I TUMORI NEUROENDOCRINI. Prospettiva storica (1) Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nellintestino Heidenhain (1870): prima descrizione

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    01-May-2015

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  • I TUMORI NEUROENDOCRINI
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  • Prospettiva storica (1) Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nellintestino Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nellintestino Masson (1914): cellule argentaffino-positive Masson (1914): cellule argentaffino-positive Hamperl (1932): cellule argirofile con possibile ruolo endocrino Hamperl (1932): cellule argirofile con possibile ruolo endocrino Feyrter (1938) e Froelich (1949): Helle Zellen Feyrter (1938) e Froelich (1949): Helle Zellen Feyrter (1938): Uber diffuse endokrine epitheliale Organe Feyrter (1938): Uber diffuse endokrine epitheliale Organe Pearse (1969; 1974; 1977): cellule APUD Pearse (1969; 1974; 1977): cellule APUD
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  • Prospettiva storica (2) Bussolati (1967) e Pearse (1974): accumulo di ormoni peptidici nei granuli secretori Bussolati (1967) e Pearse (1974): accumulo di ormoni peptidici nei granuli secretori Pearse (1969): postulata origine delle cellule APUD dalla cresta neurale Pearse (1969): postulata origine delle cellule APUD dalla cresta neurale Le Douarin (1973): studi sullorigine embriologica delle cellule APUD Le Douarin (1973): studi sullorigine embriologica delle cellule APUD Pearce (1979): cellule neuroendocrine Pearce (1979): cellule neuroendocrine Le Douarin (1991) e De Lellis (1998): cellule staminali Le Douarin (1991) e De Lellis (1998): cellule staminali
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  • Meccanismi di comunicazione chimica intercellulare
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  • Composto da cellule con DOPPIO FENOTIPO: CELLULE NEURALI CELLULE ENDOCRINE - Markers generali neuroendocrini (cromogranine, NSE, sinaptofisina) - Prodotti ormonali specifici per tipo cellulare - Densi granuli alla microscopia elettronica PICCOLI ORGANI (ipofisi anteriore) CLUSTERS DI CELLULE NEL CONTESTO DI ALTRI TESSUTI (isole pancreatiche) NETWORK DI CELLULE DISPERSE (timo, tiroide, polmone, intestino) Il sistema delle cellule neuroendocrine
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  • Markers delle cellule neuroendocrine Filamenti intermedi: tipo epiteliale: Ck CAM 5.2 (Ck 8-18); MNF116 (Ck5-6-8-17-19); Ck20 tipo neurale: neurofilamenti Enzimi: NSE (/; /; /). MoAb: alta specificit, bassa sensibilit PGP9.5 PC1/PC3; PC2 Carbossipeptidasi H ed E PAM Ormoni: IIC - FISH *origine di un tumore endocrino metastatico (-) *potenziale maligno di un tumore endocrino (+) Cromogranine, Secretogranine: CgA, CgB, CgC Sinaptofisina: Syn/Cg Synaptic Vesicle Protein 2: SV2/SYN/Cg Neural Cell Adhesion Molecules: NCAMs in dd CD57
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  • Il sistema delle cellule neuroendocrine Cell typeLocalisationProductsFactors that regulate secretion DGastrointestinal tractSomatostatinHormones, neural factors, and acid EnterochromaffinGastrointestinal tractSerotonin, substance P, guanilin, and melatonin Luminal factors, hormones, and neural factors Enterochromaffin-likeStomachHistamineHormones, gastrin, and neural factors GStomach and duodenumGastrinAmino acids, neural factors, and acid GrGastrointestinal tractGhrelinLuminal factors and hormones IDuodenumCholecystokinin, gastrin, etcLipids and neural factors KDuodenum and jejunumGastric inhibitory polypeptide Nutrients and hormones LSmall intestineGlucagone-like peptide YY, and neuropeptide Y Glucose and hormones MotilinDuodenumMotilinNeural factors and luminal factors NSmall intestineNeurotensinLipids SDuodenumSecretinAcid VIPGastrointestinal tractVasoactive Intestinal PeptideNeural XStomachAnylinNot defined
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  • Densi granuli alla microscopia elettronica Il sistema delle cellule neuroendocrine
