Histoire Naturelle de l’infection à VIH de l’enfantThérapie antirétrovirale

Pierre Claver KariyoProfesseur Associé de Pédiatrie

Histoire Naturelle L’infection à VIH de l’enfant est essentiellement de

transmission maternofoetale

Développement clinique de la maladie: Il existe des différences cruciales entre l'évolution de

la maladie chez les enfants et les adultes. Chez l'enfant, l'efficience déjà faible du système immunitaire immature (mais en cours de développement) étant largement affaiblie, ces différences résulteront en une évolution bien plus rapide de la maladie et une durée bien plus courte de chaque stade clinique.

Suite 1 Le taux élevé de mortalité chez les enfants

infectés par le VIH en Afrique résulte peut-être d'infections intercurrentes, de la malnutrition, de l'absence d'accès aux soins de santé de base, d'un diagnostic définitif manquant ou trop tardif et de l'absence d'accès aux soins de santé primaire VIH et ART.

Histoire naturelle (suite 2) En Afrique, la majorité des enfants

infectés par le VIH développeront à leur 6ème mois, sans interventions, des symptômes liés au VIH.

Nous ne disposons que de données limitées sur les indicateurs cliniques et biologiques de l'évolution de la maladie chez les enfants infectés par le VIH en Afrique.

Histoire naturelle suite 2 Selon quelques rapports et l'expérience clinique, les

enfants périnatalement infectés par le VIH appartiennent à l'une des trois catégories : 1ère catégorie : Les progresseurs rapides mourant à

un an et ayant acquis l'infection in utero ou au cours de la période périnatale précoce (de 25 % à 30 %)

2ème catégorie : Les enfants développant des symptômes précoces, suivis d'une dégradation rapide, puis du décès entre 3 et 5 ans (de 50 % à 60 %)

3ème catégorie : Les survivants à long terme du SIDA, vivant au-delà de 8 ans (de 5 % à 25 %)

Histoire naturelle 30

6 m

ois

1 an

2 an

s

3 an

s

4 an

s

5 an

s

6 an

s

7 an

s

8 an

s

9 an

s

10 a

ns

11 a

ns0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

3 formes d'évolution

Forme aigue Forme rapide Forme chronique

Classification de l’infection à VIHDeux classifications de l’infection à VIH sont utilisées

chez l’enfant: classification de l’OMS Classification des CDC d’Atlanta pour

l’enfant de moins de 13 ans

Ces deux classifications sont toutes les deux pratiquement identiques et peuvent être interchangeables : le Stade Sida est le C pour les CDC et le 4 pour la classification OMS

Classification OMS de l’infection à VIH/Sida de l’enfant

Stade clinique 1•Asymptomatique• Lymphadénopathie persistante généralisée (LPGL)•Hépato splénomégalie

Stade clinique 2•Éruptions de papules prurigineuses•Dermite séborrhéique•Mycoses des ongles•Chéilite angulaire•Érythème gingival linéaire•VPH ou molluscum contagiosum étendus (> 5 % de la surface

corporelle/faciale)•Ulcérations buccales récurrentes (> 2 épisodes/6 mois)•Parotidomégalie• Herpès zooster (> 1 épisode/12 mois)•Infection récurrente ou chronique des voies respiratoires supérieures

(IVRS) : Otite moyenne, otorrhée, sinusite (> 2 épisodes/6 mois)

Classification suiteStade clinique 3• Malnutrition modérée inexpliquée (score -2 SD ou score Z) ne

répondant pas à une thérapie standard• Diarrhée persistante inexpliquée (> 14 jours)• Fièvre persistante inexpliquée (intermittente ou constante, > 1

mois)• Candidose orale (en dehors de la période néonatale)• Leucoplasie chevelue de la langue• Tuberculose pulmonaire• Pneumonie sévère ou récurrente, présumée bactérienne (> 2

épisodes/12 mois)• Gingivite ulcéro-nécrotique/parodontite aiguës• Pneumopathie lymphoïde interstitielle (PIL)• Épisodes inexpliqués d'anémie (< 8 gm/dl), de neutropénie (<

