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IMAGERIE MOLECULAIRE IN VIVO

IMAGERIE MOLECULAIRE IN VIVOdcem1p7.free.fr/Sémio radio/TEP-TDM-MI onco-systemic... · 2009. 4. 24. · Patiente de 52 ans, nodule de 1,5 cm du segment pulmonaire postérieur du

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  • IMAGERIE MOLECULAIRE

    IN VIVO

  • Qu’est-ce que l’imagerie moléculaire ?

    Fixation d’une molécule émettant un signal (marqueurradioactif, fluorescent ou paramagnétique) sur une cibleprésente dans les cellules ou le tissu à visualiser.

    Objectif : visualiser de façon non invasive des ciblesmoléculaires.

    Convergence entre la biologie moléculaire et l’imagerie in vivo.

    1 : ciblage de récepteurs cellulaires.

    2 : ciblage de fonctions métaboliques cellulaires :transport-substrat,

    enzyme-substrat ou combinaison des 2 comme pour la plupart des radio-pharmaceutiques.

    Principes de l’imagerie moléculaire

  • Cibles pour l’imagerie moléculaire

  • METHODES D’IMAGERIE

    PET resolution

    sensitivity

    quantificationtracer availability

    access

    SPECT resolution

    sensitivity

    quantificationtracer availability

    access

    MRI & MRSresolution

    sensitivity

    quantificationtracer availability

    access

    OPTICAL resolution

    sensitivity

    quantificationtracer availability

    access

    Principes de l’imagerie moléculaire

  • La notion de contraste

    QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser

    cette image.

    QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser

    cette image.

    Normal Pathologique

    Principes de l’imagerie moléculaire

  • La notion de contraste

    QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser

    cette image.

    QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser

    cette image.

    Normal Pathologique

    Principes de l’imagerie moléculaire

  • Prérequis

    Rapport de concentrations tumeur/tissu sain suffisant pour visualiser la tumeur

    (contraste).

    Implique, soit :

    présence d’une cible spécifique, par ex. :

    mutation génétique ou sa protéine…

    surexpression d’un produit (protéine, ARNm) d’un gène normal.

    différentiation fonctionnelle particulière (iode…).

    dans tous les cas, les cellules tumorales doivent posséder un phénotype :

    spécifique et commun à des cellules tumorales d’une même origine.

    les différenciant des cellules saines de voisinage.

    Principes de l’imagerie moléculaire

  • Imagerie moléculaire clinique

    •• Outil de diagnostic prOutil de diagnostic préécoce.coce.

    •• ElEléément dment dééterminant la stratterminant la stratéégie thgie théérapeutique.rapeutique.

    •• Permet de favoriser les dPermet de favoriser les dééveloppement des thveloppement des théérapeutiques rapeutiques

    innovantes et des traitements personnalisinnovantes et des traitements personnaliséés.s.

  • IMAGERIE MOLECULAIRE

    ONCOLOGIE

  • Genes 3 000 ~30 000

    Cells 1 1014

    Cancer : désordres moléculaires localisés

    Cibles pour l’imagerie moléculaire

  • L’oncogenèse, processus lentement évolutif

    Normal Dysplasie Hyperplasie Cancer

    0 2 5 10 ans

    Cibles pour l’imagerie moléculaire

  • Le cancer: quelques chiffres

    • 320.000 nouveaux cas par an (180.000 hommes et 135.000

    femmes); 145.000 décès par an (86.000 hommes et 59.000

    femmes)

    • Un individu sur trois rencontre dans sa vie le cancer

    • Augmentation régulière de l’incidence, mais diminution de la

    mortalité

  • Des cancers et des individus

    • Très grande diversité des tumeurs: localisation, plus de 50 types de maladies hématologiques du sang, près de dix formes identifiées de cancers du sein….

    • Très grandes différences entre les individus pour leur prédisposition à être atteints par un cancer:

    – cancers du sein et gènes BRCAs, cancers du colon et HNPCC….

