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Revue du rhumatisme monographies 78 (2011) 267–273

ypophosphatasie : diagnostic et conduite à tenir

ypophosphatasia: Diagnosis and management

aurice Audrana,∗, Daniel Chappardb

Inserm U922, service de rhumatologie, université Nantes Angers Le Mans (UNAM), CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, FranceInserm U922, LHEA, IRIS-IBS, institut de biologie en santé, CHU d’Angers, 49933 Angers cedex 9, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 10 fevrier 2011isponible sur Internet le 12 juillet 2011

ots clés :ypophosphatasiestéopathie héréditaire [ORPHA436]hosphatases alcalinesutation de ALPL

arathormoneériparatideraitement enzymatique

r é s u m é

L’hypophosphatasie est une maladie métabolique héréditaire rare caractérisée par un déficit de l’activitéde l’isoenzyme non spécifique d’organe de la phosphatase alcaline (TNSALP) et causée par des mutationsdu gène ALPL qui la code. Cette affection est à l’origine de troubles parfois très graves de la minéralisa-tion osseuse ainsi que de lésions dentaires. L’expression clinique est variable et on distingue différentesformes selon l’âge : périnatale et du nourrisson, souvent létale (complications respiratoires, crises comi-tiales), mais parfois bénigne ; de l’enfant, à l’origine de déformations squelettiques et de troubles de lamarche, dans certains cas des lésions osseuses inflammatoires multifocales à type d’ostéomyélite ; formede l’adulte, reconnue parfois tardivement lors de l’exploration complémentaire de fissures ou fracturesdes membres inférieurs (avec un fréquent retard de consolidation) ou dans le bilan d’une chondrocal-cinose articulaire. L’odonto-hypophosphatasie se caractérise par des lésions dentaires prédominantes.La biologie est essentielle au diagnostic, montrant une réduction de l’activité des phosphatases alcalinessériques, associée à une augmentation de l’excrétion urinaire de la phosphoéthanolamine et des pyro-phosphates inorganiques ainsi qu’à une élévation du taux plasmatique du pyridoxal-5’-phosphate. Lesradiographies montrent des déformations osseuses, des anomalies de la minéralisation ainsi que desfissures ou des fractures, et dans certains cas, des lésions de chondrocalcinose. L’analyse histologiquede l’os objective un trouble de la minéralisation du tissu ostéoïde. Le séquencage de l’ADN au niveaudu gène codant la phosphatase alcaline permet de détecter des mutations caractéristiques dans 95 %des cas ; plus de 200 mutations ont été identifiées, (http://www.sesep.uvsq.fr/03 hypo mutations.php).Le mode de transmission variable (autosomique dominant ou autosomique récessif) et la pénétranceincomplète de la maladie rendent compte de la difficulté du conseil génétique. Le traitement n’est pasbien codifié. La prescription de vitamine D doit être prudente en raison du risque d’hypercalciurie etd’hypercalcémie. La prescription de vitamine B6 est utile en cas de crises comitiales chez l’enfant, demême que les anti-inflammatoires non stéroïdiens en cas d’ostéomyélite aseptique. L’administrationquotidienne de parathormone ou de tériparatide (PTH 1-34) par voie sous-cutanée a donné des résultatsencourageants. Des résultats très prometteurs dans le traitement des formes sévères de l’enfant ont étérécemment rapportés après injections quotidiennes de TNSALP humaine.

© 2011 Société francaise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

eywords:ypophosphatasia

nborn error of metabolism [ORPHA436]lkaline phosphataseLPL gene mutations

a b s t r a c t

Hypophosphatasia is a rare inborn metabolic disorder, characterized by a genetic defect in thegene (ALPL) coding the tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP). Defective bone minerali-zation and dental anomalies are the main features of the disease. The clinical expression is highlyvariable, ranging from lethal type to less severe bone and joint disorders. According to age, dif-ferent forms have been described: perinatal (respiratory complications, in most case very severe and

arathyroid hormoneeriparatidenzyme replacement therapy

lethal), infantile (rickets, vitamin-B6 dependant seizures), juvenile (dental lesions, short stature, bonedeformations, waddling gait), adult hypophosphatasia (history of rickets, pseudo-fractures, delayedconsolidation of fractures, pyrophosphate arthropathy) as well as odonto-hypophosphatasia. Differentradiographic anomalies may be observed at different stages of the diseases; rachitic changes, bonedeformations, functional cranisosynostosis in children; in adults radiographs may show stress frac-tures, sometimes complete fractures with poor healing, chondrocalcinosis with calcium pyrophosphatecrystal deposition. The diagnosis is based on laboratory findings: marked reduction of serum alkaline

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : MaAudran@chu-angers.fr (M. Audran).

