I tumori stromali dell’intestino tenue. ?· I tumori stromali dell’intestino tenue. Presentazione…

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    20-Jul-2018

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  • I tumori stromali dellintestino tenue. Presentazione di due casi clinici

    Ann. Ital. Chir., 76, 4, 2005 357

    Ann. Ital. Chir., 2005; 76: 357-365

    Annarita Manigrasso, Salvatore Candioli, Francesca Maggiani, Giorgio Palazzini, Angelo Filippini

    Universit degli Studi di Roma La Sapienza, Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Cattedra di Chirurgia Generale (Direttore: Prof.A. Filippini).

    Introduzione

    I tumori stromali gastrointestinali GISTs sono neo-plasie rare, che derivano dalla componente mesenchi-male della parete intestinale e rappresentano circa l1%dei tumori dellapparato digerente. Insorgono pi fre-quentemente nello stomaco (70%) e nellintestino tenue(20-30%) mentre sono rari in sede esofagea e colo-ret-tale 1-3.Si tratta di un gruppo eterogeneo di neoplasie che com-portano difficolt di riconoscimento clinico, di tipizza-zione istologica e di valutazione prognostica.Negli ultimi anni il perfezionamento delle indaginiimmunoistochimiche, ultrastrutturali e di biologiamolecolare ha contribuito ad una migliore interpreta-zione di tali tumori che sono stati infatti classificati inquattro principali fenotipi secondo le linee di differen-ziazione muscolare, neurale, mista o indifferenziata e ne stata attribuita lorigine alla cellula interstiziale diCajal 4-7.Nel presente lavoro si analizzano gli aspetti istogenetici,classificativi, diagnostici, terapeutici e prognostici, pren-dendo spunto da due casi a localizzazione ileale recen-temente osservati.

    Caso clinici

    CASO N. 1

    A.S. paziente di sesso femminile, di 52 anni. A 18 e 24anni parto cesareo, a 39 isterectomia per fibromatosi ute-rina, a 40 plastica della parete addominale per laparocelesottombelicale, a 51 annessiectomia bilaterale per cisti ova-riche. Ipertesa in terapia medica con ace-inibitori.Giungeva alla nostra osservazione per una sintomatolo-gia, insorta sette giorni prima, caratterizzata da astenia,emissione di feci maleodoranti di colorito piceo, nausea,dolore in fossa iliaca destra, episodi lipotimici, dispneada sforzo, cefalea.Allesame obiettivo si rilevava pallore della cute e dellemucose, laddome era trattabile in tutti i quadranti madolente alla palpazione profonda in fossa iliaca destra emesogastrio e non presentava masse palpabili, n altera-zioni ascoltatorie della peristalsi, mentre lesplorazionerettale era positiva per la presenza di sangue digerito. Iparametri vitali erano i seguenti: pressione arteriosa120/80 mmHg, frequenza cardiaca 110 b/min., frequenzarespiratoria 25 atti/min, temperatura corporea 37,4 C.Lesame emocromocitometrico evidenziava una marcataanemia sideropenica: emoglobina 6,7 g/dL, globuli rossi2,39 M/uL, ematocrito 20,7%.La gastroscopia in urgenza escludeva la presenza di un san-guinamento in atto o di lesioni patologiche esofagogastro-duodenali che lo avessero potuto determinare e a distanzadi cinque giorni dal ricovero, dopo terapia idratante, antie-

    Lavoro pervenuto in Redazione Ottobre 2004. Accettato per la pubbli-cazione Maggio 2005.Per la corrispondenza: Dr.ssa Annarita Manigrasso, c/o Prof. AngeloFilippini, Policlinico Umberto I, Viale Regina Elena 325, 00161 Roma.

    Small bowel stromal tumors. Report of two cases

    AIM OF THE STUDY: The Authors report on two cases of small bowel stromal tumours and underline more recent fin-dings regard to histogenesis, etiopathogenesis and classification as well examine the problems related to diagnosis, surgi-cal management and prognosis of these pathology. CONCLUSIONS: At present, surgical treatment is the best therapy even in patients with local relapse and/or metastasis.Whereas in unresectable patients a new therapeutic possibility is given to the use of Imatinib mesylate, nevertheless isstill to prove its effectiveness in regard to survival or as adyuvant treatment in resectable patients with high risk of rela-pse.