    – Prédispositions plus faibles à certains cancers: Poumon, foie, prostate…

    • Différences entre individus pour la réponse au traitement et pour les effets secondaires

  • Identification des facteurs de risque

    • Environnement, travail, comportement

    – Polluants, nutrition,

    – risques faibles, cumulatifs

    • Prédisposition individuelle

    – Susceptibilité génétique:

    • Orientée par les formes familiales (sein, colorectum, prostate…)

    • Orientée sur le métabolisme des agents toxiques

    • « Wide genome analysis » sur des prédispositions spécifiques

    – Susceptibilité aux addictions (génétique ou

    environnementale)

  • Analyse large du génome

    « Puces » permettent d’identifier > 900.000 polymorphismes répartis sur l’ensemble du génome

  • Prévention des risques: cancers du poumon

    Lung cancer association region

    CHRNA3,CHRNA5,CHRNB4

    Nicotinic acetylcholine receptor subunits expressed in multiple cell types

    Implicated in nicotine dependence

    Bind to nicotine and potent lung carcinogens M. Lathrop, 2008

  • Impact on life-time risk of lung cancer death

    Example from Poland

    M. Lathrop, 2008

    CC genotype occurs inabout 12% of population

  • Voir la cellule cancéreuse

    Vers une imagerie personnalisée

  • Patiente de 52 ans, nodule de 1,5 cm du segment pulmonaire postérieur du lobe supérieur droit avec

    perte pondérale, inappétence depuis quelques mois. En TEP/TDM, hyperfixation dans le nodule

    (SUV = 8.4), qui s’est révélée être un adénocarcinome.

    Patiente de 71 ans, nodule de 1,3 cm du segment postérobasal du lobe inférieur droit sans captation

    significative par rapport au parenchyme avoisinant sur l’examen TEP/TDM (SUVmax 1,4 ). Une biopsie

    guidée par TDM n’a pas révélé de cellules malignes.

    TEP-FDG et nodule pulmonaire isolé

  • Patient de 55 ans. Bilan d’extension

    pré-thérapeutique d’un ADK

    bronchique droit. En TDM, présence

    d’un nodule centimétrique pulmonaire

    gauche.

    18F-FDG et suivi des cancers : cancer du poumon

  • Lymphome non hodgkinien

  • 0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    80

    90

    100

    0 0,5 1 1,5 2 2,5 3Années après randomisation

    Surv

    ie s

    ans

    évèn

    emen

    t

    TEP2 (-) n = 54

    TEP2 (+) n = 36

    p < 0.0001

    Médiane de suivi : 24mois

    A B C

    A B C

    Réponse à 2 cycles

    Survie sans évènement à 2 ans : 82%

    contre 43%

    Haioun C et al. Blood 2005;105:1376-1381

    Facteur pronostique indépendant de

    l’IPI

    LNH : TEP-FDG et réponse précoce sous chimiothérapie

  • Patiente de 47 ans. Carcinome épidermoïde de l’œsophage opéré il y

    a 8 mois. Actuellement, suspicion de récidive médiastinale. Bilan

    d’extension.

    18F-FDG et suivi des cancers : cancer de l’œsophage

  • Patiente de 47 ans. Carcinome épidermoïde de l’œsophage opéré il y a 8 mois.

    Récidive médiastinale. Bilan d’extension.

    18F-FDG et suivi des cancers : cancer de l’œsophage

  • Weber, W. A. J Clin Oncol 2006; 24:3282-3292

    Suivi thérapeutique en TEP-FDG

    SUV = 9.2 SUV = 4.2

    Diminution de la fixation du FDG à J14 de la 1ère cure de chimiothérapie

    Cancer de l’oesophage

  • Biomarqueurs TEP : exemples

    F18 DOPA, F18 MBGNeurotransmission

    F18 Fluorothymidine (FLT)Prolifération cellulaire

    F18/Cu* RGD peptides, Intégrines (alphaVbêta3)

    F18 FES, F18 FDHT, F18

    octréotide, G68 analogues

    octréotides

    Expression de récepteurs

    F18 FHBG, I124 FIAUExpression transgénique

    Eau marquée à l’O15, Rb82…Perfusion

    F18 FMISO, Cu* ATSM…Hypoxie

    C11 acétate, C11 choline, F18

    choline

    Métabolisme lipidique

    C11 méthionine, C11 Tyr, F18

    fluoroéthyltyrosine…

    Transport/métabolisme AA

    FDGMétabolisme glucidique

    Traceurs TEPProcessus biologique

  • Réponse métabolique

    Incorporation des AA : C11-

    Méthionine

  • Weber, W. A. J Clin Oncol 2006; 24:3282-3292

    Tumeur cérébrale (astrocytome anaplasique)

    Tumeur en TEP

    IRM TEP+IRMTEP+C11-méthionine

    Tumeur en IRM-Gd Fusion des images

    IRM-TEP

  • Imagerie de la choline

    Marqueur du passage membranaire

    augmenté de la choline dans la cellule

    cancéreuse

  • Spectrométrie RMN

    Cancer de la prostate, 58 ans.

