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IMAGERIE MOLECULAIRE
IN VIVO
Qu’est-ce que l’imagerie moléculaire ?
Fixation d’une molécule émettant un signal (marqueurradioactif, fluorescent ou paramagnétique) sur une cibleprésente dans les cellules ou le tissu à visualiser.
Objectif : visualiser de façon non invasive des ciblesmoléculaires.
Convergence entre la biologie moléculaire et l’imagerie in vivo.
1 : ciblage de récepteurs cellulaires.
2 : ciblage de fonctions métaboliques cellulaires :transport-substrat,
enzyme-substrat ou combinaison des 2 comme pour la plupart des radio-pharmaceutiques.
Principes de l’imagerie moléculaire
Cibles pour l’imagerie moléculaire
METHODES D’IMAGERIE
PET resolution
sensitivity
quantificationtracer availability
access
SPECT resolution
sensitivity
quantificationtracer availability
access
MRI & MRSresolution
sensitivity
quantificationtracer availability
access
OPTICAL resolution
sensitivity
quantificationtracer availability
access
Principes de l’imagerie moléculaire
La notion de contraste
QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser
cette image.
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Normal Pathologique
Principes de l’imagerie moléculaire
La notion de contraste
QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser
cette image.
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cette image.
Normal Pathologique
Principes de l’imagerie moléculaire
Prérequis
Rapport de concentrations tumeur/tissu sain suffisant pour visualiser la tumeur
(contraste).
Implique, soit :
présence d’une cible spécifique, par ex. :
mutation génétique ou sa protéine…
surexpression d’un produit (protéine, ARNm) d’un gène normal.
différentiation fonctionnelle particulière (iode…).
dans tous les cas, les cellules tumorales doivent posséder un phénotype :
spécifique et commun à des cellules tumorales d’une même origine.
les différenciant des cellules saines de voisinage.
Principes de l’imagerie moléculaire
Imagerie moléculaire clinique
•• Outil de diagnostic prOutil de diagnostic préécoce.coce.
•• ElEléément dment dééterminant la stratterminant la stratéégie thgie théérapeutique.rapeutique.
•• Permet de favoriser les dPermet de favoriser les dééveloppement des thveloppement des théérapeutiques rapeutiques
innovantes et des traitements personnalisinnovantes et des traitements personnaliséés.s.
IMAGERIE MOLECULAIRE
ONCOLOGIE
Genes 3 000 ~30 000
Cells 1 1014
Cancer : désordres moléculaires localisés
Cibles pour l’imagerie moléculaire
L’oncogenèse, processus lentement évolutif
Normal Dysplasie Hyperplasie Cancer
0 2 5 10 ans
Cibles pour l’imagerie moléculaire
Le cancer: quelques chiffres
• 320.000 nouveaux cas par an (180.000 hommes et 135.000
femmes); 145.000 décès par an (86.000 hommes et 59.000
femmes)
• Un individu sur trois rencontre dans sa vie le cancer
• Augmentation régulière de l’incidence, mais diminution de la
mortalité
Des cancers et des individus
• Très grande diversité des tumeurs: localisation, plus de 50 types de maladies hématologiques du sang, près de dix formes identifiées de cancers du sein….
• Très grandes différences entre les individus pour leur prédisposition à être atteints par un cancer:
– cancers du sein et gènes BRCAs, cancers du colon et HNPCC….
