Hipertansiyon TedavisindeHipertansiyon TedavisindeACE inhibitACE inhibitöörleri ve rleri ve DiDiüüretiklerretikler

Prof. Dr. Fehmi Prof. Dr. Fehmi AkAkççiiççekek

Ege Ege ÜÜniversitesi Tniversitesi Tııp Fakp FaküültesiltesiBornova 35100, Bornova 35100, İİzmirzmir

ANTANTİİHHİİPERTANSPERTANSİİF TEDAVF TEDAVİİ ALGORALGORİİTMASITMASIYaYaşşam tarzam tarzıı dedeğğiişşiklikleriiklikleri

İİlalaçç TedavisiTedavisi

Evre 1 HipertansiyonEvre 1 HipertansiyonSKB 140SKB 140--159 159 mmHgmmHg / DKB 90/ DKB 90--99 99 mmHgmmHg

TiyazidTiyazid

ACEiACEi, ARB, beta bloker, KKB veya , ARB, beta bloker, KKB veya kombine tedavikombine tedavi

Evre 2 HipertansiyonEvre 2 HipertansiyonSKB SKB ≥≥160 160 mmHgmmHg / DKB / DKB ≥≥100 100 mmHgmmHg

İİki ki İİlalaçç KombinasyonuKombinasyonu

ÇÇooğğunlukla unlukla TiyazidTiyazid ve ve ACEiACEi veya ARB veya ARB veya beta bloker veya KKBveya beta bloker veya KKB

Hedeflenen Hedeflenen KBKB’’nana ulaulaşışılamamlamamışışsa sa

Hedeflenen deHedeflenen değğere ulaere ulaşışıncaya kadar dozu optimize edin veya ek ilancaya kadar dozu optimize edin veya ek ilaçç kullankullanıınn

Zorunlu Zorunlu EndikasyonuEndikasyonu Olmayan Olmayan HipertansiyonHipertansiyon

Zorunlu Zorunlu EndikasyonuEndikasyonu Olan Olan HipertansiyonHipertansiyon

Hedeflenen Hedeflenen KBKB’’nana (<140/90 (<140/90 mmHgmmHg) ula) ulaşışılamamlamamışışsa;sa;DM veya DM veya proteinproteinüüriri >1 gr/g i>1 gr/g iççin <130/80 mmHg)in <130/80 mmHg)

JNC 7JNC 7

Kilo VermeKilo Verme

DASH diyetiDASH diyeti

Tuz kTuz kııssııtlamatlama

Fizik etkinlikFizik etkinlik

Alkol kAlkol kııssııtlamatlama

Normal VKNormal VKİİ (18.5(18.5––24.9 kg/m24.9 kg/m22))

Sebze ve Sebze ve meyvameyva aağığırlrlııklklıı, , satsatüürere yayağğ kkııssııtltlıı diyetdiyet

100 100 mmolmmol/g/güün n (2.4 gr (2.4 gr NaNa / 6 gr / 6 gr NaClNaCl))

DDüüzenli aerobik fizik etkinlik zenli aerobik fizik etkinlik ((öörn. rn. 30 30 dkdk/g/güün canln canlıı yyüürrüüyyüüşş) )

YaklaYaklaşışık 1 kadeh /gk 1 kadeh /güün n ((öörn. 24 rn. 24 ozozbira, 10 bira, 10 ozoz şşarap, 3 arap, 3 ozoz viski) viski)

JNC 7. JNC 7. HypertensionHypertension 42: 120642: 1206--1252, 2003.1252, 2003.

55--20 20 mmHgmmHg/10 kg/10 kg

88--14 14 mmHgmmHg

55--10 10 mmHgmmHg

44--9 9 mmHgmmHg

22--4 4 mmHgmmHg

EtkinlikEtkinlik HedefHedef SKB SKB ▼▼

Sodyum: Meta-analizleriHipertansiflerde tuz kısıtlaması ile sağlanan KB düşmesi

1800 mg Na/gün kısıtlama ► 5.1 / 2.7 mmHg 2300 mg Na/gün kısıtlama ► 7.2/3.8 mmHg

Normotansiflerde tuz kısıtlaması ile sağlanan KB düşmesi

1700 mg Na/gün kısıtlama ► 2.0 / 1.0 mmHg2300 mg Na/gün kısıtlama ► 3.6/1.7 mmHg

The Cochrane Library 2006;3:1-41

Önerilen kısıtlama:2,300 mg sodyum (Na) 100 mmol sodyum (Na)5.8 g tuz (NaCl)1 çay kaşığı tuz

2,300 mg sodyum = 1 çay kaşığı sofra tuzuGünlük alınan sodyumun %80’i hazır gıda kaynaklı. %10’u ise pişirme veya yerken eklenen tuzdan alınıyor.

