I Tumori germinali del testicolo Generalità Sono tumori tipici dei giovani adulti: età mediana 26-27 anni per i non seminomi, 34-35 anni per i seminomi. Sono correlati a mutazioni del cromosoma 12. Altre mutazioni dello stesso cromosoma possono causare criptorchidismo o sterilità; ciò spiega la frequente associazione delle tre patologie. Le cause sono ignote. Uno studio ipotizza l’assunzione di estrogeni durante le prime 10 settimane di gestazione! Queste neoplasie sono in lenti ma costante aumento. D’altra parte, la mortalità è nettamente diminuita negli ultimi 50 anni grazie ai continui progressi delle conoscenze della loro storia naturale, della chirurgia, della chemioterapia e della radiologia. Attualmente, negli USA e nel nostro Paese la mortalità tende a scendere sotto il 5%! Anatomia patologica I tumori germinali del testicolo derivano dalla IGCNU (Intratubular germ cell neoplasia, undifferentiared) definita più semplicemente CIS (carcinoma in situ). Si distinguono seminomi e non seminomi, entrambi con diverse varianti: Seminoma tipico Carcinoma embrionale Sem. con elevato indice mitotico Tumore del sacco vitellino Sem con sinciziotrofoblasto Coriocarcinoma Sem. spermatocitico: normale/sarcomatoide Teratoma: maturo/immaturo I tumori germinali del testicolo (TGT) possono essere “puri” o presentare diverse combinazioni (il termine “misto” non viene impiegato per i TGT). La definizione “Teratocarcinoma” si addice alla combinazione ca-embrionale + T. maturo, ma frequentemente viene impiegata per qualsiasi combinazione di ca. embrionale e teratoma. Storia naturale e vie di diffusione I TGT hanno una aggressività che varia soprattutto in relazione alla loro istologia. L’unico tumore benigno è il teratoma maturo ™ nel bambino. Nell’età adulta il TM è una neoplasia instabile e può sia mutare che metastatizzare. Il seminoma metastatizza prevalentemente per via linfatica (linfonodi retroperitoneali, mediastinici, sopraclaveari) raramente per via ematica. I seminomi con elevato indice mitotico e/o sinciziotrofoblasto sono più aggressivi di quelli tipici; il seminoma spermatocitico normalmente ha un decorso benigno, ma la varietà sarcomatoide è molto aggressiva. Infine il cosiddetto “bad seminoma” non è ancora stato identificato morfologicamente, ma è molto aggressivo, recidiva ripetutamente ed è imprevedibile nella sua diffusione. I tumori non seminomatori (NSGCT) metastatizzano sia per via linfatica che ematica. La metastatizzazione è di regola “logica”: lungo i vasi spermatici ai linfonodi retroperitoneali (paraaortici e alla confluenza della vena spermatica con la vena renale a sin,

intercavoarortici e retrolaterocavalli a dx, con possibilità di cross over) poi lungo il dotto toracico dietro i pilastri del diaframma, nel mediastino posteriore, sotto la carena tracheale, nel mediastino anteriore superiore e alla confluenza del dotto toracico con la vena succlavia, solitamente sinistra. Anche la diffusione ematogena è regolare: prima al polmone, poi al fegato e all’encefalo. Altre localizzazioni sono molto rare. Possibile l’invasione dentro la cava attraverso le vene lombari o spermatiche (nella vena renale a sin. E nella cava a dx). Presentazione clinica Normale: tumefazione(nodulo testicolare di consistenza aumentata, pesante, insensibile, più o meno irregolare. Anomala: 1) dolore e tumefazione acuta del testicolo, di regola per emorragia intratumorale che porta spesso ad errori diagnostici; 2) ginecomastia unilaterale o bilaterale, per produzione di HCG; 3) metastasi sopraclaveari, massa/dolore addominale/lombare, compressione mediastinica e relativa sindrome; 4) reperto occasionala delle suddette metastasi. Diagnosi Tener conto dell’età, del fatto che il T. primitivo testicolare può essere autoregredito (burned-out) e dell’esistenza di tumori germinali extragonadici: pineali e sacrali nel bambino, retroperitoneali e mediastinici nell’adulto. Esame fisico: testicoli, addome, torace (reticolovenoso) collo: linfonodi sopraclaveari, turgore/edema Ecografia: testicolare bilaterale e addominale. Marcatori T.: dosaggio ematico di AFP e HCG (specifici), LDH (aspecifico) Espl. Testicolare: per via inguinale si esteriorizza il testicolo e si apre la vaginale comune. Nei casi dubbi, biopsia con congelatore dopo clampaggio del funicolo e isolamento del testicolo dal campo operatorio con compresse. Es. istiologico: esame istologico definitivo del testicolo e dei suoi annessi dopo asportazione radicale con sezione del funicolo all’anello inguinale interno. Biopsia: di masse retroperitoneali, mediastiniche o sopraclaveari se i testicoli sono clinicamente ed ecograficamente normali con AFP e HCG normali (diagnosi differenziale soprattutto con i linfomi). Stadiazione Categoria T: definire tutti gli istotipi e la loro %, la presenza o meno di IGCNU (CIS), invasione: vascolare peritumorale, della rete testis, della vaginale, del funicolo. Categorie N.M.S.: TC torace e addome (+ cranio se metastasi polmonari) T½ AFP e HCG dopo l’orchietomia (T½ normale: 5 giorni per l’AFP, 1 giorno per l’HCG) Classificazione prognostica internazione I stadio: buona prognosi: assenza di invasione vascolare Cattiva prognosi: invasione vascolare peritumorale (invasione rete testis per il seminoma) Malattia metastatica: evidenza clinica di metastasi, radiografica e/o sierologica:AFP e/o HCG elevati dopo l’orchiectomia con tempo di dimezzamento >5 giorni per AFP e > 1 giorno per HCG.