    Image RMN pondérée T2 de la

    prostate obtenue au moyen

    d’une antenne endorectale

    Tumeur en 1

    Spectre par SRM 1H

    de la zone anormale 1

    Spectre d’une zone

    périphérique normale

    2 (citrate dominant,

    pas d’élévation de

    choline) Didelot JM, Siwiec L. 2002, UTC

  • Cancer de la prostate : bilan d’extension

    Bilan d’extension initial d’un adénocarcinome prostatique peu différencié (score

    de Gleason = 8) avec concentration de PSA élevée (= 24 ng/mL).

    F18 Fluoro-Choline TEP

    TEP F-CholineTEP FDGScinti os

  • Imagerie des récepteurs

    Récepteurs neuro-hormonaux

  • Weber, W. A. J Clin Oncol 2006; 24:3282-3292

    Cancer carcinoïde avec multiples métastases

    Gamma-caméra+octréoscan TEP+ F-18 FP-Gluc-TOCA

  • 18F-fluoro-L-DOPA et phéochromocytome

  • TEP des récepteurs aux œstrogènes par le FES

    FDG+ FDG-FES- FES+

    Pr François Bénard, Université de Sherbrooke, Canada

    La fixation du FES est corrélée à l’expression des récepteurs à l’œstrogène in vitro. Les

    tumeurs négatives pour les récepteurs à l’œstrogène sont TEP/FES-, habituellement, mais

    25% des tumeurs positives sont TEP/FES-

  • Imagerie de la prolifération

    Analogue de la thymidine

  • [18F]FLT[18F]FDG [11C]METIRM-T1+Gd

    Expression du gène de

    l’hexokinase

    Expression du

    transporteur

    d’acides aminés

    Activité cellulaire de la

    tyrosine kinase

    Identification des cibles potentielles des

    tissus viables pour les nouveaux traitements

    IMAGES TEPIMAGE IRM

    Lésions

    anatomiques

    Tumeur cérébrale maligne (même patient, plusieurs modalités)

  • Chen W et al. J Clin Oncol. 2007; 25:4714-21.

    Réponse thérapeutique en TEP-FLT sous

    bevacizumab + irinotecan dans le glioblastome

    1 semaine

    3 mois

    FLT à 6 sem.

    FLT à 2 sem.

    global

  • Imagerie de l’angiogenèse

    Marqueur des cellules endothéliales activées

    au niveau des néovaiseaux

  • IRM et nanoparticules ciblant l’intégrine

    alphaVß3

    D.A. Sipkins DA et al. Nature Medicine 1998;5: 623–6.

    Tumeur Vx-2 de 3 mm implantée dans la patte arrière d’un lapin

    :Images IRM dynamiques pondérées T1; nanoparticules ciblant

    l’ανβ3 Intégrine endothéliale

    Réhaussement de contraste à H2Sans réhaussement de contraste

  • Weber WA J Clin Oncol. 2006; 24:3282-92.

    TDM-TEP et F18 Galacto-RGD

    (alphaVß3 intégrines) métastases ganglionnaires de

    mélanomes malins

    TDM = Scanner X TEP avec ligand d’intégrines

  • Imagerie de la mort

    cellulaire

    Marqueur des cellules apoptotiques,

    externalisation de la phosphatidylsérine

  • HAAS R et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2004 59: 782–7

    11 pts avec lymphome

    ANX avt et 24h après

    La dernière cure de radio

    Thérapie

    Cytologie

    Evaluation de la réponse

    Au TRT

    Bonne corrélation de l’ANX

    Avec le taux apoptotique et

    La réponse thérapeutique chez

    Tous les pts

    Biomarqueur de la mort cellulaire :

    Annexine V-Tc99m

    Image obtenue en scintigraphie gamma conventionnelle

    après injection d’annexine V marquée au Tc99m chez un

    patient porteur d’un lymphome non hodgkinien, vu avant

    (haut) et après (bas) radiothérapie. En A et E, les images

    planaires, en BCD et FGH, les images TEMP. On distingue

    nettement l’augmentation de la fixation du traceur au niveau

    des adénopathies cervicales sur les images obtenues 4 jours

    après irradiation (flèches jaunes en FGH).