YaYaşşam Tarzam Tarzıı DeDeğğiişşiklikleri iklikleri AntihipertansiflerinAntihipertansiflerinEtkisini ArtEtkisini Artıırrıırr

BayorhBayorh, , MohamedMohamed A., A., ClinicalClinical andand ExperimentalExperimental HypertensionHypertension, 29:5, 311 , 29:5, 311 –– 325, 2007325, 2007

6 6 hfhf

ilailaçç yokyok

(kontrol)(kontrol)

6 6 hfhf

losartanlosartan

Deney UygulamasDeney Uygulamasıı

Relatif Risk ve %95 Güvenlik Aralığı

KAH 0.99 (0.87, 1.13)

Mortalite 0.96 (0.87, 1.07)

İnme 0.90 (0.75, 1.08)

Kalb Ytmz. 1.42 (1.23, 1.64)

KVH (birleşik) 1.06 (0.98, 1.15)

SDBY 1.30 (0.98, 1.73)

Amlodipin KlortalidonLehine Lehine

0.50 1 2

0.97 (0.86,1.09)

0.95 (0.87, 1.04)

0.96 (0.81, 1.14)

1.33 (1.16, 1.52)

1.02 (0.96, 1.09)

0.86 (0.60, 1.25)

0.50 1 2

Diyabetik Nondiyabetik

DiDiyyabetiabetiklerkler veve NondiNondiyyabetiabetiklerklerAmlodipinAmlodipin//KKlortalidonlortalidon

ALLHAT Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.

Amlodipin KlortalidonLehine Lehine

KAH 1.00 (0.87, 1.14)

Mortalite 1.02 (0.91, 1.13)

İnme 1.07 (0.90, 1.28)

Kalb Ytmz. 1.22 (1.05, 1.42)

KVH (birleşik) 1.08 (1.00, 1.17)

SDBY 1.17 (0.87, 1.57)

0.50 1 2

Diyabetik Nondiyabetik

0.99 (0.88, 1.11)

1.00 (0.91, 1.09)

1.23 (1.05, 1.44)

1.20 (1.04, 1.38)

1.12 (1.04, 1.19)

1.05 (0.74, 1.48)

0.50 1 2

DiDiyyabetiabetiklerkler veve NondiNondiyyabetiabetiklerklerLizinoprilLizinopril//KKlortalidonlortalidon

Relatif Risk ve %95 Güvenlik Aralığı

ALLHAT Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.

Lizinopril KlortalidonLehine Lehine

Lizinopril KlortalidonLehine Lehine

HipertansifHipertansif nefropatisinefropatisi olan hastalarolan hastalarıın bn büüyyüük k ççooğğunluunluğğundaundaTiTiyyazidazid didiüüretiretiklerkler ilk seilk seççilecek ilailecek ilaçç ve ve kombinasyonlarkombinasyonlarıın n ççooğğunda yer almasunda yer almasıı gerekir, gerekir, çüçünknküü; ;

1. Geçen 40 yıl içinde gerçekleştirilen hipertansiyon çalışmalarının birçoğu diüretik içeren tedavilerin, kardiyovasküler morbiditeyi sürekli olarak azaltığınıgösterdi.

2. ALLHAT ve bazı meta-analizler; bir veya daha fazla kardiyovasküler sonucu önlemede, tiyazid diüretiklerinüstün olduğunu gösteriyor .

3. ALLHAT ve bazı meta-analizler; KKB’lerinin, ACE inhibitörlerinin, veya α-blokerlerinin baskın kardiyovaskülersonuçları önlemede tiyazid diüretikerden daha üstün olmadığını gösteriyor.