    KEY WORDS: Gastrointestinal stromal tumors, GISTs, Small bowel stromal tumors.

  • morragica e trasfusionale, si ebbe un miglioramento delquadro clinico con risalita dellemoglobina (9,7 g/dl) edemissione di feci normocromiche. Una pancolonscopiarisultava negativa ed unecografia delladdome metteva inevidenza, in fossa iliaca destra, una neoformazione solida,bilobata, ipoecogena ed omogenea, disposta tra le anse inte-stinali, delle dimensioni di cm 2,7 x 2,3. Si decideva, quin-di, di studiare il piccolo intestino, finora inesplorato,mediante esame radiografico con pasto baritato che docu-mentava, in una delle anse ileali poste in fossa iliaca destra,un difetto di riempimento a profili policiclici, delle dimen-sioni massime di cm 3,5 riferibile a neoformazione intra-luminale di tipo tissutale con aspetto polipoide, in assen-za di segni di stasi o dilatazione a monte (Fig. 1).

    Il pezzo operatorio era costituito da un segmento di ileodi circa 10 cm, alla cui apertura si evidenziava unaneoformazione ovalare ad origine dal margine antime-senterico, del diametro di circa 2,7 cm, a superficie irre-golare, rivestita da mucosa superficialmente ulcerata, dicolorito grigio-biancastro al taglio e ben delimitata neiconfronti della parete muscolare.Allesame istologico la neoplasia risultava costituita dauna proliferazione di cellule fusiformi disposte in fascivariamente orientati tra loro (Fig. 2). Le cellule tu-morali presentavano nucleo ovalare, leptocromatico,nucleolato e citoplasma eosinofilo a margini indistin-ti ed alle colorazioni immunoistochimiche risultava-no positive per c-kit, CD34, actina muscolo liscio, proteina S-100 ed Enolasi Neuronospecifica (NSE) e lindice mitotico era inferiore a 5 mitosi per 50 HPF. Sulla base della valutazione ed integrazione delle carat-teristiche macroscopiche, istologiche ed immunoistochi-miche della lesione si concludeva per la diagnosi di neo-plasia stromale dellileo, con aspetti differenziativi di tipomuscolare e neurale, a basso grado di malignit secon-do la classificazione di Fletcher 2002.La paziente stata inserita in un protocollo di follow-up che prevede lesecuzione di esami clinico-strumentalia cadenze regolari e allultimo controllo effettuato a 22mesi dallintervento chirurgico vivente e libera damalattia.

    CASO N. 2

    T.B. paziente di sesso femminile di 54 anni. A 15 anniappendicectomia, a 37 isterectomia per metrorragie, a 49asportazione di noduli benigni della mammella sinistra.Sei mesi prima, a seguito di un episodio di melena, rico-vero in altra struttura ospedaliera durante il quale per il riscontro di una marcata anemia (emoglobina 6 g/dL) veniva sottoposta a terapia trasfusionale, indagini

    A. Manigrasso et al

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    Fig. 1: Caso clinico n.1. Lesame radiologico dellintestino tenue conpasto baritato dimostra la presenza di un difetto di riempimento in unadelle anse ileali poste in fossa iliaca destra.

    Fig. 2: Caso clinico n.1. Preparato istologico della neoplasia che risultacostituita da una proliferazione di cellule fusate disposte in fasci varia-mente intrecciati tra loro.

    La paziente veniva sottoposta ad intervento chirurgico.Dopo laparotomia mediana, lesplorazione della cavitaddominale dimostrava a livello della terzultima ansaileale una neoformazione a sviluppo endoluminale, inva-ginata nel segmento intestinale successivo, delle dimen-sioni di circa 3 cm ed escludeva la presenza di metastasilinfonodali o epatiche e di infiltrazione dei tessuti cir-costanti. Si eseguiva una resezione intestinale con ripri-stino della continuit digestiva mediante anastomosi late-ro-laterale meccanica.La paziente ebbe un decorso post-operatorio privo dicomplicanze con ripresa della canalizzazione e dellali-mentazione in quarta giornata e dimissione in ottavagiornata.

