transferina, PBH- hepatite virale: A, B, C (markeri virali specifici)- hepatite medicamentoase (izoniazida, nitrofurantoin, propilthiouracil, metildopa, etc)

Cele mai frecvente afectiuni cu care se confunda HAI sunt boala Wilson, hepatitele medicamentoase si hepatitele cronice virale, in special cu VHC.Criteriile diagnostice au fost sistematizate astfel conform recomandarilor AASLD (American Association for Study of the Liver)2

Tabelul 1.

Criterii de diagnostic HAI

HAI definita HAI probabilaFara boala hepatica

geneticaFenotip α1 antitripsina normalCeruloplasmina, cupru seric, sideremie, feritina serica normale

Deficit partial de α1 antitripsinaAnomalii nespecifice ale cuprului seric, sideremiei, feritinei

Fara boala hepatica infectioasa

Markeri virali negativi Markeri virali negativi

Fara boala hepatica toxica

Alcool < 25g/zi siFara utilizare recenta de medicamente hepatotoxice

Alcool < 50g/zi siFara utilizare recenta de medicamente hepatotoxice

Parametri de laborator

Aminotransferaze anormaleGamma globuline/IgG ≥ 1.5 x valoarea normala

Aminotransferaze anormaleHipergamma globulinemie (orice valoare)

Autoanticorpi ANA, ASMA, LKM1 ≥ 1/80 la adult si ≥ 1/20 la copiiAnticorpi antimitocondriali (AMA) negativi

ANA, ASMA, LKM1 ≥ 1/40Alti autoanticorpi

Histologie Hepatita de interfataFara leziuni biliare, granulomatoase sau modificari specifice altor afectiuni

Hepatita de interfataFara leziuni biliare, granulomatoase sau modificari specifice altor afectiuni

Pentru a demonstra puterea diagnosticului pe baza recomandarilor Grupului International de Studiu al HAI , in 1999 s-a elaborat un scor de diagnostic, aplicabil cazurilor atipice de boala2

Tabelul 2.

Parametru Factor Scor Parametru Factor Scor

Sex feminin +3 Alta afectiune autoimuna

da +2

Raport ALK/AST (sau

ALT)

> 3< 1.5

-2+2

Anticorpi antiSLA/LP, actina, pANCA

da +2

Gamma globuline /IgGX valoarea normala

> 21.5-21-1.5< 1

+3+2+10

Histologie Hepatita de interfataInfiltrat

plasmocitarNici una din precedente

Leziuni biliareLeziuni atipice

+3+1-5-3-3

ANA, ASMA, LKM

> 1/801/40

<1/40

+3+10

HLA DR3, DR4 +1

AMA pozitivi -4 Raspuns la tratament

RemisiuneRemisiune plus

recaderi

+2+3

Markeri virali pozitivinegativi

-3+3

Dg definit Dg probabil

Hepatotoxice danu

-4+1

Scor pretratament > 15 10-15Scor posttratament >17 12-17

Alcool <25g/zi>60g/zi

+2-2

Recomandari

1. Diagnosticul HAI se bazeaza pe :

PBH + Dozarea aminotransferazelor serice, gamaglobuminelor serice, detectia ANA, ASMA, LKM1

2. Criteriile de diagnostic sunt definite in tabelul 1 si trebuie aplicate tuturor pacientilor cu suspiciunea de HAI

3. Daca diagnosticul de HAI nu este clar, trebuie aplicata metoda de scorizare conform tabelului 2.

3.CLASIFICARESe descriu 3 tipuri de HAI 2, 9, 10, 11, 12

Tipul 1 (cel mai frecvent):- sunt prezenti ANA si/sau ASMA- afecteaza toate grupele de varsta

Tipul 2- sunt prezenti anti LKM1- posibil asociata cu endocrinopatii autoimune, cu evolutie mai severa

a bolii hepatice in cazul acestei asocieriTipul 3

- sunt prezenti autoanticorpi anti-actin, SLA/LP- caracteristici clinice similare si raspuns la terapie similar cu tipul 1