4. Diüretikler ucuzdur.JAMA 2002;288:2981-2997

ProteinProteinüüriri--Kan BasKan BasııncncııSaSağğkalkalıımmıı Etkileyen FaktEtkileyen Faktöörlerrler

Morrell M. Morrell M. AvramAvram. . Renal Disease Progression and ManagementRenal Disease Progression and Management, 1999., 1999.

sasağğkalkalıımm

Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13

KardiyovaskKardiyovasküüler Mortalite Riski ler Mortalite Riski SistolikSistolik//DiyastolikDiyastolik Kan Kan BasBasııncncıındaki her ndaki her ““20/1020/10”” mmHgmmHg artartışış iiççin iki kat artarin iki kat artar

KV mortalite riski

0

2

4

8

115/75 135/85 155/95 175/105

6

Sistolik KB/Diyastolik KB (mmHg)

*40-69 yaş populasyonda

2X risk

4X risk

8X risk

1X risk

*

ProteinProteinüürikrik NefropatilerinNefropatilerin ProgresyonununProgresyonunun ÖÖnlenmesinlenmesi::Kan BasKan Basııncncıı KontrolununKontrolunun ÖÖneminemi

GL GL BakrisBakris. . PreservingPreserving RenalRenal FunctionFunction in in HypertensiveHypertensive DiabeticDiabetic. AJKD 2000.. AJKD 2000.

DxDx ≥≥ 4.5 y4.5 yııll

∆∆ 10 10 mmHgmmHg

İİ KH

K

H m

ort

ali

tesi

mo

rtali

tesi

İİ KH

K

H m

ort

ali

tesi

mo

rtali

tesi

diyastolikdiyastolik kan baskan basııncncıısistoliksistolik kan baskan basııncncıı

yayaşşyayaşş

ProspectiveProspective StudiesStudies CollaborationCollaboration. . LancetLancet 2002; 360: 19032002; 360: 1903--19131913

Nereye kadar dNereye kadar düüşşüürelim? relim?

log MAU azalma(mg/24h)

Δ ortalama arter basıncı(mmHg)

angiotensin konverting enzim inhibitörleri

kalsiyum kanal blokerleri

angiotensin II reseptör antagonistleri

beta-blokerler--0.40.4

--0.30.3

--0.20.2

--0.10.1

--2020 --1515 --1010 --55 0000

EsansiyelEsansiyel Hipertansiyon:Hipertansiyon:AntihipertansifAntihipertansif Tedavi ve MAUTedavi ve MAU

ModifiedModified fromfrom RedonRedon, J , J HypertensHypertens 1998; 16: 20911998; 16: 2091––100100

VaskVasküülerler Riski YRiski Yüüksek Hastalarda Hedef KB Deksek Hastalarda Hedef KB Değğerlerine erlerine UlaUlaşşabilmek abilmek İİççin Kombinasyon Tedavisi Gerekirin Kombinasyon Tedavisi Gerekir

Antihipertansif ilaç sayısı1 2 3 4

ÇÇalalışışmama/S/SKB (saKB (sağğlanan)lanan)

Updated from Bakris GL et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646Updated from Bakris GL et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646--661661

INVESTINVEST (136 mmHg)(136 mmHg)ALLHATALLHAT (138 mmHg)(138 mmHg)IDNTIDNT (138 mmHg)(138 mmHg)RENAALRENAAL (141 mmHg)(141 mmHg)UKPDSUKPDS (144 mmHg)(144 mmHg)ABCDABCD (132 mmHg)(132 mmHg)MDRDMDRD (132 mmHg)(132 mmHg)HOTHOT (138 mmHg)(138 mmHg)AASKAASK (128 mmHg)(128 mmHg)

Ortalama Ortalama == 3 3 ilailaçç((orta orta // yyüüksekksek dodozz))

Hipertansiyon TanHipertansiyon Tanıı, De, Değğerlendirme ve Tedavi erlendirme ve Tedavi Ulusal Kurulu (2005)Ulusal Kurulu (2005)

•• Herhangi bir Herhangi bir antihipertansifantihipertansif ilailaçç tek batek başışına kullanna kullanııldldığıığında nda hipertansifhipertansifhastalarhastalarıın yaklan yaklaşışık %50k %50--6060’’ıınnıı tedavi etmek mtedavi etmek müümkmküün oluyor.n oluyor.

