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Prof. José Reinaldo do Amaral

HISTÓRICO

�Fenotiazina�Bernthesen, 1883

�Antisséptico urinário e anti-helmíntico

�Uso abandonado devido à toxicidade

�Halpern, 40s

�Ação anti-helmíntica

�Prometazina�1947

�Sedativa

�Potencializadora de barbitúricos e anticolinérgicos

HISTÓRICO

�Clorpromazina�Síntese

�Paul Charpentier

�11 de dezembro de 1950

�Estudos farmacológicos

�S. Courvoisier e P. Koetschet

�Supressão das respostas de reflexos condicionados em animais

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HISTÓRICO

�Clorpromazina�Uso em anestesia

�Henri Laborit

�Diminuir ansiedade pré-operatória e potencializar ação dos anestésicos

�“Novo estabilizador vegetativo, que produz um estado de desinteresse do doente pelo que se passa em torno dele”

HISTÓRICO

�Clorpromazina�Uso em psiquiatria

�Hamon et al

�1 caso de agitação maníaca

�Em associação com petidina e ECT

�Delay, Deniker e Harl

�Monoterapia em pacientes agudos

�Uso contínuo e prolongado

�Deschamps, Brisset e Ey

HISTÓRICO

�Haloperidol�Janssen, 1958

�Tioxantênicos�Lundbeck, 1959

�Benzamidas�1968

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NEUROLÉPTICO

�Steck�Clorpromazina e derivados provocam síndrome

extrapiramidal

�Delay e Deniker, 1954�Relação necessária entre efeito antipsicótico e

produção de distúrbios extrapiramidais

�Redução, sem paralisação, da atividade motora

�Leptikos (grego) = receptivo, assimilativo

NEUROLÉPTICO

�NEUROLÉPTICO

Substância capaz de

�bloquear a excitação psicomotora de qualquer etiologia

� encapsular a síndrome delirante-alucinatória

� exercer suas ações e efeitos principalmente a nível

subcortical, sem interferir nos processos intelectivos

nem com a consciência

� induzir um quadro neurológico específico de

comprometimento extra-piramidal

NEUROLÉPTICO

DELAY, 1955

�Sedação sem sono

�Efeito antipsicótico

�Síndrome extrapiramidal

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NEUROLÉPTICO

�Carlson e Lindqvist, 1963

�Aumento na taxa de metabolitos da dopamina,

através de um bloqueio desta, o que dá lugar,

como em uma reação de feedback, a um aumento

do seu metabolismo

NEUROLÉPTICO

�Hipótese dopaminérgica para a esquizofrenia

�Neurolépticos são antagonistas dopaminérgicos

�Agonistas dopaminérgicos produzem psicose

�Psicose depende dos estoques de dopamina

�Alta correlação entre eficácia terapêutica do

neuroléptico a sua ligação ao receptor D2

FARMACODINÂMICA

� Bloqueio do sistema dopaminérgico central

� Bloqueio nor-adrenérgico

� Atuação em área postrema

� Ação na corticalidade

� Ação hipotalâmica

AÇÕES CENTRAIS

� Bloqueio αααα - Adrenérgico

� Ação anti-colinérgica

� Hepatotoxicidade

AÇÕES PERIFÉRICAS

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FARMACODINÂMICA

� Bloqueio do sistema dopaminérgico central

�Via mesolímbica

�Via mesocortical

�Via túbero-infundibular

�Via nigro-estriatal

AÇÕES CENTRAIS

FARMACODINÂMICA

�Efeitos clínicos�Efeitos terapêuticos

�Sedação

�Efeito imediato

�Correlação positiva com dose

�Efeito antipsicótico

�Período de latência

�Ausência de correlação com dose

�Efeitos colaterais

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EFEITOS COLATERAIS

�Hipotensão�Bloqueio αααα - adrenérgico

�Embaçamento visualRetenção urináriaBoca secaObstipação

�Anticolinérgico

EFEITOS COLATERAIS

�Pele avermelhada�Fotossensibilização

�Aumento do tamanho da mamaGalactorréiaAlterações menstruaisGanho de peso