1 000/mm3 ) ou de thrombocytopénie (< 30 000/mm3) pendant > 1 mois.• Myocardiopathie liée au VIH•

Néphropathie liée au VIH

Stade clinique 4 Nourrisson symptomatique de < 18 mois*, positif pour les anticorps anti-VIH•

Deux ou plusieurs des critères listés ci-dessous :Candidose orale / érythème buccalPneumonie sévère • Développement insuffisant •Sepsis sévèreUn diagnostic présomptif du stade clinique 4 de la maladie chez

des nourrissons < 18 mois positifs pour les anticorps anti-VIH, nécessite une confirmation par des tests virologiques de dépistage du VIH, autant que possible, ou par les tests anticorps après l'âge de 18 mois.

Suite Stade clinique 4 (à tout âge) Sévère amaigrissement ou malnutrition sévère inexpliqués (score -2

SD ou score Z) ne répondant pas à une thérapie standard• Pneumonie à pneumocystis• Infections bactériennes sévères

récurrentes (> 2 épisodes/12 mois, à l'exception de la pneumonie)• Herpès orolabial ou cutané dû à HSV• Tuberculose extrapulmonaire• Sarcome de Kaposi• Candidose œsophagienne• Toxoplasmose du SNC• Méningite cryptococcique• Toute mycose endémique, disséminée• Cryptosporidiose ou isosporose (avec diarrhée > 1 mois)• Une infection à CMV d'autres organes que le foie, la rate, les

ganglions lymphatiques (et apparition à > 1 mois)• Maladie mycobactérienne disséminée autre que la tuberculose• Candida de la trachée, des bronches ou des poumons• Fistule vésico-rectale acquise• Lymphome cérébral ou lymphome B non Hodgkinien• Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)• Encéphalopathie à VIH

Classification Immunologique

Catégorie % <12 mois 1-5 ans 6-12 ans

I. Pas de déficit immunitaire

%NA*

>25%1500

>25%1000

>25%500

II. Déficit modéré %NA

15-24%750-1499

15-24%500-999

15-24%200-499

III. Déficit sévère %NA

<15%<750

<15%<500

<15%<200•Nombre absolu

Classification immunologique(suite) En l'absence de numérotation des

lymphocytes CD4, le nombre total de lymphocytes (NTL) pourra les remplacer. Un NTL de < 3 500/mm3 chez les enfants <18 mois, < 2 300/mm3 chez les enfants de 18 mois à 6 ans ou < 1 200/mm3 chez les enfants de plus de 6 ans

Indications thérapeutiques 2006 Recommandations de l'OMS pour le TARV(Traitement AntirétroViral) chez les

enfants si une numération des pourcentage de lymphocytes CD4 est disponible :

Enfants ayant une infection à VIH confirmée avec :Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 3 ou 4, indépendamment du pourcentage

de lymphocytes CD4 Ou Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 2, avec :• Pourcentage de

lymphocytes CD4 < 20 % chez les enfants de moins de 18 mois ou• Pourcentage de lymphocytes CD4 < 15 % chez les enfants de plus de 18 mois

Enfants porteurs d'anticorps positifs < 18 mois sans test virologique* mais avec : Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 3 ou 4,

indépendamment du pourcentage de lymphocytes CD4• Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 2 uniquement si

le pourcentage de lymphocytes CD4 < 20 %•(Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 1 : aucun traitement si des tests virologiques ne sont pas disponibles)

* Devront présenter un test confirmatoire à 18 mois pour la continuation de l'ART.

suite Recommandations de l'OMS pour l'ART chez les enfants si une

numération des lymphocytes CD4 n'est pas disponible :

De moins de 18 mois : Stade clinique 3 ou 4 de l'OMS, indépendamment du nombre total de

lymphocytes (NTL) • Stade clinique 2 de l'OMS uniquement si le NTL < 3 400/mm3 ou si la

mère présente une symptomatique grave de la maladie (stade adulte de l'OMS 3 ou 4) ou est morte du SIDA•

Classification pédiatrique de l'OMS stade clinique 1 : aucun traitement si des tests virologiques ne sont pas disponibles