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  • Il sistema delle cellule neuroendocrine e relativi tumori Con formazione di ghiandole AdenoipofisiAdenoma ParatiroidiAdenoma/Carcinoma ParagangliParaganglioma Midollare del surreneFeocromocitoma Disseminato Tratto gastrointestinaleNET/Carcinoma Pancreas endocrinoNET/Carcinoma Tratto biliareNET/Carcinoma Tratto respiratorioCarcinoide/Carcinoma NE TimoCarcinoide Cellule C tiroideeCarcinoma midollare della tiroide Tratto urogenitaleCarcinoide CuteCarcinoma a cellule di Merkel G Kloppel. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 21, 1, 15-31; 2007
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  • Tumori neuroendocrini (NET) - Neoplasie con fenotipo neuroendocrino, che derivano dalla cellule del sistema neuroendocrino (SNE) e dal comportamento clinico estremamente eterogeneo (forme indolenti; forme molto aggressive) - SNE gastrointestinale (GI): > 30 ormoni da almeno 14 tipi di cellule - Marcata preservazione nellevoluzione - Eterogeneit della terminologia - Evoluzione della classificazione grazie a nuove e successive conoscenze biologiche
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  • Although neuroendocrine tumours (NETs) have been regarded as fairly rare diseases, the US Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) database suggests that their prevalence has increased substantially over the past three decades as awareness and diagnostic techniques have improved However, analyses of UK and US databases also suggest no improvement in outcome over a similar period On the basis of this database information, the US National Cancer Institute and US congressional committee for the National Institutes of Health appropriations have elevated NET disease and carcinoid tumours to number two in the priority for funding, after autism Irvin M Modlin et al. Lancet Oncol 2008; 9: 6172 Tumori neuroendocrini (NET)
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  • Increased incidence of carcinoid tumours, US population 1973-2005 Overall increase recorded for all primary sites during this period. Data from SEER database. US National Cancer Institute Tumori neuroendocrini (NET) US National Institutes of Health research founding for cancer 1994-2002 Carcinoid tumours (including NET) are the lowest founded cancer type for this period. Dat from Computer Retrieval of Information Scientific Projects database. US National Institutes of Health
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  • 1907) Oberndorfer S: tumori carcinoidi 1907) Oberndorfer S: tumori carcinoidi 1963) Williams ED, Sandler M: 1963) Williams ED, Sandler M: origine embriologica (foregut, midgut, hindgut) 1973) Fujita T, Kobayashi S: GEP; non-GEP 1973) Fujita T, Kobayashi S: GEP; non-GEP 1995) Capella C: nuovi criteri (sede dorigine, dimensioni, differenziazione istologica, estensione ai tessuti circostanti, angioinvasione); basso grado di malignit = buona prognosi; alto grado di malignit = cattiva prognosi 1995) Capella C: nuovi criteri (sede dorigine, dimensioni, differenziazione istologica, estensione ai tessuti circostanti, angioinvasione); basso grado di malignit = buona prognosi; alto grado di malignit = cattiva prognosi 2000) WHO: Capella + indice di proliferazione cellulare + indice mitotico 2000) WHO: Capella + indice di proliferazione cellulare + indice mitotico 2004) WHO 2004) WHO 2010) WHO 2010) WHO Tumori neuroendocrini (NET)
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  • Foregut - TimoACTH, CRF, CgA - Polmone ACTH, CRF, ADH, GHRH, Gastrina, PP, HCG-, 5-HT, CgA - StomacoGastrina, Istamina, 5-HT, CgA - DuodenoGastrina, Somatostatina, CgA Midgut - Ileo5-HT, CgA, NKA, Sostanza-P, Bradichinina - Colon prox.Prostaglandine - AppendiceNessuna produzione di sostanze ormonali Hindgut - Colon disc.CgA, PYY - RettoHCG- Tumori neuroendocrini (NET)