– Prédispositions plus faibles à certains cancers: Poumon, foie, prostate…
• Différences entre individus pour la réponse au traitement et pour les effets secondaires
Identification des facteurs de risque
• Environnement, travail, comportement
– Polluants, nutrition,
– risques faibles, cumulatifs
• Prédisposition individuelle
– Susceptibilité génétique:
• Orientée par les formes familiales (sein, colorectum, prostate…)
• Orientée sur le métabolisme des agents toxiques
• « Wide genome analysis » sur des prédispositions spécifiques
– Susceptibilité aux addictions (génétique ou
environnementale)
Analyse large du génome
« Puces » permettent d’identifier > 900.000 polymorphismes répartis sur l’ensemble du génome
Prévention des risques: cancers du poumon
Lung cancer association region
CHRNA3,CHRNA5,CHRNB4
Nicotinic acetylcholine receptor subunits expressed in multiple cell types
Implicated in nicotine dependence
Bind to nicotine and potent lung carcinogens M. Lathrop, 2008
Impact on life-time risk of lung cancer death
Example from Poland
M. Lathrop, 2008
CC genotype occurs inabout 12% of population
Voir la cellule cancéreuse
Vers une imagerie personnalisée
Patiente de 52 ans, nodule de 1,5 cm du segment pulmonaire postérieur du lobe supérieur droit avec
perte pondérale, inappétence depuis quelques mois. En TEP/TDM, hyperfixation dans le nodule
(SUV = 8.4), qui s’est révélée être un adénocarcinome.
Patiente de 71 ans, nodule de 1,3 cm du segment postérobasal du lobe inférieur droit sans captation
significative par rapport au parenchyme avoisinant sur l’examen TEP/TDM (SUVmax 1,4 ). Une biopsie
guidée par TDM n’a pas révélé de cellules malignes.
TEP-FDG et nodule pulmonaire isolé
Patient de 55 ans. Bilan d’extension
pré-thérapeutique d’un ADK
bronchique droit. En TDM, présence
d’un nodule centimétrique pulmonaire
gauche.
18F-FDG et suivi des cancers : cancer du poumon
Lymphome non hodgkinien
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3Années après randomisation
Surv
ie s
ans
évèn
emen
t
TEP2 (-) n = 54
TEP2 (+) n = 36
p < 0.0001
Médiane de suivi : 24mois
A B C
A B C
Réponse à 2 cycles
Survie sans évènement à 2 ans : 82%
contre 43%
Haioun C et al. Blood 2005;105:1376-1381
Facteur pronostique indépendant de
l’IPI
LNH : TEP-FDG et réponse précoce sous chimiothérapie
Patiente de 47 ans. Carcinome épidermoïde de l’œsophage opéré il y
a 8 mois. Actuellement, suspicion de récidive médiastinale. Bilan
d’extension.
18F-FDG et suivi des cancers : cancer de l’œsophage
Patiente de 47 ans. Carcinome épidermoïde de l’œsophage opéré il y a 8 mois.
Récidive médiastinale. Bilan d’extension.
18F-FDG et suivi des cancers : cancer de l’œsophage
Weber, W. A. J Clin Oncol 2006; 24:3282-3292
Suivi thérapeutique en TEP-FDG
SUV = 9.2 SUV = 4.2
Diminution de la fixation du FDG à J14 de la 1ère cure de chimiothérapie
Cancer de l’oesophage
Biomarqueurs TEP : exemples
F18 DOPA, F18 MBGNeurotransmission
F18 Fluorothymidine (FLT)Prolifération cellulaire
F18/Cu* RGD peptides, Intégrines (alphaVbêta3)
F18 FES, F18 FDHT, F18
octréotide, G68 analogues
octréotides
Expression de récepteurs
F18 FHBG, I124 FIAUExpression transgénique
Eau marquée à l’O15, Rb82…Perfusion
F18 FMISO, Cu* ATSM…Hypoxie
C11 acétate, C11 choline, F18
choline
Métabolisme lipidique
C11 méthionine, C11 Tyr, F18
fluoroéthyltyrosine…
Transport/métabolisme AA
FDGMétabolisme glucidique
Traceurs TEPProcessus biologique
Réponse métabolique
Incorporation des AA : C11-
Méthionine
Weber, W. A. J Clin Oncol 2006; 24:3282-3292
Tumeur cérébrale (astrocytome anaplasique)
Tumeur en TEP
IRM TEP+IRMTEP+C11-méthionine
Tumeur en IRM-Gd Fusion des images
IRM-TEP
Imagerie de la choline
Marqueur du passage membranaire
augmenté de la choline dans la cellule
cancéreuse
Spectrométrie RMN
Cancer de la prostate, 58 ans.