De plus de 18 mois :•Stades 3 ou 4 de l'OMS, indépendamment du NTL•Stade clinique 2 uniquement si le NTL < 2 300/mm3 chez un enfant de 18

mois à 6 ans ou s'il a plus de 6 ans, si le NTL < 1 200/mm3

Bilan prétraitement par TARV Les évaluations suivantes feront partie de l'évaluation

du prétraitement :

• Évaluation clinique complète • Évaluation neurodéveloppementale • Poids, longueur/taille et périmètre crânien • Numération formule sanguine (NFS) et formule

leucocytaire du sang, y compris le nombre total de lymphocytes (NTL)

• Transaminases (recherche de coinfections si transa>2xNle)

• Radiographie pulmonaire • Nombre des lymphocytes CD4 (si disponible) • Charge virale (si disponible)

Traitement de première intention Moins de 3 ans et/ou < 10 kg —

zidovudine (D4T/ABC)/lamivudine/névirapine Plus de 3 ans et/ou > 10 kg —

zidovudine (D4T/ABC)/lamivudine/efavirenz

Si la Névirapine a été utilisée en prophylaxie PTME: zidovudine (D4T/ABC)/lamivudine/lopinavir et ritonavir

Médicaments antiretrovirauxAnalogues nucléosidiques

présentation posologie Effets indésirables

Commentaires

Zidovudine(ZDV) Suspension de 10 mg/mlCapsules de 100 mg, 250 mgComprimés de 300 mg

180 mg/m2 2X/JOu 90 à 180 mg/m2 3x/jourPosologie en période néonatale : 2 mg/kg quatre fois par jour

Neutropénie, anémie, céphalée ; myopathie, acidose lactique (rare)

Peut être pris avec les repasConservez à température ambiante

Lamuvidine(3TC) Suspension de 10 mg/mlComprimés de 150 mg

4 mg/kg 2X/JPosologie en période néonatale : 2 mg/kg BID

Céphalée, douleurs abdominales, fatigue, pancréatite, neuropathie périphérique ; neutropénie, ↑ exploration fonctionnelle hépatique, acidose lactique (rare)

Peut être pris avec les repasConservez à température ambiante

Stavudine(D4T) Suspension d'un mg /mlCapsules de 20 mg, 30 mg, 40 mg

1 mg/kg 2X/J Céphalée, désordres gastro-intestinaux, érythème ; neuropathie périphérique, ↑ exploration fonctionnelle hépatique, pancréatite, acidose lactique

Peut être pris avec les repasGardez la suspension au réfrigérateur

Abacavir Suspension de 20 mg/mlComprimés de 300 mg

8 mg/kg deux fois Hypersensibilité et érythème (5 %), fièvre, malaise, mucosité, pancréatite, acidose lactique

Peut être pris avec les repasConservez à température ambianteNe reprenez pas le traitement après des réactions d'hypersensibilité

SuiteDidanosine(DDI)

Suspension de 10 mg/mlComprimés de 25 mg, 50

mg, 100 mg, 150 mg 90 à 120 mg/m2 2X/J Diarrhée, douleurs

abdominales, nausées ; neuropathie périphérique, pancréatite, acidose lactique, ↑ exploration fonctionnelle hépatique

Donnez à jeunGardez la suspension au

réfrigérateur

Inhibiteurs non nucleosidique de RTNevirapine (NVP) Sirop de 30 Mg/ml

Gélules de 50, 100,200, 600 Mg

Démarrez avec 120 mg/m2 une fois par jour, pendant 14 joursAugmentez jusqu'à dose complète (120 à 200 mg/m2) toutes les 12 heures (200 mg au maximum toutes les 12 heures) en l'absence d'érythème ou d’événements indésirables graves.