•• DiDiğğer ilaer ilaççlarlarıın kullann kullanıılmaslmasıınnıı gerektiren gerektiren öözel nedenler* yoksa, Dzel nedenler* yoksa, DİİÜÜRETRETİİK, K, BETA BLOKER veya RAS BETA BLOKER veya RAS blokeriblokeri ilk tercih edilen ilailk tercih edilen ilaçç olmalolmalııddıır r ((STOP, STOP, HEP, MRC HEP, MRC ççalalışışmalarmalarıı))..

•• Tedaviye gTedaviye güünde bir kez ve dnde bir kez ve düüşşüük doz ile bak doz ile başşlanmallanmalıı; doz daha sonra ; doz daha sonra ayarlanmalayarlanmalııddıır.r.

•• İİki ki antihipertansifantihipertansif ilacilacıın kombine edilmesi ban kombine edilmesi başşararıı şşansansıınnıı %80%80--9090’’a a ççııkarkarııyor. Tyor. Tüüm m antihipertansiflerantihipertansifler birbirleri ile kombine edilebilir.birbirleri ile kombine edilebilir.

•• Kombinasyonda eKombinasyonda eğğer ilk ilaer ilk ilaçç olarak seolarak seççilmemiilmemişşse, ikinci ilacse, ikinci ilacıın n didiüüretikretikolmasolmasıı babaşşararıı şşansansıınnıı artartıırrıır.r.

•• KKüçüüçük dozda sabit kombinasyonlar bak dozda sabit kombinasyonlar başşlanglangııçç tedavisi itedavisi iççin uygun olabilir.in uygun olabilir.

B et al. B et al. LancetLancet 1991;338:12811991;338:1281--85; 85; CoopeCoope J et al J et al BritBrit MedMed J 1986;293:1145J 1986;293:1145--51; MRC 51; MRC WorkingWorking PartyPartyBritBrit MedMed J 19J 199999;291:97;291:97--104; JNC104; JNC--VVIII I TreatmentTreatment of of HighHigh BloodBlood PressurePressure GuidelinesGuidelines,, 2004 2004 WHO/ISH WHO/ISH HypertensionHypertension GuidelinesGuidelines. .

Hipertansiyon Tedavisinde Başlangıç Kombinasyonları*

* Zorunlu endikasyonlar farklılık yaratabilir

ACEiveyaARB

KalsiyumKanal Blokeri

Diüretik

Kan BasKan Basııncncıınnıı DDüüzenleyen Unsurlarzenleyen UnsurlarTuzTuz--VolVolüüm X RAS m X RAS İİlilişşkisikisi

J J LaraghLaragh. AJH 14: 397. AJH 14: 397--4004, 2001.4004, 2001.

Hipertansiyon: Diüretiklerin Uzun Dönem EtkileriMancia G, Julius S, Weber MA. Manual of Hypertension.

Churchill Livingston, 2002.

Tiyazid Diüretikler:Antihipertensif vs Metabolik Etki

DiDiüüretiklerretikler ACEACEİİ ve ve ARBARB’’lerinlerinAntihipertansifAntihipertansif Etkilerini ArtEtkilerini Artıırrıırlarrlar

-10,8

-15,7

-12,8

-19,4

-14,2

-21,7-25

-20

-15

-10

-5

0

Valsartan 160 mgValsartan/HCTZ 12.5 mgValsartan/HCTZ 25 mg

Diyastolik KB Sistolik KBKB da başlangıca göre değişim (mmHg)

n=663 n=665 n=657 n=663 n=665 n=657

*

*

*p≤0.01 vs valsartan 160 mg**p≤0.01 vs valsartan/HCTZ 12.5 mg†p<0.001 vs valsartan 160 mg

**,†

**,†

Mallion et al. Blood Press 2003;12(Suppl. 1):36–43

İntraglomerüler basınç ▼ ▼Albuminüri ▼ ▼Mezangiyal matriks ► ▼

diüretik angiotensin IIreseptör antagonisti

Diüretik

Mezangiyalhücreler üzerine antiproliferatif etki

Ang IIRAVAZODİLATASYON

AferentArteriol

EferentArteriol

▼ Albuminüri

Hug

hR

. Bra

dy, C

hris

toph

erS.

