1

Immunmodulatorische Wirkungen von Lokalanästhetika

29. Workshop RegionalanästhesieNeubrandenburg 07.-10.05.2011

K. Mauermann

g

2

MT = MikrotubuliMF = Mikrofilamente

3 4

Ann Surg 2007; 246: 192-200

5

60 PatientenAlter: 18-75 Jahre, ASA I-IIIOP: elektive kolorektale ChirurgieITN: Propofol, Fentanyl, Vecuronium, O2/N2O/Sevofluran

vor Narkoseeinleitung: 1,5 mg Lidocain/kg i.v.+

2 mg Lidocain/Minute i.v. bis 4 Std. postoperativ

Ann Surg 2007; 246: 192-200

„Elevated plasma levels of IL-6, IL-8, complement C3a, and IL-1raas well as

6

expression of CD11b, L- and P-selectin, and platelet-leukocyte aggregates were significantly attenuated by systemic lidocaine.”

2

7

60 PatientenAlter: 40-80 Jahre, ASA I-IIOP: elektive kolorektale ChirurgieThorakaler Epiduralkatheter (Th6-Th12)ITN: Thiopental, Fentanyl, Succinylcholine, O2/Air/Desfluran

30 min. vor OP: 2 mg Lidocain/kg über 10 min.+ 3 mg Lidocain/kg/h bis OP-Ende

epidural oder intravenösKontrollgruppe mit NaCl

8

Anstieg IL-6, IL-8, IL-1RA: GP C > GP IV > GP TEA

Immunmodulationdurch

Anästhetika undNarkoseverfahren

9

Lokalanästhetika per se JA

Allgemeinanästhesie ?

Allgemeinanästhesie + Regionalanästhesie ?

Regionalanästhesie ?

10

n.s

11

n.s.

12

3

Welche Bedeutung besitzt dieNK-Zell-Aktivität

bei Tumorerkrankungen?

13 14

15

„These findings indicate that fentanyl suppresses NKCC and

increases the risk of tumor metastasis.

Suppression of NK cells

at a time when surgery may induce tumor dissemination

can prove to be critical to the spread of metastases.”

16

8 PatientenAlter: 65 (57-75) JahreOP: Alloplastischer HüftgelenkersatzPrämedikation2 Std. präoperativ: 10 mg Diazepam p.o. ITN: Diazepam, Thiopental, Buprenorphin, Pancuronium, O2/N2O

NK-Zell-Aktivitätpostoperativ

17

n=26ASA I III

Anesth Analg 1997; 85: 918-923

18

ASA I-III

Prämedikation:Morphin oder Pethidin+ BenzodiazepinITN:Thiopental, Vecuronium,O2/N2O/Isofluran

4

NK-Zell-Aktivität Anesth Analg 1997; 85: 918-923

19

Gefahr der Dissemination von

Tumorzellen

Infektanfälligkeit (viral)

Anesth Analg 2001; 93: 460-465

20

19 gesunde Probanten

Alter: 18-60 Jahre

Keine Operation!

GA: Thiopental, Isofluran (1,5-2,0% endtital), Spontanatmung, 1 h

LEA: Lumbaler Epiduralkatheter, Lidocain 1,5% (10-15 ml), Th4

Anesth Analg 2001; 93: 460-465

Percentage of change in natural killer cell cytotoxicity (NKCC) (±se)

“General or epidural anesthesia alone, in the absenceof surgery, seems to have only transient and minor effects

on human immune function.”

Analg Anesth 2001; 93: 460-465

21 22

7 gesunde ProbantenAlter: 22-45 JahreKeine Operation!Fentanyl: 3 µg/kg + 1,2 µg/kg/h über 2 Stunden

„Fentanyl exposureunder the conditions of

A: Fentanyl-Infusion

23

this study caused a rapidand significant increase

in natural killer cell cytotoxicity,

which was coincident with an increase in the

percentageof CD16+ and CD8 +

cells in peripheral blood.”

B: Kristalloide Infusion

Analg Anesth 1996; 82: 492-497

24

40 Patienten

Alter: 40-67 Jahre, ASA I-II

OP: Abdominalchirurgie (Tumor-OP und Nicht-Tumor-OP!)

LDFA: 75-100 µg/kg Fentanyl, Pancuronium, Isofluran 0,4-0,8%

SDFA: 1 µg/kg Fentanyl + Repetition bis zu 5 µg/kg, Thiopental,

Succinylcholin, Pancuronium, O2/N2O/Isofluran 0,7-1,2%

5

NKCCnatural killer cell cytotoxicity

25 26

Tumor-OPNicht-Tumor-OP

Am J Surg 1996; 171: 68-73

27

20 Patienten

Alter: 49-72 Jahre, ASA II-III

OP: elektive Colektomie (Tumor, Divertikulitis, ...)

GEA (general endotracheal anesthesia)o 5 µg/kg Fentanyl, 4 mg/kg Thiopental, 0,1 mg/kg Pancuronium

oder Vecuronium

o O2/Air/Isofluran, 2 µg/kg Fentanyl/h, Nachrelaxierung

28

AEA (awake epidural anesthesia)o Thorakaler Epiduralkatheter (Th10-11 2)

o 20-30 ml Lidocain 1,5% oderBupivacain 0,5% mit Adrenalin 1:200.000+ 100 µg Fentanyl

o Ausbreitung bis Th4

o Epidurale Infusion mit LA + 4 µg/ml Fentanyl: 10-15 ml/h

o ggf. Sedierung mit 1-3 mg Lorazepam i.v.