Érythèmes, syndrome de Stevens-Johnson, ↑ exploration fonctionnelle hépatique ; hypersensibilité et

hépatite

Peut être pris avec les repasConservez à température ambianteSurveillance de la toxicité hépatique

Efavirenz (EFV) Suspension de 10 mg/mlCp à 200

Dose unique quotidienneDe 10 à 15 kg : 200 mgDe 15 à 20 kg : 250 mgDe 20 à 25 kg : 300 mgDe 25 à 32,5 kg : 350 mgDe 32,5 à 40 kg : 400 mg> 40 kg : 600 mg

Érythème (léger), somnolence, rêves anormaux, insomnie, confusion, hallucinations, euphorie, amnésie, agitation, pensées anormales

Peut être pris avec les repasAdministrez le soirConservez à température ambianteAucune donnée pharmacocinétique < 10 kg et < 3 ans

Suite 2Inhibiteurs de Protéase

Lopinavir/ritonavir(LPV/

RTV)Suspension de 80 mg LPV et de 20 mg RTV par mlCapsules de 133,3 mg LPV et de 33,3 mg RTV

230 mg/m2 LPV/57,5mg/m2 RTV jusq2X/Ju'à un maximum de 400 mg LPV/ 100 mg RTV 2X/J

Augmentation de la dose avec NVP ou EFV en co-administration 2X/J(consulter la notice du médicament)

Intolérance gastro-intestinale, érythème, céphalée ; lipides anormaux, hyperglycémie,

pancréatite (rare)

À prendre avec les repas. Un repas riche en graisses contribue à augmenter l'absorption.Gardez la suspension au réfrigérateur ou conservez-la à température ambiante pendant 2 mois

Nelfinavir

NFV, Viracept Suspension de 50 mg/1 gm (cuillère)Comprimés de 250 mg

Pédiatrique : 55 mg/kg 2X/J

Adolescent : 750 mg 3x/jour ou 1 250 mg 2X/J

Diarrhée, vomissements, érythème ; lipides anormaux, exacerbation d'affections hépatiques chroniques (rare)

À prendre avec les repas. La suspension pourra se mélanger à l'eau, au lait, aux puddings, aux crèmes glacées, à une préparation

Suivi des enfant sous ARvLe rythme des visites peut être schématisé comme suit:• Dans le cas idéal, la première visite devra prendre place 2 semaines après l'initiation du traitement. Lors de ce rendez-vous, il faudra s'assurer que les remèdes ont été correctement administrés et stockés.• Les visites mensuelles au cours des 3 premiers mois devront se concentrer sur les progrès cliniques de l'enfant et les effets des médicaments.• Après le 3ème mois, si l'enfant est compliant et cliniquement stable, les intervalles entre les rendez-vous pourront s'étendre de 3 à 6 mois.

suiteÀ chaque visite :• Déterminez la croissance physique (poids, longueur/taille et périmètre crânien).• Déterminez la condition physique de l'enfant.• Abordez les problèmes médicaux aigus, y compris les problèmes cutanés et dentaires et les complications de l'infection à VIH, spécifiques d'organe.• Traitez les infections intercurrentes, si existantes.• Vérifiez les doses de médicaments.• Surveillance du progrès neurodéveloppemental à des intervalles de 12 mois. Fourniture de médications à des intervalles mensuels, même si les intervalles entre les rendez-vous à la clinique sont plus longs.

Surveillance biologiqueLe schéma du monitorage (suivi) biologique est le suivant : • Répétez la numération des lymphocytes CD4, le pourcentage et la charge virale (si disponible) à des intervalles de 6 mois si possible.• Répétez la NFS et transaminases amylasemie si D4T après 1 mois de traitement ; en cas de résultats normaux, répétez ces tests à des intervalles de 6 mois. S'il est fait appel à des inhibiteurs de protéase, procédez à une analyse à jeun des profils lipidiques (cholestérol et triglycérides) lors de la visite initiale, puis annuellement.• Là où des évaluations de la charge virale ne sont pas possibles, surveillez l'enfant en faisant appel aux paramètres cliniques et à la numérotation des lymphocytes CD4 en série et du pourcentage ou du nombre total de lymphocytes. Le taux de mortalité des enfants de moins de18 mois ayant un NTL < 2 500/mm3 est de 20 % au 12ème mois. Le taux de mortalité des enfants de plus de 18 mois ayant un nombre total de lymphocytes de < 1 500/mm3 est de 20 % au 12ème mois. • La prophylaxie PCP pourra être interrompue si le pourcentage de lymphocytes CD4 reste constamment > 20 % (c'est-à-dire, > 20 % au moins à deux occasions, à des intervalles de 6 mois).