  • Immunoscintigraphie et

    immunoTEP

    Etude de l’impact potentiel

    Etude d’effet indésirable potentiel

    Screening pour le passage à la RIT

  • Re186 c-mAb (U36, anti-CD44) en radioimmunoscintigraphie Cancer ORL

    Colnot DR et al. J Nucl Med. 2000;41:1999–2010.

    Radioimmunoscintigraphie 1 : évaluation précoce

    d’anticorps

    Malgré les limites qualitatives des images obtenues en TEMP, on distingue

    nettement la fixation massive de la lésion primitive et les lésions ganglionnaires

    secondaires. Efficacité possible

  • Radioimmunoscintigraphie 2 : évaluation

    précoce d’anticorpsRadioimmunoscintigraphie avec un anticorps marqué (cSF-25) au Tc-99m

    De Bree R et al. Nucl Med Commun. 1994;15:613–627.

    Cancer de l’oropharynx. Une fixation intense est notée au niveau du foie, de la rate, de la

    moelle osseuse et du cerveau, en rapport avec de larges dépôts de l’anticorps au niveau de

    l’endothélium vasculaire. Efficacité improbable, toxicité probable.

  • de Korte MA et al. Eur J Cancer. 2007;43:2046-51.

    Radioimmunoscintigraphie 3 : évaluation toxicité

    d’anticorps

    111Indium-trastuzumab : surexpression myocardique de HER 2

    précocement après anthracyclines. Toxicité cardiaque

  • L’immunoTEP vs.

    radioimmunoscintigraphie

    Anticorps Anti CD 44 marqué utilisable pour les cancers ORL

    89Zr-cmAb U36

    Re186 c-mAb U36

    Borjesson PKE et al. Clin Cancer Res 2006;12:2133-2140

    Colnot DR et al. J Nucl Med. 2000;41:1999–2010

  • IMAGERIE MOLECULAIRE

    INFLAMMATION SYSTEMIQUE

  • 18F-FDG et sarcoïdose

  • 18F-FDG et inflammation : aortite et ectasie

  • 18F-FDG et inflammation : phlébites à répétition

  • 18F-FDG et inflammation : Anévrismes pulmonaires

    Denecke T et al. EJNM 2007 Jun;34(6):970.

    Thromboses profondes et hémoptysie

  • 18F-FDG et inflammation : ACG

    Fièvre au long cours, pt de 52 ans

  • 18F-FDG et inflammation : aortite de la maladie de Horton

  • 18F-FDG et inflammation : thyroïdite

    Fièvre au long cours, pt de 45 ans

  • 18F-FDG et infection : prothèses vasculaires

    Fièvre au long cours 6 mois après cure AAA

  • IMAGERIE MOLECULAIRE

    MALADIES NEUROLOGIQUES

  • Imagerie de la myéline : SEP

    Dérivés du rouge congo

  • Dérivés du rouge CONGOStankoff et al, PNAS, 2006.

    Amyloïde Peptide

    Myelin Basic ProteinRidsdale et al, 1997

    Congo Red derivatives : bind to beta sheet structures(Klunk et al, 1989)

    BMB: molecular target ?

    Thioflavin derivative•Stain myelin•Identify demyelinated lesion•Identify shadow plaque•Decrease staining in dysmyelinating mutants•Suitable for PET imaging

    Imagerie de la myéline :résultats acquis

  • Imagerie de

    neuroinflammation

    Ligands des PBR

  • INTRODUCTION

    IncreaseIncreaseIncreaseIncrease in in in in mitochondrial PBR mitochondrial PBR mitochondrial PBR mitochondrial PBR sitessitessitessites

    Microglial cells when activated express peripheral benzodiazepine receptors

    (PBRs), the latter having been proposed as biomarkers of neuroinflammatory

    processes.

    mitochondria

    Restingmicroglia

    ActivatedMicroglia

  • Yasuno F et al. Biol Psychiatry. 2008 May 29. [Epub]

    C11-DAA1106

    TEP des ligands des PBR : neuroinflammation

  • Marqueurs de la plaque, du métabolisme,

    de la mort neuronale

    L’imagerie des démences: AD

  • L’imagerie des démences

    C11-PIB F18-FDG F18-A85