878-6227/$ – see front matter © 2011 Société francaise de rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.monrhu.2011.05.001

268 M. Audran, D. Chappard / Revue du rhumatisme monographies 78 (2011) 267–273

phosphatase activity, increased urinary excretion of phosphoethanolamine and inorganic pyrophos-phates, increased serum pyridoxal-5’-phosphate. Histologically, mineralization of osteoid bone tissueis defective. Genomic DNA sequencing can detect mutations of ALPL gene in 95% of cases; more than200 mutations have been described (http://www.sesep.uvsq.fr/03 hypo mutations.php). The mode ofinheritance is variable and it complicates the genetic counselling; hypophosphatasia may be inheritedin an autosomal dominant or autosomal recessive manner. There is no established treatment of hypo-phosphatasia. Vitamin D supplementation may induce hypercalcemia and hypercalciuria. Vitamin B6supplementation is given in children suffering from epilepsy and NSAID may be useful to treat bone inflam-matory lesions. Encouraging results have been observed in patients given daily subcutaneous parathyroidhormone or teriparatide. Very promising results have recently been obtained by enzyme replacement

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therapy for severe infanti© 2011 Société fra

L’hypophosphatasie (OMIM 146300, 241500, 241510), décritear Rathburn en 1948 [1], est caractérisée par une activité anorma-

ement basse de l’activité de l’isoenzyme non spécifique d’organee la phosphatase alcaline présente notamment dans l’os, le car-ilage, le foie, le rein essentiellement et souvent dénommée tissueonspecific isoenzyme of alkaline phosphatase ou TNSALP [2–4]. Ceéficit enzymatique a essentiellement pour conséquence une fra-ilité osseuse (rachitisme chez l’enfant, ostéomalacie chez l’adulte)t des anomalies de la denture.

C’est une affection rare, une pour 100 000 naissances, létale dansnviron 50 % des cas [5], mais que les rhumatologues peuvent êtremenés à observer dans certaines de ses formes cliniques, soit lorse « bilans phosphocalciques » ou dans l’exploration de fractureson traumatiques [6,7].

On doit souligner les contributions majeures de Rathburn certes,ais aussi de Mornet [4,8] et Whyte [2], qui ont complété la des-

ription clinique, génétique et thérapeutique de l’affection au courses dernières années.

. Diagnostic en clinique

Il existe une très grande variabilité dans l’expression clinique etl y a un véritable continuum clinique entre les formes gravissimesn utero et rapidement létales et certaines formes mineures, parfoisiagnostiquées tardivement chez l’adulte [2,8].

En fonction de l’âge du diagnostic, on distingue schématique-ent les formes néonatales, infantiles, de l’enfance et de l’adulte.

a maladie est généralement d’autant plus sévère que les lésionsont reconnues plus précocement [2,4] (Tableau 1).

.1. Forme néonatale

Cette forme, la plus sévère, détectable in utero, se caractérisear un déficit majeur, voire une absence totale de minéralisationsseuse ; elle est le plus souvent rapidement létale, en raison deomplications respiratoires [2]. Devant la découverte d’une ano-alie diffuse de la minéralisation osseuse et d’une brièveté desembres, l’étude ultra-sonographique 3D peut, dès 18 semaines,

étecter des éperons osseux caractéristiques (signe de Bowdler) etrienter vers un diagnostic anténatal d’hypophosphatasie dans saorme létale [9,10].