Surveillance de l’adhérence au traitementMonitorage de l'adhésion thérapeutiqueUne adhésion à la posologie du traitement de plus de 95 % garantira une bonne réponse virologique et préviendra l'émergence d'une résistance virale. De bonnes relations entre les prestataires de soins de santé (conseillers, infirmiers et infirmières et médecins, etc.) et le soignant permettront d'optimiser l'adhésion thérapeutique. Dans le cas idéal, le même prestataire de soins de santé primaire pourra suivre le traitement du patient, ce qui lui permettra d'établir des relations à long terme avec la famille. Un enseignement régulier et un soutien au cours de chaque visite clinique pourront améliorer et préserver une bonne adhésion thérapeutique. Vous pourrez surveiller l'adhésion thérapeutique par l'usage de cartes de rappel, par des contrôles de la médication et autres mesures improvisées.

TARV ET ANTITBCThérapie antirétrovirale et traitement TBEn raison de l'interaction entre les inhibiteurs de protéase et la rifampicine (les concentrations sériques des antiprotéases étant en général fortement réduites et celles de la rifampicine 2 à 3 fois augmentées par rapport à la concentration habituelle), vous devrez peut-être modifier le traitement chez les patients co-infectés par la TB et le VIH (VOIR CHEZ ADULTE)

INDICATIONS DE CHANGEMENT THERAPEUTIQUE

Il existe certaines affections cliniques, immunologiques et virologiques pouvant indiquer la nécessité de passer à un traitement de 2ème intention.Affections cliniquesAffections cliniques indiquant qu'une modification vers un traitement de 2ème intention est justifiée :• Cassure de croissance ou croissance déclinante dépassant 6 mois, après avoir exclu tout autres causes, y compris la TB ;• Les étapes neurodéveloppementales importantes ne sont pas atteintes ;• Développement d'une encéphalopathie à VIH chez un enfant sans manifestations antérieures ;• Récurrence d'infections, telles que la candidose orale, réfractaires au traitement ;• Passage d'un stade clinique à un autre ou nouvelle preuve du stade clinique III de la maladie.N'interprétez pas des brefs épisodes intercurrents de pneumonie, d'infections des voies respiratoires inférieures et d'une gastro-entérite comme un échec clinique. La TB pouvant se présenter comme une évolution vers le stade clinique III de la maladie, devra d'abord être exclue.

SUITESITUATIONS immunologiques indiquant un échec :• Retour du pourcentage de lymphocytes CD4 (ou chez les enfants de > 6 ans, nombre absolu de lymphocytes CD4) à la valeur initiale du bilan préthérapeutique ou à une valeur inférieure, sans autre infection concomitante• Chute de ≥ 50 % du pourcentage des lymphocytes CD4 (ou chez les enfants de > 6 ans, nombre absolu de lymphocytes CD4) par rapport au niveau de crête thérapeutique, sans autre infection concomitante Ne mesurez pas le pourcentage des lymphocytes CD4 en présence d'une infection concomitante. Mesurez-le de préférence, 1 mois (ou plus) après disparition de l'infection. En cas d'une faible chute du pourcentage des lymphocytes CD4 (< 5 %) et sans développement insuffisant, ne changez pas la médication, mais continuez un monitorage serré.Malgré une réponse clinique et immunologique satisfaisante, une résistance virale se présentera en l'absence de suppression virale complète. En l'absence de signes d'évolution clinique ou immunologique, beaucoup d'experts retarderont un changement thérapeutique.

Traitement de seconde ligneSi le premier régime était une combinaison comprenant AZT/D4T il faut passer à DDI+ABC et un anti protéase soit Nelfinavir ou Lopinavir/Ritonavir de préférence

RésuméQuand on choisit les ARV, il faut considérer:

La durée de l’expérience pédiatrique avec les combinaisons médicamenteuses spécifiques.

L’ efficacité de la combinaison. La disponibilité des formes pédiatriques. La facilité d’administration et d’adhérence Les interactions médicamenteuses éventuelles;

et Les effets secondaires à court et à long terme.

Conclusions Les indications sont précises Les médicaments sont disponibles Les malades sont en attente de

traitement Allez-y prolonger la vie de ces gosses