Image RMN pondérée T2 de la
prostate obtenue au moyen
d’une antenne endorectale
Tumeur en 1
Spectre par SRM 1H
de la zone anormale 1
Spectre d’une zone
périphérique normale
2 (citrate dominant,
pas d’élévation de
choline) Didelot JM, Siwiec L. 2002, UTC
Cancer de la prostate : bilan d’extension
Bilan d’extension initial d’un adénocarcinome prostatique peu différencié (score
de Gleason = 8) avec concentration de PSA élevée (= 24 ng/mL).
F18 Fluoro-Choline TEP
TEP F-CholineTEP FDGScinti os
Imagerie des récepteurs
Récepteurs neuro-hormonaux
Weber, W. A. J Clin Oncol 2006; 24:3282-3292
Cancer carcinoïde avec multiples métastases
Gamma-caméra+octréoscan TEP+ F-18 FP-Gluc-TOCA
18F-fluoro-L-DOPA et phéochromocytome
TEP des récepteurs aux œstrogènes par le FES
FDG+ FDG-FES- FES+
Pr François Bénard, Université de Sherbrooke, Canada
La fixation du FES est corrélée à l’expression des récepteurs à l’œstrogène in vitro. Les
tumeurs négatives pour les récepteurs à l’œstrogène sont TEP/FES-, habituellement, mais
25% des tumeurs positives sont TEP/FES-
Imagerie de la prolifération
Analogue de la thymidine
[18F]FLT[18F]FDG [11C]METIRM-T1+Gd
Expression du gène de
l’hexokinase
Expression du
transporteur
d’acides aminés
Activité cellulaire de la
tyrosine kinase
Identification des cibles potentielles des
tissus viables pour les nouveaux traitements
IMAGES TEPIMAGE IRM
Lésions
anatomiques
Tumeur cérébrale maligne (même patient, plusieurs modalités)
Chen W et al. J Clin Oncol. 2007; 25:4714-21.
Réponse thérapeutique en TEP-FLT sous
bevacizumab + irinotecan dans le glioblastome
1 semaine
3 mois
FLT à 6 sem.
FLT à 2 sem.
global
Imagerie de l’angiogenèse
Marqueur des cellules endothéliales activées
au niveau des néovaiseaux
IRM et nanoparticules ciblant l’intégrine
alphaVß3
D.A. Sipkins DA et al. Nature Medicine 1998;5: 623–6.
Tumeur Vx-2 de 3 mm implantée dans la patte arrière d’un lapin
:Images IRM dynamiques pondérées T1; nanoparticules ciblant
l’ανβ3 Intégrine endothéliale
Réhaussement de contraste à H2Sans réhaussement de contraste
Weber WA J Clin Oncol. 2006; 24:3282-92.
TDM-TEP et F18 Galacto-RGD
(alphaVß3 intégrines) métastases ganglionnaires de
mélanomes malins
TDM = Scanner X TEP avec ligand d’intégrines
Imagerie de la mort
cellulaire
Marqueur des cellules apoptotiques,
externalisation de la phosphatidylsérine
HAAS R et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2004 59: 782–7
11 pts avec lymphome
ANX avt et 24h après
La dernière cure de radio
Thérapie
Cytologie
Evaluation de la réponse
Au TRT
Bonne corrélation de l’ANX
Avec le taux apoptotique et
La réponse thérapeutique chez
Tous les pts
Biomarqueur de la mort cellulaire :
Annexine V-Tc99m
Image obtenue en scintigraphie gamma conventionnelle
après injection d’annexine V marquée au Tc99m chez un
patient porteur d’un lymphome non hodgkinien, vu avant
(haut) et après (bas) radiothérapie. En A et E, les images
planaires, en BCD et FGH, les images TEMP. On distingue
nettement l’augmentation de la fixation du traceur au niveau
des adénopathies cervicales sur les images obtenues 4 jours
après irradiation (flèches jaunes en FGH).