4. TRATAMENTCa regula generala, HAI simptomatice trebuiesc tratate. Regimul terapeutic si dozele trebuiesc individualizate, in functie de severitatea si activitatea bolii hepatice (evaluate clinic si in functie de valorile aminotransferazelor si gamaglobulinelor serice), aspectul histologic si anticiparea reactiilor adverse la tratament. Tratamentul HAI are trei componente

- terapia specifica, imunosupresoare- prevenirea reactiilor adverse ale corticoterapiei sistemice- prevenirea si tratamentul complicatiilor cirozei hepatice

Conform standardelor actuale s-au formulat urmatoarele recomandari 2, 11, 13

Urmatoarele categorii de pacienti beneficiaza de tratament imunosupresor

1. Pacienti cu aminotransferaze > 10 x valoarea normala.2. Pacienti cu aminotransferaze > 5 x valoarea normala si

gammaglobuline > 2 x valoarea normala3. Pacienti care au la PBH necroza in punte/multiacinara4. La copii

5. Pacientii care nu se inscriu in criteriile 1, 2 si care histologic au hepatita de interfata, fara necroza in punte sau multiacinara, nu necesita tratament

6. Tratamentul nu este indicat la pacientii cu ciroza inactiva, afectiuni comorbide importante, sau intoleranta la tratament

Regimuri terapeutice la adult

Tabelul 3.Prednison(mg/zi) Prednison(mg/zi)

Azatioprina(mg/zi)Inductie

Saptamana 1Saptamana 2Saptamana 3Saptamana 4

60403030

30 50 20 50 15 50 15 50

Mentinere (pana la end-point)

20

10 50

Se prefera daca

CitopenieDeficit de tiopurinmetiltransferazaSarcinaNeoplazieTermen scurt (< 6l)

PostmenopauzaOsteoporozaDiabetObezitateAcneeLabilitate emotionalaHipertensiune arteriala

Au mai fost incercate: ciclosporina, acidul ursodeoxicolic, budesonidul, 6-mercaptopurine, metotrexatul, tacrolimus, insa rezultatele au fost neconvingatoare, iar experienta clinica este destul de inconsistenta13, 14, 15, 16, 17,

18, 19

Tipuri de raspuns la tratament2, 13, 20, 21, 22, 23, 24

1.Remisiunea: - clinic: disparitia simptomelor- biologic: normalizarea transaminazelor si gamma globulinelor serice,

scaderea <2 x valoarea normala a aminotransferazelor- histologic: normal, sau minima inflamatie hepatica, fara hepatita de

intefataAtitudine de urmat:

- scaderea treptata a prednisonului pana la intrerupere dincolo de 6 saptamani;

- intreruperea azatioprinei- monitorizare pentru surprinderea recaderilor: periodic aminotransferaze, bilirubina, gamma globuline

2. Esecul tratamentului:- agravarea parametrilor clinici, paraclinici si histologici in conditiile unei bune compliante la tratament- aparitia icterului, a encefalopatiei hepatice, ascitei

Atitudine de urmat:- prednison 60mg/zi sau prednison 30mg plus azatioprina 150mg/zipentru cel putin 1 luna, cu reducerea lunara a dozei (cu 10 mg a prednisonului si cu 50mg a azatioprinei) in functie de raspuns pana la dozele de intretinere

3. Raspuns incomplet:

- ameliorare nesemnificativa a parametrilor clinici, biochimici si histologici, sau

- imposibilitatea de a atinge remisiunea dupa 3 ani de tratament, dar fara agravarea bolii

Atitudine de urmat:- reducerea dozelor pana la dozele minime care impiedica agravarea

bolii- durata tratamentului: indefinita

4. Toxicitate medicamentoasa:- aparitia unor efecte adverse “cosmetice” intolerabile- osteopenie simptomatica- hipetensiune arteriala necontrolata- diabet zaharat necontrolat- citopenie progresiva- labilitate emotionala importanta

Atitudine de urmat:- reducerea sau discontinuarea medicamentului in functie de

intensitatea reactiilor adverse- mentinerea medicamentului tolerat in doze ajustate.