NKCCnatural killer cell cytotoxicity

Am J Surg 1996; 171: 68-73

NKCCnatural killer cell cytotoxicity

Am J Surg 1996; 171: 68-73

29

signifikant reduziert !signifikant reduziert !

Am J Surg 1996; 171: 68-73

30

6

Am J Surg 1996; 171: 68-73GEA vs. AEA signifikant

31

g

Regionalanästhesie in der Tumorchirurgie

Outcome ?

32

Outcome ?Tumorrezidiv/Metastasierung

Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit

Retrospektive Untersuchung

129 Patienten (September 2001 - Dezember 2002)

Alter: 50-64 Jahre

Anästhesie: Paravertebralblock LMA + Spontanatmung Anästhesie: Paravertebralblock, LMA + Spontanatmung

o Paravertebrablockade (T2, T3): 0,2 ml/kg Bupivacain 0,25%

o Induktion: 0,5 µg/kg Fentanyl, 2-3 mg/kg Propofol

o 100 mg Diclofenac rectal

o O2/N2O/Sevofluran 2-3%, ggf. 0,05 mg Morphin i.v.

o Postoperativ: Bupivacain 0,25% für 48 h oder Morphin-PCA

OP: Ablatio mammae ± Axilladissektion Follow up: 32 5 Monate

33

Die paravertebrale Blockade reduzierte das Risiko für

ein Tumorrezidiv oder Metastasen um das 4-fache!

34

Reg Anesth Pain Med 2011; 36: 271-277

Retrospektive Untersuchung

35

Retrospektive Untersuchung

232 Patienten (Januar 2000 - Oktober 2006)

Epiduralkatheter intra- und postoperative Nutzung (n=26)

o Th10/11 oder Th 11/12

o Testdosis: 3 ml Lidocain 1,5% mit Adrenalin 1:200.000

o Intraoperativ: 10 mg Bupivacain + Infusion 12,5 mg/h

o PCEA 1 mg/ml Bupivacain + 10 µg/ml Hydromorphon für 48-72 h

OP: Zytoreduktive OP bei Ovarialcarcinom

Reg Anesth Pain Med 2011; 36: 271-277

Zeit bis zum Tumorrezidiv73 vs. 38 vs. 33 Monate

36

7

R t kti U t h

37

Retrospektive Untersuchung

143 Patienten (Januar 1994 - Oktober 2006)

Epiduralanästhesie ITN + p.o. FNT

Retrospektive Untersuchung

225 Patienten (Januar 1994 - Dezember 2003)

38

225 Patienten (Januar 1994 Dezember 2003)

Anästhesieverfahren 1 (n=123):o Fentanyl, Propofol, Atracurium, O2/N2O

o Postoperativ: Diclofenac, Morphin

Anästhesieverfahren 2 (n=102):o Thorakaler Epiduralkatheter (Th11/12): LA vor OP-Beginn

o Kombinierte Anästhesie (Details?)

Follow up: 2,8-12,8 Jahre

39

Retrospektive Untersuchung

Anesthesiology 2010; 113: 570-576

40

307 PatientenPatientengruppe 1 (n=103): (Januar 1994 - Juni 1997)

o TEA (Th10/11 od. 11/12): intraop. 8-10 ml/h Bupivacain 0,25%o ITN: Thiopental, FNT, Rocuronium/Atracurium, N2O, Isoflurano p.o.: Bupivacain 0,1% mit Adrenalin + 2 µg/ml Fentanyl, PCM

Patientengruppe 2 (n=158): (Juli 1997 – Dezember 2000)o ITN idem + Boli mt 1-2 µg/kg FNTo p.o: 3 x 30 mg Ketorolac i.v., Boli mit 2 mg Morphin i.v., PCM

Anesthesiology 2010; 113: 570-576

“ d d i k f

41

P = 0,002

“… a reduced risk of clinical cancer progression.

No significant difference was found ... in

biochemical recurrence-free survival, cancer-

specific survival, or overall survival.”

42

Epidural supplementation was associated with enhanced survival among patients without

metastases before 1.46 years.Epidural anesthesia had no effect on survival of

patients with metastases.

8

43

Retrospektive Untersuchung

669 Patienten (Januar 2000 - März 2007)

44

Patienten ≤64 Patienten >64

BMJ 2011;342:d1491

45

Kontrollierte Studie

503 Patienten

(Epidural anaesthesia and analgesia and outcome of major surgery: a randomised trial.Lancet 2002; 359: 1276-1282)

BMJ 2011;342:d1491

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Tumorbiologie ChemotherapieStrahlentherapie

Tumor-Human- Immunkompetenz

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AnästhesieIntensivtherapie

Tumor-Chirurgie

Pharmako-therapie

Humanbiologie Tumorwachstum

Anästhesie bei Tumorerkrankung Regionalanästhesie bzw. kombinierte Anästhesie

– Epiduralkatheter intraoperativ nutzen– Opioide bevorzugt neuraxial applizieren

Intravenöse Opioide (Morphin + Celecoxib) Perioperative NormothermiePerioperative Normothermie Transfusion (kolorektale Chirurgie!) Interessante Substanzen

– Celecoxib, Indomethacin (Cave: Blutungsneigung) – Betablocker

Brustkrebs: keine 2-Adrenozeptor-Agonisten Bedenklich: Thiopental, Ketamin, Halothan, Midazolam

48