Immunoscintigraphie et
immunoTEP
Etude de l’impact potentiel
Etude d’effet indésirable potentiel
Screening pour le passage à la RIT
Re186 c-mAb (U36, anti-CD44) en radioimmunoscintigraphie Cancer ORL
Colnot DR et al. J Nucl Med. 2000;41:1999–2010.
Radioimmunoscintigraphie 1 : évaluation précoce
d’anticorps
Malgré les limites qualitatives des images obtenues en TEMP, on distingue
nettement la fixation massive de la lésion primitive et les lésions ganglionnaires
secondaires. Efficacité possible
Radioimmunoscintigraphie 2 : évaluation
précoce d’anticorpsRadioimmunoscintigraphie avec un anticorps marqué (cSF-25) au Tc-99m
De Bree R et al. Nucl Med Commun. 1994;15:613–627.
Cancer de l’oropharynx. Une fixation intense est notée au niveau du foie, de la rate, de la
moelle osseuse et du cerveau, en rapport avec de larges dépôts de l’anticorps au niveau de
l’endothélium vasculaire. Efficacité improbable, toxicité probable.
de Korte MA et al. Eur J Cancer. 2007;43:2046-51.
Radioimmunoscintigraphie 3 : évaluation toxicité
d’anticorps
111Indium-trastuzumab : surexpression myocardique de HER 2
précocement après anthracyclines. Toxicité cardiaque
L’immunoTEP vs.
radioimmunoscintigraphie
Anticorps Anti CD 44 marqué utilisable pour les cancers ORL
89Zr-cmAb U36
Re186 c-mAb U36
Borjesson PKE et al. Clin Cancer Res 2006;12:2133-2140
Colnot DR et al. J Nucl Med. 2000;41:1999–2010
IMAGERIE MOLECULAIRE
INFLAMMATION SYSTEMIQUE
18F-FDG et sarcoïdose
18F-FDG et inflammation : aortite et ectasie
18F-FDG et inflammation : phlébites à répétition
18F-FDG et inflammation : Anévrismes pulmonaires
Denecke T et al. EJNM 2007 Jun;34(6):970.
Thromboses profondes et hémoptysie
18F-FDG et inflammation : ACG
Fièvre au long cours, pt de 52 ans
18F-FDG et inflammation : aortite de la maladie de Horton
18F-FDG et inflammation : thyroïdite
Fièvre au long cours, pt de 45 ans
18F-FDG et infection : prothèses vasculaires
Fièvre au long cours 6 mois après cure AAA
IMAGERIE MOLECULAIRE
MALADIES NEUROLOGIQUES
Imagerie de la myéline : SEP
Dérivés du rouge congo
Dérivés du rouge CONGOStankoff et al, PNAS, 2006.
Amyloïde Peptide
Myelin Basic ProteinRidsdale et al, 1997
Congo Red derivatives : bind to beta sheet structures(Klunk et al, 1989)
BMB: molecular target ?
Thioflavin derivative•Stain myelin•Identify demyelinated lesion•Identify shadow plaque•Decrease staining in dysmyelinating mutants•Suitable for PET imaging
Imagerie de la myéline :résultats acquis
Imagerie de
neuroinflammation
Ligands des PBR
INTRODUCTION
IncreaseIncreaseIncreaseIncrease in in in in mitochondrial PBR mitochondrial PBR mitochondrial PBR mitochondrial PBR sitessitessitessites
Microglial cells when activated express peripheral benzodiazepine receptors
(PBRs), the latter having been proposed as biomarkers of neuroinflammatory
processes.
mitochondria
Restingmicroglia
ActivatedMicroglia
Yasuno F et al. Biol Psychiatry. 2008 May 29. [Epub]
C11-DAA1106
TEP des ligands des PBR : neuroinflammation
Marqueurs de la plaque, du métabolisme,
de la mort neuronale
L’imagerie des démences: AD
L’imagerie des démences
C11-PIB F18-FDG F18-A85