.2. Forme du nourrisson

Reconnue après la naissance, avant l’âge de six mois, elle serésente comme un rachitisme extrêmement sévère, se compli-uant de fractures et de surinfections pulmonaires en raison de

’atteinte costale. On peut observer une hypercalcémie à l’origine’une néphrocalcinose et de lésions rénales [2,4,8,11]. Les lésionssseuses peuvent être moins sévères que dans la forme précédente.ne amélioration spontanée est parfois observée. L’association à

ms of the disease.e de rhumatologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

une épilepsie sensible à la vitamine B6 est décrite et de mauvaispronostic ; à l’inverse, on conseille la mesure des phosphatasesalcalines (PA) dans le bilan des crises comitiales du nourrisson [12].

1.3. Forme de l’enfant

Reconnue après l’âge de six mois, elle donne lieu à des signes trèsvariables d’un patient à l’autre. Les signes dentaires sont souventau premier plan, avec une chute indolore des dents de lait (inci-sives notamment) avant l’âge de cinq ans, en raison d’une attachedéfectueuse des dents. Le pronostic est moins mauvais pour lesdents définitives. Les enfants sont de petite taille ; ils se plaignentsouvent de douleurs ostéoarticulaires. Des fractures métaphyso-diaphysaires peuvent survenir pour des traumatismes minimes eton observe souvent un retard à la marche ou une démarche « encanard » avec hypotonie pseudo-myopathique. La densité miné-rale osseuse (DMO) mesurée par densitométrie à rayons X doubleénergie (DXA) montre des valeurs basses. Les radiographies sontparfois trompeuses ; les plages de déminéralisation observées surles métaphyses élargies, orientent parfois vers une infection ou uneleucémie. Les mesures de DMO en site lombaire sont normales enDXA ; en revanche, la tomodensitométrie en région fémorale méta-physaire peut déceler des plages de sclérose avec désorganisationde la structure trabéculaire, en association avec une finesse des cor-ticales [13]. Après la puberté et la suture des plaques de croissance,l’état osseux peut s’améliorer. À la craniosténose fonctionnelle peutsuccéder une fusion prématurée des sutures crâniennes, exposant àune hydrocéphalie pouvant nécessiter des interventions neurochi-rurgicales de craniectomie et d’avancement craniofacial [13] ; cettecraniosténose peut être retrouvée dans des formes de l’adulte [7].

On décrit chez l’enfant un mode particulier de révélation de lamaladie sous forme de lésions inflammatoires multifocales simu-lant une affection maligne. L’histologie osseuse conclut à uneinflammation chronique de type ostéomyélite chronique aseptique,avec dans un cas, une baisse des TNSALP dans les leucocytes [14,15].L’IRM corps entier montre les déformations et lésions osseuses del’hypophosphatasie ainsi que des anomalies métaphysaires des oslongs à type d’œdème et d’hyperhémie [16]. Devant cette ostéo-myélite chronique aseptique, il faut penser à doser les PA ; le recoursaux anti-inflammatoires non stéroïdiens apparaît utile [14,15,17].

1.4. Forme de l’adulte

Le diagnostic n’est parfois porté qu’à l’âge adulte entre 30 et60 ans, très rarement au-delà [18], lors du bilan de douleurs, pel-viennes ou des pieds, rapportées le plus souvent à des fracturesou des fissures survenues pour des traumatismes minimes [18,19].Au cours de l’évolution de l’affection, ces fractures peuvent devenir

plus fréquentes [18]. Dans plus de trois quarts des cas, le diagnosticà l’âge adulte concerne la femme [18]. Des antécédents de frac-tures ou de fissures dans l’enfance ou l’adolescence peuvent êtreretrouvés à l’interrogatoire. On observe parfois des déformations

M. Audran, D. Chappard / Revue du rhumatisme monographies 78 (2011) 267–273 269

Tableau 1Différentes formes d’hypophosphatasie.

Forme Transmission Caractéristiques cliniques Anomalies de la denture Moyens diagnostiques

Périnatale létale AR Décès rapide. . . ou déficit majeur deminéralisation, complicationspulmonaires, hypercalcémie . . .