  • ultrasonografiche delladdome-pelvi ed endoscopiche(EGDS/RSCS) risultate negative e quindi dimessa conterapia marziale.Giungeva alla nostra osservazione per linsorgenza di unnuovo episodio di melena associato ad astenia, riferendoinoltre la comparsa da circa tre mesi di stipsi ostinata esaltuari dolori ai quadranti addominali inferiori. Allesa-me obiettivo si rilevava pallore cutaneo e mucoso, laddo-me era trattabile e non dolente in tutti i quadranti, noncera evidenza di masse palpabili n di alterazioni ascol-tatorie della peristalsi, il timpanismo enterocolico eraaumentato e lesplorazione rettale era positiva per la pre-senza di sangue digerito. I parametri vitali erano i seguen-ti: pressione arteriosa 100/70 mmHg, frequenza cardia-ca 120 b/min, frequenza respiratoria 30 atti/min., tem-peratura corporea 36,5 C. Lesame emocromocitometri-co evidenziava una marcata anemia sideropenica: emo-globina 6,2 g/dL, globuli rossi 2,32 M/uL, ematocrito20,5%.La paziente veniva sottoposta a terapia idratante, antie-morragica, trasfusionale e con inibitori di pompa proto-nica nonch a gastroscopia in urgenza che escludeva lapresenza di fonti di sanguinamento e, quindi, ad arterio-grafia selettiva dellarteria mesenterica superiore che docu-mentava la presenza di una voluminosa neoformazione adorigine dal tratto medio-distale dellileo, riccamente vasco-larizzata ma al momento non sanguinante. Lecografiaaddomino-pelvica e la TC total body confermavano la pre-senza nello scavo pelvico di una neoformazione solida, adorigine da unansa del tenue, del diametro massimo di cir-ca 10 cm, con margini regolari e struttura disomogeneaper la presenza di aree necrotiche nel suo contesto, checontraeva rapporto di contiguit con il sigma-retto e lavescica in assenza di segni di invasivit locale, linfonodo-patie o metastasi a distanza (Fig. 3).

    La paziente veniva dunque sottoposta ad intervento chi-rurgico. Dopo laparotomia mediana ed apertura dellacavit peritoneale si evidenziava nello scavo pelvico, incorrispondenza dello spazio retto-vescicale, una neofor-mazione a sviluppo extraluminale del diametro massimodi circa 10 cm, ad origine dal margine antimesentericodi una delle ultime anse ileali; il mesentere corrispon-dente al segmento intestinale affetto era sede di impo-nenti ectasie vascolari e non cera evidenza di infiltra-zione dei tessuti circostanti, n di metastasi linfonodalio a distanza (Fig. 4). Si eseguiva una resezione intesti-nale con ripristino della continuit digestiva medianteanastomosi meccanica latero-laterale.

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    Tumori stromali dellintestino tenue

    Fig. 3: Caso clinico n. 2. La TC addome-pelvi con mdc evidenzia nel-lo scavo pelvico una grossolana neoformazione solida, ovalare, con mar-gini regolari e struttura disomogenea, ad origine da unansa ileale ed inrapporto di contiguit con il sigma-retto e la vescica.

    Fig. 4: Caso clinico n. 2. Immagine intraoperatoria della neoformazio-ne a sviluppo extraluminale ad origine da unansa ileale.