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  • The Classification of Gastrointestinal carcinoid Tumors Williams E.D., Sandler M. The Lancet 1963, I: 238-239 FOREGUTMIDGUTHINDGUT SEDE Stomaco, duodeno e pancreas Tenue, appendice e colon destro Colon traverso, sinistro e retto ARGENTAFFINIT - - (+) + - - ARGIROFILIA++ SECREZIONEGastrinaSomatostatinaAltriSerotoninaPPEnteroglucagoneGlucagoneSomatostatinaAltri ESPRESSIONE FUNZIONALE S. da Carcinoide e Altre sindromi S. da Carcinoide atipica in genere silente Tumori neuroendocrini (NET)
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  • Tumori funzionanti (biologicamente attivi): sindrome da carcinoide (iperincrezione ormonale) Tumori funzionanti (biologicamente attivi): sindrome da carcinoide (iperincrezione ormonale) Tumori non funzionanti (biologicamente inattivi): clinicamente silenti o segni di massa Tumori non funzionanti (biologicamente inattivi): clinicamente silenti o segni di massa Tumori neuroendocrini (NET)
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  • Sindromi da carcinoide Serotonina e Prostaglandine - diarrea, valvulopatie, fibrosi dellendocardio Tachichinine e Bradichinine - vampate di calore (flushing) di breve durata, broncocostrizione Istamina - flushing di lunga durata Tumori neuroendocrini (NET)
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  • Tumori Endocrini ben differenziati CarcinomiEndocrini Carcinomi Endocrini scarsamente differenziati Tumori misti Eso- Endocrini o Tumori non classificati Lesioni simil- tumorali A comportamento BENIGNO A basso grado di malignit Ad alto grado di malignit A comportamento NON DEFINITO WHO - 2000 Classificazione dei NET
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  • WHO - 2000 NOMENCLATURA Abbandono del termine Carcinoide in favore di Tumore o Carcinoma COMBINAZIONE di - dati Anatomo-Clinici Sede, Volume, Angioinvasione, metastasi documentata dati Funzionali Tipo di secrezione ormonale e +/- Sindrome clinica associata (identifica tumori funzionanti e tumori non funzionanti, ammettendo per le prime il ricorso al vecchio termine, ad esempio gastrinoma) SUDDIVISIONE PER SEDE SCHEMA BASE UNIFORME PER TUTTE LE SEDI Tumore N.E. Ben differenziato; Carcinoma N.E. Ben differenziato; Carcinoma N.E. scarsamente differenziato Classificazione dei NET
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  • SITE OF ORIGIN (lung, stomach, duodenum, pancreas, jejunum, ileum, colon and rectum) HISTOLOGICAL DIFFERENTIATION SIZE EXTENSION IN THE SURROUNDING TISSUES ANGIOINVASION FUNCTION WELL-DIFFERENTIATED ENDOCRINE TUMORS (typical carcinoids) benign/uncertain behaviour WELL DIFFERENTIATED ENDOCRINE CARCINOMAS (atypical carcinoids) POORLY DIFFERENTIATED ENDOCRINE CARCINOMAS (microcytomas) CLASSIFICATION OF ENDOCRINE TUMORS
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  • 70% GastroEnteroPancreatici (GEP) 1/3 funzionanti 2/3 non funzionanti 30% non-GEP GEP NET: 2% delle neoplasie gastroenteriche diagnosticate ogni anno GEP NET: 2% delle neoplasie gastroenteriche diagnosticate ogni anno GEP NET del pancreas endocrino: su 10 GEP/mln ab./anno, 3 insorgerebbero nel pancreas; 50% funzionanti GEP NET del pancreas endocrino: su 10 GEP/mln ab./anno, 3 insorgerebbero nel pancreas; 50% funzionanti La sopravvivenza a 5 anni dei NET varia dall11 al 40% La sopravvivenza a 5 anni dei NET varia dall11 al 40% Tumori neuroendocrini (NET)
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  • NET
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  • Carcinoide a cellule EC55% Carcinoide a cellule EC55% Insulinoma15% Insulinoma15% Gastrinoma12% Gastrinoma12% Carcinoide a cellule ECL3,2% Carcinoide a cellule ECL3,2% VIPoma1,4% VIPoma1,4% Glucagonoma1,2% Glucagonoma1,2% Somatostatinoma0,5% Somatostatinoma0,5% Tumori neuroendocrini (GEP-NET)
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  • Aspetti clinici e patologici caratteristici e condivisi Varie classificazioni con alcune differenze in terminologia e criteri di gradazione e stadiazione - differente classificazione di lesioni morfologicamente simili ma di sede diversa - diverso comportamento biologico in base a certi termini usati in diversi sistemi classificativi Molti aspetti in comune alle varie classificazioni Tumori neuroendocrini (NET)