– Radiographies, échographie prénatales

Périnatale bénigne AR ou AD Déformation des os longs ± Échographie prénatale, modalitésévolutives

Infantile AR Intervalle libre de 6 mois, puis :hypotonie, déformation des membres,chapelet costal, hypercalciurie, décèsdans 50 % des cas. . .

Chute des dents, dentsdéciduales

Tableau clinique, radiographies(craniosténose, os longs avec plages dedéminéralisation métaphysaire, biologie

De l’enfance AR ou AD Lésions squelettiques de sévéritévariable et inconstantes : petite taille,douleurs et déformations osseuses,fractures

Chute des dents, dentsdéciduales (incisives)

Tableau clinique, radiographies, biologie :PA, PEA

De l’adulte AR ou AD ATCD dans l’enfance, « intervalle libre »,puis signes de sévérité variable :douleurs osseuses, fissures, fracturespar insuffisance osseuse (métatarse,tibia, fémur), retard de consolidation.Parfois chondrocalcinose.

Variable Tableau clinique, radiographies (osseuseset recherche de calcifications articulaires,biologie : PA, PEA

Odontohypo-phosphatasie AR ou AD Atteinte de l’os maxillaire alvéolaire Exfoliation des incisives,caries

Tableau clinique, orthopantogramme,biologie : PA normales

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(contrairement à la localisation médiale classique de l’ostéomalaciecarentielle) (Fig. 1) [2,21,25]. Le cal en périphérie est souvent peudéveloppé. Ces fissures et fractures incomplètes peuvent secompléter. La scintigraphie osseuse est utile pour dénombrer les

’après [2,8,18].R : transmission autosomique récessive ; AD : transmission autosomique dominan

iaphysaires ou une réduction de la longueur des membres infé-ieurs, témoin de l’évolution depuis l’enfance [6,18,20,21] ; il en este même des lésions thoraciques, protrusion sternale ou dépres-ion du gril costal [18]. Le crâne peut être déformé. Il peut s’yssocier une protrusion oculaire [6,18].

La denture est très souvent anormale, avec des troubles de’émail, des dents mobiles. L’interrogatoire personnel retrouve dans’enfance une perte précoce des dents de lait [2,4,7].

Parfois, c’est l’existence d’une chondrocalcinose qui conduitreconnaître la maladie. Près d’un patient sur quatre atteint

’hypophosphatasie souffre à l’âge adulte de manifestations poly-rticulaires de chondrocalcinose diffuse, dues à des dépôts deyrophosphate de calcium [6,7,17,22]. Débutant parfois préco-ement, on les retrouve radiologiquement sous la forme dealcifications hétérotopiques de siège variable [22]. Chez certainsatients, à la chondrocalcinose articulaire classique s’associent desépôts périarticulaires évocateurs d’apatite. Les taux élevés deyrophosphate inorganique (PPi), liés à la déficience de l’activitéhosphatase alcaline, joueraient un rôle dans ces dépôts cristallins,la fois de pyrophosphate de calcium et, paradoxalement, d’apatite

23].On retient le diagnostic de « pseudo-hypophosphatasie » chez

es patients présentant les symptômes cliniques, biochimiques etadiologiques de l’hypophosphatasie, mais chez qui la mesure de’activité phosphatase alcaline est normale [4,18,24].

Chez les sujets indemnes de lésions squelettiques mais porteurse lésions de la denture (et un taux bas de PA), on retient le terme’« odonto-hypophosphatasie » [4].

. Aspects radiographiques

Chez l’enfant, les radiographies standard montrent une faibleensité apparente du tissu osseux et des lésions de rachitisme.a voûte crânienne est déminéralisée donnant l’impression d’unlargissement des sutures. L’anomalie d’ossification des suturesrâniennes peut aboutir à une craniosténose « fonctionnelle ».’aggravation des troubles de la minéralisation et les déformations

e la cage thoracique sont de mauvais pronostic [2]. La DMO, mesu-ée par DXA chez des enfants de deux à 13 ans, montre des valeursormales basses au corps entier ou au rachis [13]. En revanche, laMO volumique trabéculaire mesurée par pQCT au radius distal est

: phosphatases alcalines ; PEA : phosphoéthanolamine.

très haute avec des valeurs de Z-score allant de 0 à +7,6). Il en estde même au fémur, où ces données contrastent avec l’importantedéminéralisation corticale [13]. Le suivi par TDM sur quatre ansmontre que la minéralisation de l’os trabéculaire décroît au radius ;la DMO corps entier ne varie que peu [14].