Buona prognosi: non seminomi: AFP < 1000 ng/ml; HCG < 5000 mUl/ml , LDH < 1.5 N (valore max normale) senza metastasi viscerali extrapolmonari Seminomi: nessuna metastasi viscerale extrapolmonare (mortalità 10%) Prognosi intermedia: non seminomi: AFP 1.000-10.000Ng/ml; HCG 5.000-50.000 mUl/ml; LDH 1.5-10N senza metastasi viscerali extrapolmonari. Seminomi: metastasi viscerali extrapolmonari (mortalità 20%) Cattiva prognosi: non seminomi AFP > 10.000 e/o HCG >50.000 e/o LDH >10 Ne/o metastasi viscerali extrapolmonari (mortalità 50%) Terapia dopo diagnosi e stadiazione Trattamento del T primitivo Orchifunicolectomia radicale per via inguinale con sezione del funicolo all’anello inguinale interno. Si raccomanda la crioconservazione del seme dopo l’intervento. Chirurgia testicolare conservativa ammessa solo nei monorchidi o nei pazienti con neoplasia bilaterale se: il tumore interessa meno della metà del testicolo, non è adiacente alla rete testis, viene resecato con tessuto sano circostante e l’attività ormonale è normale. In caso di CIS dopo chirurgia conservativa è indicata RT:18-20 Gy sul residuo testicolare o un attentissimo follow-up (sviluppo di un secondo tumore nel 50% dei casi entro 5 anni, nel 70% dopo 7 anni). Seminomi allo stadio clinico I Negli studi di wait & se l’incidenza di progressione di malattia dopo sola orchiectomia al I stadio è inferiore al 20%, le ricadute vengono diagnosticate in oltre il 90% dei casi entro 2 anni e sono guaribili nella quasi totalità dei casi. Il trattamento precauzionale con RT o chemioterapia ha effetti collaterali precosi e tardivi. Per ridurre tali effetti, la RT è stata ridotta a 25 Gy sui soli linfonodi paraaortici e la chemioterapia ad un solo ciclo di carboplatino, con il conseguente incremento delle recidive di malattia da meno l’1 al 5% il che riduce significamene l’utilità di queste terapie, che proteggono solo una parte del paziente con metastasi occulte e causano inutili tossicità, precosi e tardive, nel gran numero di pazienti (>80%) che non hanno metastasi! Si può concludere che attualmente un attento wait&see è il trattamento di prima scelta per i seminomi del testicolo al I stadio clinico: controlli ogni 3 mesi nel 1 anno, 4 nel secondo, 6 fino al sesto e annuali successivamente con TC addome solo nei primi 3 anni poi sostituito da ecografia. Inoltre, ad ogni controllo, Rx torace, controllo ecografico del testicolo controlaterale e dei marcatori tumorali. Seminomi al II stadio clinico ! (adenopatie ≤2 cm) È raccomandabile la RT sui linfonodi paraaortici ed iliaci omolaterali da D12 all’anello inguinale interno schermando i reni ed il testicolo, tenendo conto che la linea mediana del campo di RT è costituita dall’aorta addominale e non dalla mezzaria corporea. Probabilità di guarigione con la sola RT >98%. Non seminomi al I stadio clinico (TC torace e addome normale, AFP e HCG normali o normalizzati secondo il T ½ dopo l’orchiectomia) Gli studi di wait & see hanno documentato progressioni di malattia nel 30% dei casi: <20% nei casi a buona prognosi (V-) e fino al 50% nei casi a cattiva prognosi (V+). Oltre il 90% delle ricadute avviene nei primi due anni, le ricadute tardive compaiono nella metà dei casi entro il sesto anno e le successive sembrano non avere limiti di tempo. Dopo wait & see le ricadute tardive sono in genere che mio curabili. Il wait & see è consigliabile

nei I stadio a buona prognosi (V-) se i pazianti possono garantire un buon follow-up a lungo termine. La chemioterapia precauzionale (2 cicli di PEB standard) nei casi a cattiva prognosi (V+) è seguita generalmente da ricadute (precosi o tardive) in circa il 5% dei casi. In questa situazione la ricaduta precoce comporta una II linea di terapia, con guaribilità nel 50% dei casi, mentre le ricadute tardive sono chemioresistenti e risultano curabile solo se sono operabili radicalmente. Questo trattamento è raccomandato presso centri con scarsa esperienza chirurgica e per pazienti che non si prestano ad un attento follow-up. La linfadenectomia retroperitoneale nerve sparino (unilaterale nei casi N-, bilaterale