    La paziente ebbe un decorso postoperatorio regolare conripresa della canalizzazione e dellalimentazione in quar-ta giornata e dimissione in settima giornata.Il pezzo operatorio era costituito da una neoformazioneovalare, delle dimensioni di cm 9x7x4, in continuit conla parete di un segmento di ileo della lunghezza di cir-ca 15 cm. La neoformazione presentava una superficiepolilobulata percorsa da numerosi vasi sanguigni ectasi-ci, colorito rosso-violaceo, consistenza teso-elastica e alladissezione mostrava aspetto policiclico con zone di colo-rito biancastro alternate ad aree cistiche ed emorragiche.Allesame istologico la neoplasia risultava costituita dauna proliferazione di cellule fusate disposte prevalente-mente in fasci variamente orientati tra loro od organiz-zati in nidi solidi separati da esili setti fibro-vascolari. Lecellule tumorali presentavano nucleo allungato, poli-morfo, leptocromatico, nucleolato e citoplasma eosinofi-lo a margini indistinti, alle colorazioni immunoistochi-miche risultavano positive per c-kit, CD34 ed actinamuscolo liscio e lindice mitotico era superiore a 5 mito-si per 50 HPF.Sulla base della valutazione ed integrazione delle carat-

  • teristiche macroscopiche, istologiche ed immunoistochi-miche della lesione si concludeva per la diagnosi di neo-plasia stromale dellileo, con aspetti differenziativi di tipomuscolare, ad alto grado di malignit secondo la classi-ficazione di Fletcher 2002.La paziente stata inserita in un protocollo di follow-up che prevede lesecuzione di esami clinico-strumentalia cadenze regolari e allultimo controllo effettuato a 45mesi dallintervento chirurgico vivente e libera damalattia.

    Aspetti istogenetici, classificativi e prognostici

    Pur rimanendo ancora molto da comprendere e ricerca-re per una conoscenza sempre pi accurata di questarealt clinica, in tempi recenti sofisticate indagini immu-noistochimiche, ultrastrutturali e di biologia molecolarehanno permesso di ottenere nuove acquisizioni sugliaspetti istogenetici, classificativi e prognostici di talegruppo eterogeneo di neoplasie. In ordine agli aspetti istogenetici si ritiene che questitumori siano correlati alle cellule interstiziali di Cajal(ICCs) in base al riscontro nella maggior parte di essidi markers tipici di tali cellule 4,5,7. Le cellule di Cajal sono cellule muscolari specializzatesimili alle cellule cardiache che costituiscono il nodoseno-atriale, si localizzano nella parete gastrointestinaletra le strutture nervose del sistema autonomo e le strut-ture muscolari e sono coinvolte nella regolazione dellaperistalsi con funzione di pacemaker e di mediatore del-la trasmissione nervosa enterica. Caratteristiche ultra-strutturali di queste cellule sono la presenza di proiezio-ni citoplasmatiche simili ai filopodi, numerosi mitocon-dri e filamenti intermedi, abbondante reticolo endopla-smatico liscio ed apparato di Golgi. Le ICCs esprimono il c-kit, recettore transmembrana conattivit di tirosin-chinasi codificato dal protoncogene c-kit, che ha come suo ligando un fattore di crescita (StemCell Factor SCF) e viene identificato immunoistochi-micamente con lanticorpo CD117. Lattivazione di talerecettore importante per la maturazione della celluladi Cajal e, data lespressione di esso in altre celluledellorganismo, anche per la gametogenesi, lematopoiesie la melanogenesi. Le mutazioni del protoncogene c-kit,localizzato sul braccio lungo del cromosoma 4 (4q11-q12), si associano con numerose neoplasie nonch conpatologie ematologiche e del metabolismo osseo, disor-dini della motilit intestinale ed infertilit 2. stato dimostrato che le cellule della maggior parte deiGISTs esprimono il c-kit e che nella genesi di tali tumo-ri avrebbero un ruolo rilevante alcune mutazioni a caricodel protoncogene c-kit. Tali mutazioni sarebbero respon-sabili delliperattivazione del recettore c-kit mediante pro-cessi di autofosforilazione indipendenti dallinterazioneligando-recettore che indurrebbero proliferazione cellulareincontrollata ed inibizione dellapoptosi 8-12.

    Come le ICCs le cellule dei tumori stromali gastrointe-stinali oltre al c-kit esprimono anche il CD34 e la for-ma embrionale, non muscolare, delle catene pesanti del-la miosina (Smemb/MHC), che rappresenta il prodottodi un gene differente da quello che codifica per le dueisoforme SM1 ed SM2 presenti nelle cellule muscolariin diverse fasi di sviluppo. Sulla ba...

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