Chez l’adulte, les radiographies réalisées à l’occasion de dou-leurs apparues sans traumatisme découvrent des fractures « destress », le plus souvent sur les métatarsiens ou au fémur, àtype de « pseudo-fractures » perpendiculaires à la corticale, detype « Looser-Milkman », préférentiellement sur les faces latérales

Fig. 1. Hanche droite de face chez un patient de 38 ans souffrantd’hypophosphatasie. Confirmation biologique et génétique du diagnostic.Aspect de fracture incomplète à la face inférieure du col fémoral. La douleur,l’absence d’évolution vers une consolidation, la menace de fracture complète ontconduit à un geste chirurgical orthopédique ultérieur.

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Fig. 2. Anomalies radiographiques du crâne (A) face, (B) chez le même patient. Noterla déformation de la voûte crânienne, les empreintes digitiformes, les anomalies dessutures réalisant un aspect de craniosténose. Le patient ne présentait pas de troublens

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Fig. 3. Même patient. Rachis lombaire de profil. Corps vertébraux en « tambour »,aspect d« os dans l’os » dans les corps vertébraux. Noter aussi les volumineusescalcifications « en agrafe » en regard des disques intervertébraux.

Fig. 4. Rôle de la phosphatase alcaline dans la minéralisation de la matrice osseusepar dépôt de cristaux d’hydroxyapatite. Les phosphates inorganiques (Pi) sont géné-rés par la phosphatase alcaline non spécifique (TNASLP) par déphosphorylation despyrophosphates inorganiques extracellulaires (ePPi) ou des nucléosides triphos-phates (NTPs). Les ePPi proviennent des pyrophosphates intracellulaires (iPPi)qui

eurologique, contrairement à son frère, porteur d’une forme cliniquement moinsévère sur le plan osseux mais atteint d’épilepsie.

ites fracturaires [6,18,20]. Le retard important de consolidation dees fractures ou fissures est très caractéristique, pouvant aller delusieurs mois à plusieurs années. La consolidation spontanée estossible [18]. Dans certains cas, la guérison de la pseudo-fracture’a été observée qu’après qu’elle se soit complétée [18]. Au col

émoral, le recours à une intervention chirurgicale orthopédiquest parfois nécessaire [26]. La diminution apparente de densitéadiographique peut être confirmée par la densitométrie [27].a trame osseuse apparaît grossière [18]. Des déformations durâne, parfois une réduction de son volume, témoignent duetentissement de la maladie sur les sutures [6,18] (Fig. 2A,B).

Des calcifications ligamentaires et tendineuses peuvent êtrebservées en périphérie [18], sur les disques intervertébraux [6,18]u en région paravertébrale [6,18] (Fig. 3). Certaines calcificationsorrespondent à des dépôts de pyrophosphate de calcium, comme

ur les genoux ou au ligament triangulaire du carpe [6,18,28]. Desperons osseux peuvent être encore visualisés sur des clichés desembres à l’adolescence (signe de Bowdler) [29]. On peut parfois

traversent la membrane plasmique grâce à ANKH, une protéine transmembranairecodée par l’homologue humain du gène de l’ankylose progressive de la souris.Schéma d’après Mornet [30].

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M. Audran, D. Chappard / Revue du rhu

oter des troubles de la statique rachidienne à type de scoliose6,25].