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  • Neoplasie endocrine o neuroendocrine? Neoplasie endocrine o neuroendocrine? Tumore o neoplasia? Tumore o neoplasia? Carcinoide? Carcinoide? Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010 Chetty R. Can J Gastroenterol. 2008;22:357-358 Soga J. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28: 15 Klimstra DS et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313
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  • Tumori neuroendocrini (NET) DifferenziazioneeGrado
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  • DifferenziazioneGrado Ben differenziatiBasso grado (ENETS G1) Grado intermedio (ENETS G2) Scarsamente differenziatiAlto grado (ENETS G3)
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  • Tumori neuroendocrini (NET) Differenziazione Comportamento biologico Terapia
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  • Tumori neuroendocrini (NET) Systems of Nomenclature for Neuroendocrine Tumors D.S. Klimstra et Al. Pancreas 2010; 39: 707-712
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  • Tumori neuroendocrini (NET) Grado e significato prognostico tasso di proliferazione cellulare tasso di proliferazione cellulare - n di mitosi per unit darea tumorale (50 HPF o 2 mm) - % di cellule neoplastiche Ki67+ necrosi necrosi
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  • Tumori neuroendocrini (NET) Grading System for Neuroendocrine Tumors D.S. Klimstra et Al. Pancreas 2010; 39: 707-712
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  • Tumori neuroendocrini (NET) Funzionanti/non-funzionanti e Classificazione Neoplasia Carcinoide: termine usato per neoplasie con o senza sindrome carcinoide Implicazioni prognostiche per alcune neoplasie funzionanti (insulinomi generalmente indolenti) MA - il comportamento biologico della maggior parte dei NETs ancora definito dal grado e dallo stadio tumorale - lo stato funzionale del tumore definito dai reperti clinici, non dallaspetto patologico o dal profilo immunoistochimico
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  • I Tumori NeuroEndocrini (NET) Stadio Edge Se et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7 ed. New York, NY: Springer ; 2010 Pape UF et al. Cancer. 2008;113:256-265 - Alcune differenze (neoplasie primitive del pancreas e dellappendice) - Ampia sovrapposizione dimensioni delle neoplasie estensione nellinvasione neoplastica Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010
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  • I Tumori NeuroEndocrini (NET) Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System Lyon, France: IARC Press; 2010 Grading e staging separati
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  • Caratteristiche differenziali dei NET BEN DIFFERENZIATI Struttura Organoide Struttura Organoide Citologia Tipica Citologia Tipica Attivit proliferativa scarsa (Ki67 < 2%) Attivit proliferativa scarsa (Ki67 < 2%) Necrosi assente (o focale) Necrosi assente (o focale) P53 non espressa P53 non espressa CROMOGRANINA + + (+/-) CROMOGRANINA + + (+/-) SINAPTOFISINA + + SINAPTOFISINA + + N.S.E. + + N.S.E. + + TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI T. a comportamento Benigno T. a comportamento Benigno T. a comportamento Indefinito T. a comportamento Indefinito Ca. Endocrino ben diff. (Basso grado) Ca. Endocrino ben diff. (Basso grado) SCARSAMENTE DIFFERENZIATI Struttura solida Struttura solida Citologia atipica Citologia atipica Attivit proliferativa marcata (Ki67 > 2%) Attivit proliferativa marcata (Ki67 > 2%) Necrosi estesa Necrosi estesa P53 spesso espressa P53 spesso espressa CROMOGRANINA - - CROMOGRANINA - - SINAPTOFISINA + + SINAPTOFISINA + + N.S.E. + + N.S.E. + + CARCINOMA ENDOCRINO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO CARCINOMA ENDOCRINO SCARSAMENTE DIFFEREN...