nei casi N+) elimina il rischio di ricadute retroperitoneali (che sono frequentemente tardive) è seguita da metastasi a distanza nel 10-30% dei casi, a seconda dello stadio linfonodale: dette metastasi sono precocemente diagnosticabili e consentono il rescue con la chemioterapia di I linea in oltre il 90% dei casi, con guarigione nel 98-99% di tutti i pazienti operati al I stadio clinico. Questo trattamento, da noi preferito, può essere eseguito se si dispone di una competenza chirurgica adeguata e si può assicurare un adeguato follow-up. La somministrazione di 2 cicli di PEB adiuvante in tutti i casi N+ evita la necessità di un accurato follow-up, ma causa tossicità acuta e tardiva anche nei pazienti che guarirebbero con la sola chirurgia (70% del toale dei casi N+) La RPLND previene inoltre la maggior parte delle ricadute tardive, che sono prevalentemente retroperitoneali. Non seminomi al I stadio S (AFP e/o HCG elevati o non normalizzati dopo orchiectomia) Questi pazienti hanno metastasi non documentabili con l’imaging. Bisogna escludere i casi con morbo di Gilbert (AFP) ed eventuali errori di laboratorio. Le alternative terapeutiche sono !) la RPLND seguita da chemioterapia nei casi nei quali i marcatori tumorali rimangono elevati dopo l’intervento o da wait &see nei casi con normalizzazione post-operatoria dei marcatori stessi. 2) la chemioterapia primaria (3 cicli di PEB standard) come nei pazienti metastatici a buona prognosi. Le ricadute sono > 5% e frequentemente sono chemioresistenti. È possibile la RPLND: circa la metà di questi casi ha solo metastasi retroperitoneali e non necessita di altre terapie ma del follw-up. Non seminomi allo stadio II A con AFP e HCG normali. Esistono due alternative terapeutiche: RPLND e follow-up (sia nei casi N- che N+); oppure wait & see e PEB x 3 in caso di progressione. Malattia mestastatica Il trattamento di prima linea dipende dalla categorie prognostiche (GCCCG) che comprendono seminomi e non seminomi. Malattia metastatica a buona prognosi. Il trattamento standard è: 3 cicli di PEB ogni 3 settimane. In alternativa 4 cicli di PE se si vuole evitare la tossicità polmonale da Bleomicina (atleti, broncopneumopatici) Valutazione finale della risposta un mese dopo l’inizio dell’ultimo ciclo con TC e marcatori tumorali (sono consigliate valutazioni intermedie all’inizio di ogni ciclo almeno con AFP, HCG, LDH), A) Nei casi con RC inequivocabile, dopo 3 PEB: wait & see con controllo trimestrale nei primi 2 anni e quadrimestrale nel terzo con TC torace e addome, AFP e HCG sierici. Successivamente, controlli semestrali con ecografia addome e testicolo controlaterale, AFP e HCG e Rx torace fino al VI anno, poi annuali indefinitamente.

B) Nei casi con RC equivocabile (residuo ≤ 1 cm 0, AFP e HCG normali o borderline) wait & see con controlli bimestrali fino alla fine del primo anno, poi controlli normali come sopra se compare normalizzazione. Se proseguono: chirurgia. Nei casi con AFP e HCG normali o bordeline e residuo > 1 cm: chirurgia per i non seminomi, wait & see per 3-6 mesi nei seminomi e chirurgia in mancanza di tendenza alla regressione. Nei casi con AFP e/o HCG persistentemente elevali, NR, PRO: chemioterapia di seconda linea (VIP/VeIP per 4 cicli). Malattia metastatica a prognosi cattiva o intermedia. Il trattamento di rpima scelta è costituito da 4 cicli di PEB standard. Nessuno altro trattamento si è fino ad ora dimostrato superiore Metastasi cerebrali: chirurgia se operabili, altrimenti RT. RC inequivocabile: follow-up come A) RC equivocabile: wait & see come B) Massa residue con AFP e HCG normali: chirurgia Marcatori elevati, NR, PRO: chemioterapia di II linea Chemioterapia di II linea; VIP/ VeIP o PEI (TIP?) x 4 cicli Chirurgia dopo II linea anche nei casi con AFP e/o HCG elevati (desperation surgery) III linea: TPG (Tavolo, CDDP, GEM); EMA-CO per i tumori trofoblastici Nuovi farmaci Terapie palliative Qualità di vita: si tratta di pazienti in età giovanile, con mortalità intorno al 5% e lunga aspettativa di vita ! bisogna evitare quanto più possibile sequele e tossicità tardive.