. Apport de la biologie

Le rôle de la PA est illustré sur la Fig. 4 [30]. Le dosage des PA réa-isé chez le nouveau-né permet, en montrant l’hypophosphatasielcaline (en référence aux témoins de même âge), de distin-uer l’ostéopathie d’autres formes de rachitisme. Chez l’adulte,a mesure (jamais sur tube EDTA, l’activité phosphatase alcalineécessitant la présence de Zn2+ et Mg2+) retrouve la baisse du tauxes PA d’intensité variable, concernant toutes les isoenzymes (sauf

’isoenzyme intestinale et placentaire) [4,31]. La possibilité d’uneugmentation modérée du taux des PA, notamment après une frac-ure, justifie de contrôler le résultat. Le dosage de la forme dite PAsseuse spécifique n’est pas indispensable, sauf si l’on suspecte uneffection hépatique [4]. Les mesures de pyridoxal-5’-phosphate PLPérique ou de phosphoéthanolamine (PEA) urinaire sont réservéesdes centres spécialisés [8].

On observe dans l’hypophosphatasie une accumulation endo-ène de composés liés au déficit enzymatique, se traduisant par unexcrétion urinaire anormale de la PEA urinaire observée dans la plu-art des cas [2,4]. On doit s’assurer d’un recueil complet des urineses urines et rapporter le résultat à la créatininurie [18]. Ce dosage’est pas spécifique de l’affection ; des taux normaux peuvent aussitre mesurés chez des patients atteints de la maladie [8,9,18].

Les taux endogènes de PPi sont augmentés, et l’élévation de’excrétion urinaire de ce composé, très spécifique, constitue un

arqueur sensible chez les patients asymptomatiques hétérozy-otes [4]. Cette mesure est réservée à la recherche.

En l’absence de supplémentation en vitamine B6, l’élévation duaux plasmatique du PLP reste un test biologique très sensible,’intensité de l’anomalie biologique étant corrélée avec la sévéritée l’affection [2,4,18,32].

Certaines formes graves dans l’enfance sont associées à uneypercalcémie et à un retentissement sur la fonction rénale. Chez

’adulte, l’hypercalcémie notée dans les formes sévères du nourris-on est rare [18] ; la phosphatémie est normale [18] ou augmentée33]. Les taux circulants de PTH, de 25 hydroxy-vitamine D et de,25 dihydroxy-vitamine D sont normaux [18,34].

. Diagnostic génétique

Quatre gènes au moins codent la synthèse de la PA ; trois’entre eux, localisés sur le chromosome 2q34-37, codent les

soenzymes spécifiques d’organe (PA intestinale, placentaire, desellules germinales), le quatrième, localisé sur 1p36.1-34, codea TNSALP, retrouvée dans le foie, l’os et le rein [4,31]. Dans’hypophosphatasie, la déficience enzymatique concerne la TNSALP31]. Dans le sérum d’un sujet normal, on retrouve essentiellementes isoformes osseuse et hépatique de la TNSALP, en notant quea PA intestinale spécifique peut représenter 20 % des PA totales

esurées [35].On a décrit à ce jour plus de 200 mutations du gène de la TNSALP

http://www.sesep.uvsq.fr/03 hypo mutations.php) [3,36]. Il neemble pas qu’il y ait de mutations majeures mais on observe,n revanche, une très grande variation allélique, conduisant pourdentifier la mutation à une analyse génétique extensive [8].

Le diagnostic génétique est une étape essentielle quand le diag-ostic est hésitant, mais aussi pour le conseil génétique ou prénatalans des familles touchée par des formes sévères [4,8,37]. Diffé-

entes méthodes de screening peuvent être utilisées ; les exonstant peu nombreux et de petite taille, la recherche est relativementisée mais elle se doit d’être exhaustive [4]. Cette analyse génétiqueétecte des mutations dans environ 95 % des cas [4]. L’analyse géné-

me monographies 78 (2011) 267–273 271

tique des parents du cas princeps de Rathburn a mis en évidencedeux mutations, l’une très rare, chez la mère (G340) et une autre,beaucoup plus commune, chez le père (A881C) [5].

Les modes de transmission sont variables : transmissionautosomique dominante ou récessive. L’extrême variabilité del’expression clinique, y compris chez les membres d’une même fra-trie, ne permet pas toujours de définir le mode de transmission[8].

Il existe une bonne corrélation entre la sévérité du phénotype etl’activité résiduelle enzymatique mesurable in vitro [4,31,38,39].