Wilc

ox. T

hera

pyin

Nep

hrol

ogy

and

Hyp

erte

nsio

n.A

Com

pani

onto

Bre

nner

and

Rec

tor’s

The

Kid

ney,

2003

Diüretik + Ang IIRA: Albuminüri Üzerine Etkisi

Volüm ▼

GFH ▼

RAS blokeri + Diüretik:Proteinüri Üzerine Etki

GL Bakris et al. Kidney International 73: 1303–1309, 2008

Diyabetik Olmayan Kronik Böbrek Yetmezliği Hastalarında Hipertansiyonun Tedavisi

Kronik böbrek yetmezliği ve proteinüri *

ACEI/ARB: Bilateral renal arter stenozu

ACEi veya ARB

Diğer sınıflar ile kombinasyon

Ek tedavi: Tiyazid diüretikAlternatif: hipervolemi varsa veya SKr > 150 µmol/L veya Kr klirensi < 30 ml/dk ► lup diüretik

Hedef BP: < 130/80 mmHg

* albümin:kreatinin oranı [ACR] > 30 mg/mmolveya proteinüri > 500 mg/24 st

ACEi veya ARB kullanan KBY hastalarında potasyum ve kreatinin düzeyleri yakından izlenmeli.

Proteinüri yoksa, ACEi ve ARB kombinasyonu önerilmemektedir.

2009 Canadian Hypertension Education Program (CHEP)

Diyabetik Nefropati ile Birlikte Olan Hipertansiyonun Tedavisi

Eşik ≥ 130/80 mmHg ve Hedef <130/80 mmHg

DİYABETES+

NefropatiACE İnhibitorüveya ARB

ACEi ve ARB kontrendike veya tolereedilemiyorsa, DEĞİŞTİR• uzun etkili KKB veya• Tiyazid diüretik

Bir veya daha fazlasını EKLETiyazid diüretik veyaUzun etkili KKB

3 - 4 ilaç içeren kombinasyonlar gerekebilir

ACEi veya ARB kullanan KBY hastalarında potasyum ve kreatinin düzeyleri yakından izlenmeli.

2009 Canadian Hypertension Education Program (CHEP)

Kreatinin > 150 µmol/L veya kreatinin klirensi < 30 ml/dk ( 0.5 ml/sn) ise, tiyazid diüretiği yerine lup diüretik kullanın.

Nefropatinin Eşlik Etmediği Diyabetik Hipertansiyonun Tedavisi

1. ACE İnhibitörü veya ARB;veya

2. Tiyazid diüretik veyadihidropiridin KKB

ACE inhibitörü, ARB, DHP-KKB ve Tiyazid kontrendikeveya tolere edilemiyorsa;DEĞİŞTİR• Kardiyoselektif BB* veya• Uzun etkili NON DHP-KKB

More than 3 drugs may be needed to reach target values for diabetic patients* Kardiyoselektif BB: Acebutolol, Atenolol, Bisoprolol , Metoprolol

1. Basamakta yer alan diğer sınıflar ile kombinasyon

Bir veya daha fazlasını ekleKardiyoselektif BB veyaUzun etkili KKB

Diyabet(nefropati Ø)

Proteinüri yoksa, ACEi ve ARB kombinasyonu önerilmemektedir.

Eşik ≥ 130/80 mmHg ve Hedef <130/80 mmHg

2009 Canadian Hypertension Education Program (CHEP)

ALLHAT: Açlık Şekeri (mg/dL)

Klortalidon Amlodipin Lisinopril

Toplam

Nondiyabetikler (açlık glikozu <126 mg/dL)

4 Yıl 104.4 (28.5) 103.1 (27.7) 100.5 (19.5)*Diyabet İnsidansı (açlık glikozu ≥ 126 mg/dL)

Kan düzeyi 123.5 (58.3) 123.1 (57.0) 122.9 (56.1)

4 Yıl

Kan düzeyi

4 Yıl

126.3 (55.6) 123.7 (52.0) 121.5 (51.3)*

93.1 (11.7) 93.0 (11.4) 93.3 (11.8)

11.6% 9.8%* 8.1%*

*p<.05 klortalidon’a kıyasla

ALLHAT Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.