Recaderea: - reaparitia simptomelor si cresterea aminotransferazelor > 5 x valoarea

normalaAtitudine de urmat:

- tratament cu combinatia prednison plus azatioprina, apoi tratament de intretinere cu prednison in doza mica sau azatioprina in monoterapie

Recomandari

Tratamentul trebuie continuat pana la atingerea remisiunii / esecului terapeutic / raspunsului incomplet sau aparitiei toxicitatii medicamentoaseOdata atinsa remisiunea, trebuie incercata oprirea tratamentuluiIn cazul esecului la terapia standard trebuie utilizati corticoizi in doza mare sau combinatia corticoizi plus azatioprina.La pacientii cu ciroza decompensata poate fi utilizata corticoterapia. In cazul esecului/intolerantei tratamentului medicamentos se va indica transplantul hepatic.

Bibliografie1. McFarlane IG. Definition and classification of autoimmune hepatitis.

Semin Liver Dis. 2002; 22(4): 317-242. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis.

AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2002; 36(2): 479-973. Czaja AJ. Understanding the pathogenesis of autoimmune hepatitis. Am

J Gastroenterol 2001; 96: 1224-31

4. Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and autoimmune hepatitis in Norwegian population. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 99-103

5. Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the comittee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J of Hepatology 2004, 41: 677-83

6. Czaja AJ. Frequency and nature of variant syndromes of autoimmune liver diseases. Hepatology 1998, 28: 360-5

7. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ. Autoimmune cholangitis within the spectrum of autoimmune liver disease. Hepatology 2000; 31: 1231-8

8. Czaja AJ, Carpenter HA. Autoimmune hepatitis with incidental histologic features of bile duct injury. Hepatology 2001, 34: 659-65

9. Herkel J, Lohse AW. Significance of autoantibodies. Hepatology. 2008;47(3): 786-8

10.Ben-Ari Z, Czaja AJ. Autoimmune hepatitis and its variant syndromes. Gut 2001, 49: 589-94

11.Czaja AJ. Autoimmune liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24(3): 298-305

12.Bittencourt PL, Farias AQ, Porta G. Frequency of concurrent autoimmune disorders in patients with autoimmune hepatitis: effect of age, gender, and genetic background.J Clin Gastroenterol. 2008, 42(3): 300-5

13. Ishibashi H, Komori A, Shimoda S. Guidelines for therapy of autoimmune liver disease. Semin Liver Dis 2007, 27(2): 214-26

14.Nakamura K, Yoneda M, Takamoto S. Effect of ursodeoxycholic acid on autoimmune associated chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 1999, 14: 413-8

15.Colombato LA, Alvarez F, Cote J. Autoimmune cholangiopathy: the result of consecutive primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1994, 107: 1839-43

16.Heneghan MA, McFarlane IG. Current and novel immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis. Hepatology 2002, 35: 7-13

17.Jackson LD, Song E. Cyclosporin in the treatment of corticoid resistant autoimmune chronic active hepatitis. Gut 1995, 36: 459-61

18.Fernandes NF, Redeker AG, Vierling JM. Cyclosporine therapy in patients with steroid resistant autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 1999, 94: 241-8

19.Pratt DS, Flavin DP, Kaplan MM. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6 mercaptopurine after failure with azathioprine. Gastroenterology 1996, 110: 271-4

20.Zandieh I, Krygier D, Wong V. The use of budesonide in the treatment of autoimmune hepatitis in Canada. Can J Gastroenterol. 2008, 22(4):388-92

21.Larsen FS. Treatment of patients with severe autoimmune hepatitis. Minerva Gastroenterol Dietol. 2008;54(1): 57-63

22.Soloway RD, Hewlett AT. The medical treatment for autoimmune hepatitis through corticosteroid to new immunosuppressive agents: a concise review. Ann Hepatol. 2007, 6(4): 204-7

23.Takahashi H. Current topics relating to autoimmune hepatitis diagnosis and therapy.Hepatol Res. 2007, 37 (3): 510-4

24.Lohse AW, Hennes E. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. Hepatol Res. 2007, 37 (3): 509