5. Aspects histologiques osseux

Le rôle de la TNSALP dans la minéralisation du squelette resteincomplètement élucidé. La minéralisation primaire survient dansdes vésicules matricielles riches en PA dans le cartilage de crois-sance, l’os ou la dentine [40,41].

L’étude en microscopie optique et électronique de fragmentsosseux nécropsiques de formes périnatales létales, montre que lenombre et la distribution des vésicules semblent normales, sansanomalie de l’initiation de la minéralisation, les vésicules concen-trant le calcium et le phosphate malgré la déficience en TNSALP[40]. Dans l’hypophosphatasie, le trouble siègerait donc en aval, dûà un défaut de la diffusion du minéral vers la matrice. La TNSALPpeut promouvoir la minéralisation en s’opposant et en régulantla glycoprotéine-1 membranaire et en atténuant la synthèse dePPi [42] ; à l’inverse, sa déficience aboutit à une accumulation deson substrat, le PPi. Il en résulte une inhibition de la croissancedu cristal d’hydroxyapatite et des anomalies de la minéralisationosseuse avec le développement d’un rachitisme chez l’enfant oud’une ostéomalacie chez l’adulte [31,42]. Ce déficit de l’activitéde la phosphatase alcaline avec blocage de la formation du cristald’hydroxyapatite et trouble de la minéralisation osseuse aboutit àune diminution de la captation du calcium par le squelette et peutexpliquer l’hypercalcémie parfois observée [43].

Dans une étude de biopsies osseuses transiliaques, le faiblenombre des ostéoblastes contraste avec une quantité augmen-tée de matrice non minéralisée (Matériel complémentaire, Fig. S1)[20]. Des analyses en microscopie électronique, dont l’une réaliséechez six enfants, montrent un excès d’os hypo-minéralisé [44,45].L’analyse du tissu ostéochondral ne montre pas d’anomalie ultra-structurale des chondrocytes ou de la matrice cartilagineuse. Il n’ya pas d’anomalie de la minéralisation secondaire, non-médiée parles vésicules ; il existe, en revanche, une diminution des cristaux deminéralisation et des calcosphérites [44].

Une étude histomorphométrique récente sur huit biopsiesosseuses transiliaques [46] confirme l’importance du tissu ostéoïdenon minéralisé, et démontre des altérations de la microarchitecturetrabéculaire, une augmentation du nombre des ostéoblastes. Elleobjective aussi en microscopie électronique à balayage en utilisantle mode par électrons rétrodiffusés des anomalies de distributiondu calcium dans la matrice. Toutes ces anomalies peuvent contri-buer à la fragilité osseuse accrue.

6. Diagnostics différentiels [4]

Le diagnostic repose dans toutes les formes cliniques sur deuxéléments :

• la constatation d’un taux très réduit des PA ;• la présence d’une (ou de plusieurs) mutation(s) du gène ALPL

codant la TSALP [3,4,8,37].

Les diagnostics différentiels chez le nouveau-né et l’enfantpeuvent être retrouvés dans la revue de Mornet et Nunes [8]. Chez

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72 M. Audran, D. Chappard / Revue du rhu

’adulte, la maladie peut se présenter sous la forme d’accès aiguse chondrocalcinose ; le dosage des PA permet alors de rattacher

es manifestations articulaires à l’hypophosphatasie. La survenuee fractures, la mesure d’une densité minérale basse peuvent en

mposer pour une ostéoporose ; le diagnostic différentiel est trèsmportant pour ne pas instituer un traitement nocif par bisphos-honate et il repose ici encore sur le dosage des PA. L’atteintee l’os alvéolaire dans l’hypophosphatasie peut orienter à torters une maladie du périodonte. D’autres affections génotypiquesncore plus rares dues à des mutations de CTSC, le gène codant laathepsine C, comportent des anomalies dentaires [8]. Le dosagees PA permet de rétablir le diagnostic d’hypophosphatasie. Laentinogenèse imparfaite, associée ou non à l’ostéogenèse impar-aite et résultant d’une mutation du gène DSPP, ne comporte pas’anomalie biochimique spécifique [8].