�Aumento do nível de prolactina

EFEITOS COLATERAIS

� Icterícia obstrutiva�Hepatotoxicidade

�Antiemético�Quimiorreceptores da área postrema

�Baixa do limiar convulsivógeno�Ação cortical

�Síndrome neuroléptica maligna

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EFEITOS COLATERAIS

�Síndrome extra-piramidal

�Geralmente reversívelParkinsonismoDiscinesia aguda (distonia)Acatisia

�Geralmente irreversívelDiscinesia tardia

�Bloqueio dopaminérgico nigro-estriatal

GRUPOS FARMACOLÓGICOS

�FENOTIAZINAS�De cadeia lateral alifática

Clorpromazina ................. 600 a 2.000 mg / diaLevomepromazina ........... 400 a 1.000 mg / dia

�De cadeia lateral piperidinaTioridazina ........................... 200 a 800 mg / diaPipotiazina ............................... 10 a 20 mg / diaPropericiazina ....................... 75 a 150 mg / dia

�De cadeia lateral piperazinaFlufenazina .............................. 10 a 50 mg / diaTrifluoperazina ........................ 10 a 50 mg / dia

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GRUPOS FARMACOLÓGICOS

�BUTIROFENONASHaloperidol ................................ 5 a 50 mg / dia

�TIOXANTENOSTiotixene .................................. 10 a 30 mg / diaZuclopentixol .......................... 10 a 75 mg / dia

�OUTROSPimozide ..................... (2 a 8) (8 a 12) mg / diaSulpiride ........................... 600 a 1.200 mg / dia

INDICAÇÕES

�Esquizofrenia

�Antiprodutivo

�* Antideficitário

�Uso sintomático ���� não muda o curso da doença

�Controle da crise aguda

�Manutenção do crônico

�Episódio maníaco do TBH

�Transtornos sintomáticos

ESCOLHA DA DROGA

�Escola americana�Efeito antipsicótico similar

�Escola francesa (Delay e Deniker)�Sedante

� fenotiazínicos alifáticos, tioxantenos

�Desinibidor (antideficitário)

�benzamidas

�Redutor (antiprodutivo)

�butirofenonas

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ESCOLHA DA DROGA

�Perfil de efeitos colaterais

�Grupo farmacológico

�Potência da droga

NEUROLÉPTICOS DE AÇÃO PROLONGADA

�Esterificação da molécula aumenta emdezenas de vezes a meia vida

�Resolvem problema de adesividade à terapêutica de manutenção, controlando a descontinuidade voluntária da sua ingestão

�Menor risco de recaídas

NEUROLÉPTICOS DE AÇÃO PROLONGADA

� Penfluridol20 a 40 mg ... VO ... 7 / 7 dias

� Enantato de flufenazina25 a 50 mg ..... IM ... 14 / 14 dias

� Palmitato de pipotiazina50 a 150 mg ... IM ... 30 / 30 dias

� Decanoato de haloperidol20X dose oral . IM .. 30 / 30 dias

� Decanoato de zuclopentixol200 a 400 mg .. IM .. 30 / 30 dias

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“NEUROLÉPTICO”

� Valiosos no tratamento agudo e manutenção� Limitação do número e gravidade das recaídas

� Produzem efeitos colaterais neurológicos intensos e potencialmente irreversíveis

� Pouco ou nenhum benefício em 1/3 dos casos

� Transgressões terapêuticas frequentes

� Resistência em usar muito precocemente ou por longo prazo

ANTIPSICÓTICO “IDEAL”

�Que controle os sintomas negativos

�Não apresente efeitos secundários

�Atue na esquizofrenia refratária

ANTIPSICÓTICO ATÍPICO

�Eficácia antipsicótica bem documentada

� Induza efeitos secundários

extrapiramidais com frequência e

intensidade significativamente menores

�Abandono do termo “neuroléptico”

�Convencional X Atípico

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ATÍPICOS DISPONÍVEIS

�Menor produção de efeitos extrapiramidais

�Eficácia em sintomas negativos (?)

�Prevenção de deficit cognitivo associado a

esquizofrenia (?)

