IMMUNOLOGIA CLINICA 4 Marzo 2014

Mariangela Amoroso

(nds : questa prima lezione di Immunologia Clinica può sembrare confusionaria perché il

professore ha fatto una panoramica su nozioni di Immunologia di base e ha anticipato

informazioni iniziali sugli argomenti che tratterà durante il corso ) .

Lasciate stare smartphone e registratori , cerchiamo di avere uno scambio per cercare di

raggiungere quello che può essere l’obiettivo di una lezione , cioè cercare di avere delle

informazioni in una maniera differente da quella che potete trovare in qualsiasi libro, altrimenti le

lezioni che ci sono a fare ?! Questa è la prima lezione di un corso che si chiama Patologia integrata

4 , va bene lasciamo stare ogni commento su questo . Indipendentemente da quello che vi diranno

i miei colleghi quella che è la base della medicina odierna è la immunologia clinica , per le ragioni

che cercherò di spiegare in queste lezioni. Infatti la prima diapositiva che vi mostro è una

definizione di che cosa significhi immunologia clinica . In realtà il sistema immunitario deve essere

visto come un qualcosa di analogo ad un organo di senso . Voi avete occhi, orecchie, tatto e questi

sensi vi aiutano a difendervi da pericoli eventuali che voi potreste incontrare. Pensate ad usare la

vista per vedere se c’ è qualche macchina che vi viene addosso. Il sistema immunitario ha il

compito di difendervi da tutte quelle possibili minacce non in grado di essere percepite dagli altri

organi di senso , come batteri e virus per dirne una . Da un punto di vista filogenetico il nostro

sistema immunitario si è evoluto . Ovviamente questo sistema è più perfezionato quanto la specie

è perfezionata. Se consideriamo che la nostra specie è quella più evoluta sulla terra vi renderete

conto perchè il nostro sistema immunitario è estremamente più complesso di quello di altri

organismi. E un pò questa differenza spero di potervela trasmettere attraverso queste lezioni ,

perché è fondamentale in quanto ha delle ripercussioni sulla pratica clinica .

Il sistema immunitario si è evoluto per difenderci da batteri e virus , ma per fare questo ha dovuto

imparare alla perfezione come non difendersi da se stesso e da una serie di altri fattori con cui noi

veniamo a contatto per motivi di convenienza come ad esempio il cibo , tra cui le proteine che pur

riconoscendo estranee non aggredisce. La peculiarità è inoltre la capacita di riconoscere il proprio

self e considerare estraneo quello di un altro individuo. Pensato banalmente ai trapianti di organi

solidi , trapianti di midollo osseo o semplicemente la trasfusione sono retti dallo stesso tipo di

meccanismo . Per cui il sistema immunitario è capace di riconoscere il self e il non self che

potrebbe essere la spia di una minaccia esterna. A questo punto è abbastanza immediato capire

come questo possa poi tradursi in patologia. Vedremo anche perchè . Vi faccio alcuni esempi . Voi

avete sentito parlare della sars vero ??! Il virus dell’ influenza che può portare a morte . Secondo

voi la morte in questo caso da che cosa è data , dal virus ? No, ma dall’ iperattivazione del sistema

immunitario. Come il sistema immunitario può andare incontro ad una risposta eccessiva , può

essere anche mal funzionante , e questa mal funzione viene in clinica definita immunodeficienza ,

la quale può essere o primitiva o secondaria . Pensate a cosa succede nei pazienti che fanno

terapia antineoplastica.

Per cui, ricapitolando, il sistema immunitario

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1. Riconosce il self

2. Riconosce il sistema non self

3. Può attivarsi in maniera anomala e questo sarà più chiaro quando parleremo delle allergie

4. Può attivarsi in maniera eccessiva

5. Può essere mal funzionante .

Tutti questi stati si possono tradurre in malattie specifiche oppure possono concorrere in

determinate malattie specifiche che analizzeremo nel corso di queste lezioni.

Ora, nell’ uomo ci sono due compartimenti : immunità naturale e immunità adattiva che devono

intimamente collaborare per riuscire ad essere efficaci nei confronti di uno stimolo .

In questa prima lezione cercherò di darvi, anche se dovesse già saperle , delle informazioni su

come questi due sistemi si integrino e come qualsiasi tipo di malfunzionamento possa tradursi in

uno stato patologico.