. Traitement

À ce jour, il n’y a pas de modalités bien codifiées de traitementt la diversité des formes cliniques conditionne les niveaux de prisen charge. On ne traite pas l’hypophosphatasie comme une ostéo-alacie carentielle : la prescription de vitamine D doit être très

rudente en raison du risque d’hypercalciurie et d’hypercalcémie2,6]. Outre les mesures de réanimation médicale chez l’enfant et larescription de vitamine B6 en cas de crises comitiales, différentespproches ont été essayées pour corriger le déficit en phospha-ase alcaline. On a ainsi proposé la perfusion intraveineuse de PAolubles issues de plasma de patients pagétiques [47,48]. La trans-lantation de moelle osseuse a été essayée chez une enfant de neufois, porteuse d’une forme sévère [49] ; quatre mois après la greffe

e moelle osseuse provenant du père, il existait une améliorationadiographique. Sept ans plus tard, l’enfant avait grandi et étaitormalement active, avec un phénotype modéré de l’affection [50].

L’administration quotidienne de tériparatide (h-PTH 1-34) paroie sous-cutanée semble intéressante [51,52]. Chez une patientedulte atteinte d’hypophosphatasie et souffrant de fractures méta-arsiennes et de la diaphyse fémorale, ce traitement a entraîné uneiminution des douleurs à six semaines ; durant le traitement, on aoté une consolidation fracturaire, une augmentation du taux desA et des marqueurs du remodelage osseux [51]. Dans une autrebservation, chez une femme de 75 ans, l’administration de téri-aratide pendant 24 mois, a normalisé la PA totale et sa fractionsseuse et a induit un gain de densité osseuse lombaire [52]. Deême, l’administration de PTH 1-84 (100 �g par voie sous-cutanée)

’est avérée efficace pour faciliter la consolidation de fracturesémorales chez deux patients adultes [36]. L’effet bénéfique de laTH pourrait s’expliquer par la présence d’un allèle résiduel, per-ettant une hyper-expression de la synthèse de TNSALP [36]. Le

ésultat n’est pas toujours aussi favorable ; le tériparatide initiéuatre mois après le traitement chirurgical de pseudo-fracturesouloureuses a amélioré les douleurs, et la mobilité et induit unoublement des PA et des marqueurs du remodelage osseux dans

es premiers mois. L’étude histologique de biopsies transiliaquesontre à cinq mois, comparativement à la biopsie initiale, une

ugmentation des surfaces ostéoïdes et du nombre d’ostéoblastes.outefois, malgré une prise correcte de la tétracycline, aucun mar-uage n’est visible. À huit mois, l’une des fractures a guéri. . .éanmoins, malgré une bonne adhésion au traitement, les effetsiochimiques s’émoussent entre huit et 13 mois, avec un retour auxaleurs initiales [53]. Le degré individuel de réponse au traitementourrait donc être lié au type de la mutation [53].

Des souris invalidées (Knock-Out ou KO) pour le gène deNALP [souris Akp2 (-/-)] développent un tableau clinique (lésionsquelettiques et dentaires, crises comitiales) similaire à celui de’hypophosphatasie humaine infantile sévère. Ces lésions peuvent

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être prévenues par l’administration d’injections quotidiennes deTNALP humaine sALP-FcD[10,54–56]. Des résultats prometteursont été rapportés chez l’enfant lors des deux derniers congrès del’ASBMR [57,58].

D’autres voies ont été ou sont explorées. Chez des souris KOpour TNALP, l’inhibition de l’expression de PC-1, une glycopro-téine membranaire cellulaire (plasma cell membrane glycoprotein-1)antagoniste du gène TNALP, restaure un phénotype normal [59].Plus récemment, il a été montré que l’injection chez les souris Akp2(-/-) d’un vecteur lentiviral exprimant la TNALP osseuse, corrige ledéficit de l’activité alcaline, améliore la minéralisation osseuse etfait disparaître les crises comitiales [60].

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

Annexe A. Matériel complémentaire

Le matériel complémentaire (Fig. S1) accompagnant la ver-sion en ligne de cet article est disponible sur http://www.sciencedirect.com et doi:10.1016/j.monrhu.2011.05.001.

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