�Eficácia em sintomas positivos em

pacientes refratários aos convencionais (*)

ATÍPICOS: GRUPOS

�BENZAMIDAS�Amisulprida ......................................... 50 mg / dia

�BENZOISOXASÓLICOS�Risperidona ..................................... 4 a 6 mg / dia�Paliperidona ………………….……… 3 a 9 mg / dia�Ziprasidona ............................... 80 a 160 mg / dia

�BENZODIAZEPINAS�Clozapina ................................. 300 a 900 mg / dia�Olanzapina ..................................... 5 a 20 mg / dia�Quetiapina ............................... 400 a 800 mg / dia

� Aripiprazol ............................................. 15 a 30 mg / dia

ATÍPICOS: FARMACODINÂMICA

�BENZAMIDAS�Antagonismo dopaminérgico puro

�BENZOISOXASÓLICOS�Antagonismo dopaminérgico,

serotoninérgico e nor-adrenérgico

�BENZODIAZEPINAS�Antagonismo multirreceptor

�ARIPIPRAZOL�Agonismo parcial de D2 e 5HT1A

�Antagonismo 5HT2

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ATÍPICOS: FARMACODINÂMICA

�Antagonismo dopaminérgico com maiorespecificidade sobre vias mesolímbica e mesocortical que sobre vias nigroestriatale túberoinfundibular

�Relação bloqueio D2 X 5HT2

�Dissociação rápidaatípicos teriam afinidade menor pela dopamina

ATÍPICOS: INDICAÇÕES

�Primeira escolha

� Intolerância aos convencionais

�Esquizofrenia refratária

�Conceito de refratariedade:�tratamento com 2 antipsicóticos convencionais

em dose equivalente a 1.000 mg / dia de clorpromazina, durante 6 semanas

ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS

�Ganho de pesoAmisulprida = Ziprasidona = Aripiprazol = Paliperidona

< Risperidona = Quetiapina< Olanzapina = Clozapina

�Cardiotoxicidade

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ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS

�AMISULPRIDA� Hiperprolactinemia

�RISPERIDONA� Hiperprolactinemia

� Sonolência

�PALIPERIDONA� Os mesmos, mitigados

ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS

�ZIPRASIDONA� Cardiotoxicidade

�CLOZAPINA� Hipersalivação

� Sedação

� Convulsões

�OLANZAPINA� Sonolência

� Síndrome metabólica

ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS

�QUETIAPINA� Sonolência

� Constipação

� Boca seca

�ARIPIPRAZOL� Inquietação

� Cefaléia

� Náuseas

� Insônia

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ATÍPICOS DE AÇÃO PROLONGADA

� Risperidona “consta”25 a 50 mg ...... IM .. 15/15 dias

NÍVEIS DE INTERVENÇÃOTratamento de fase aguda

� Objetivos� Identificar precocemente a doença

�Controlar a sintomatologia psicótica

�Minimizar a incapacidade clínica causada pela doença

�Inclui reagudizações

�ResultadosAPÓS 6 SEMANAS

�60% ���� Remissão ou significativa melhora dos sintomas psicóticos, desorganizados e negativos secundários

�40% ���� Mantêm manifestações psicóticas de moderadas a graves

NÍVEIS DE INTERVENÇÃOTratamento de manutenção

� Objetivos�Aliviar sintomas negativos e melhorar cognição

�Prevenir recaídas e rehospitalizações

� Resultados�Recaídas:

�21% usando antipsicótico�55% usando placebo

�Davis, 1993

�Recaídas:�15,6% usando antipsicótico�53,2% após suspensão da medicação

�Gilbert et al, 1995

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NÍVEIS DE INTERVENÇÃO

Tratamento de manutenção

� Resultados�Retirada gradual do antipsicótico reduz pela metade a

taxa de recaídas�Viguera et al, 1997

�Redução da dose:�Justificativa

�Sintomas positivos já controlados

�Minimizar risco de efeitos colaterais neurológicos

�Minimizar risco de sintomas negativos 2ários

�Aumento significativo das taxas de recaídas

�Era pré-terapêutica�Proteção do indivíduo e da comunidade

�Era dos tratamentos de choque�Redução da sintomatologia

�Era dos neurolépticos�Desinstitucionalização

�Atualidade�Remissão dos sintomas�Melhora do funcionamento

�Melhora cognitiva�Qualidade de vida

CONCLUSÃO