Antihipertansiflerin AKŞ Üzerine Etkisi

• 2-4 yılı aşan çalışmalarda; AKŞ düzeyleri ACEİ/ARBiçeren tedavilerde, diğer antihipertansiflere kıyasla 4-6 mg/dl daha düşüktür (diyabet insidansı/yıl =%0.5-1).

• Hgb A1c‘de %1 fark ≅ AKŞ 35-40 mg/dl.

• ACCORD çalışması; 5 yıl içinde anlamlı bir kardiyovasküler olay gelişmesi için, Hgb A1c‘de %1.5’luk (AKŞ 55-60 mg/dl) bir artış olması gerektiğini gösteriyor (10,000 hastada).

• Bu, antihipertansiflerin neden olduğu farkın 10 katına denk gelmektedir.

ACCORD Study Group. Am J Cardiol. 2007;99(suppl):21i-33i.

Tiyazid Diüretiklerin Olası Sakıncaları

• insülin direncinin artması (en çok K kaybı ile ilgilidir)

• hiperürisemi (volüm azalması ile ilgilidir)

• hiperkolesterolemi (zamanla azalır, bir yıl içinde tedavi öncesi değerlere döner)

• impotans (erkeklerin %20’sinde, dozla ilgili ?)

• hipokalemi (tubüler etkiye ve bunun sonucu gelişen reninartışına bağlı olarak gelişir. Na alımı kısıtlandığında daha az görülür)

Prof. Dr. EJ Dorhout Mees konferans notları, 1999.

Zorunlu Endikasyonlara Uygun Antihipertansif İlaç Sınıfları

Zorunlu EndikasyonTedaviye Başlangıç

Seçenekleri

Esas Alınan Klinik Çalışmalar

Diabetes Mellitus THIAZ, BB, ACEI, ARB, CCB

NKF-ADA Kılavuzu,UKPDS, ALLHAT

Kronik böbrek hastalığı ACEI, ARB

NKF Kılavuzu, CaptoprilTrial, RENAAL, IDNT, REIN, AASK, Benedict

Yineleyen inmeninönlenmesi THIAZ and ACEI PROGRESS

ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB = angiotensin receptor blocker;BB = β-blocker; CCB = calcium channel blocker; THIAZ = thiazide diuretic.Adapted with permission from Chobanian AV, et al. Hypertension. 2003;42:1206-1252.

Zorunlu EndikasyonTedaviye Başlangıç

Seçenekleri

Esas Alınan Klinik Çalışmalar

Kalb Yetmezliği THIAZ, BB, ACEI, ARB, ALDO ANT

ACC/AHA Kalb Yetmezliği Kılavuzu, MERIT-HF, COPERNICUS, CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE, ValHEFT, RALES, CHARM

Post–myokardinfarktüsü

BB, ACEI, ALDO ANT

ACC/AHA Post-MI Kılavuzu, BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUS

Koroner hastalığı(yüksek risk)

THIAZ, BB, ACEI, CCB

ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE, EUROPA, INVEST

ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ALDO ANT = aldosterone antagonist; ARB = angiotensin receptor blocker; BB = β-blocker; CCB = calcium channel blocker; THIAZ = thiazide diuretic.Adapted with permission from Chobanian AV, et al. Hypertension. 2003;42:1206-1252.

Zorunlu Endikasyonlara Uygun Antihipertansif İlaç Sınıfları

• Başarı ancak yaşam biçiminin değiştirilmesiyle ile sağlanabilir.

• Evre 1 hipertansiyon tedavisi için tiyazid diüretikleri etkin bir seçenek oluşturur.

• Riskli hst gruplarında kan basıncındaki küçük düşmeler dahi önemli yararlar sağlar. Bu nedenle kaç ilaçla olursa olsun, KB hastanın tolere edebildiği maksimum düzeye indirilmelidir.

• Diüretikli kombinasyonlar, ACEi ve ARB’lerin kan basıncınıdüşürücü etkisini artırır.

• Kan basıncı düşürülebilen hastalarda, ACEi ve ARB’lerproteinüriyi azaltarak vasküler korunma sağlarlar ve böbrek yetmezliğini geciktirirler.

Sonuç