Come vedete qui ( riferendosi alla diapositiva ) quando c’ è uno stimolo estremamente dannoso

come potrebbe essere un microbo, il primo compartimento che si occupa di questo è il sistema

immune innato. Esistono una serie di meccanismi di difesa che sono in grado di per se di

difendervi da questi insulti .La prima barriera è quella epiteliale perchè impedisce

meccanicamente la penetrazione degli insulti . Però una volta che per qualsiasi ragione questa

barriera viene superata come nel faringe o nell’ apparato genito-urinario i primi attori sono le

cellule natural killer e in maniera abbastanza contemporanea il complemento. Il complemento è

attivato sempre , in qualsiasi tipo di risposta immunitaria . Già da ora io vi pregherei di tenere

presente una informazione che per me è fondamentale : l’orticaria e l’edema non sono

necessariamente malattie allergiche anzi nella stragrande maggioranza dei casi non lo sono . Le

cellule nk sono capaci di riconoscere tutte le cellule non self del nostro organismo. Le prime ore

che seguono l’ingresso nell’organismo di un potenziale agente dannoso sono caratterizzate

dall’ attivazione del sistema immunitario innato . Il punto è che di per se il sistema innato sarebbe

in grado di difenderci da tutto questo ,ma abbiamo bisogno del sistema immunitario acquisito per

la memoria . Per avere a disposizione un riconoscimento più veloce in caso di un reincontro con lo

stesso insulto . L’esempio tipico è dato dall’ immunodeficienza. Se voi avete un immunodeficienza

in cui è coinvolta la parte del sistema immunitario innato potete morire, potete sopravvivere

invece se avete un deficit di quello acquisito . Un’altra informazione che vorrei abbiate presente è

che oltre alla barriera epiteliale, una risposta importante è data dalle defensine . Ci sono poi delle

cellule circolanti che ritroviamo più in particolare in alcuni distretti che sono linfociti , macrofagi (

nds si interrompe per dire che a lui non interessa che si stia in aula se non si è interessati e perde il

filo del discorso ) . Come dicevo , importante è anche il complemento e la proteina C reattiva . Vi

hanno parlato in medicina di laboratorio della proteina C reattiva ?! un ragazzo : “ si, è la proteina

di fase acuta”.

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Oltre ad essere una proteina di fase acuta, partecipa attivamente nei processi immunitari . Poi

un'altra cosa importante che spesso non viene considerata è la coagulazione . Quando avete fatto

patologia generale vi hanno detto del tumor, del calor , della functio lesa ecc.?! Secondo voi

perche la VES aumenta ancora prima della PCR ? Perché un soggetto che ha un infezione dovrebbe

avere una VES aumentata ? Qual è la correlazione ? La risposta è che i fattori della coagulazione

sono fondamentali perchè isolano la zona dove sta avvenendo la risposta immunitaria verso il

possibile agente. Quindi una qualsiasi malattia infettiva o altro in cui è coinvolta la risposta

immunitaria ovviamente va ad avere effetti drammatici sulla coagulazione . E per ultime , ma non

per questo meno importanti , in diapositiva sono elencate una serie di citochine che possono

essere in qualche modo coinvolti in alcuni stati di malattie importanti come il TNF nell’artrite

reumatoide. Oppure l’ IL- 1 .Infatti soggetti con eccesso di produzione di IL-1 possono andare

incontro ad eventi infiammatori improvvisi senza un agente preciso eziologico ( nds : non sono

molto sicura di questo ragionamento , ma riporto le parole dette ) . I recettori delle citochine non

sono presenti solo sulle cellule , ok ?! Esistono dei recettori per le citochine anche su tessuti che

sono in grado di causare direttamente danni.

Ora , in questo schema ( riferendosi alla slide ) vedete riassunta quella che è la situazione

fisiologica . Ci sono diverse vie di accesso per i patogeni , come la via respiratoria , la via urinaria ,

la via cutanea e la via gastroenterica . La maggior parte del sistema immunitario del nostro

organismo è concentrato nell’apparato gastroenterico e nel polmonare. Ci sono poi delle situazioni

in cui il nostro sistema immune deve venire a patti con microorganismi che sono commensali .

Pensiamo al microambiente del colon. Per cui la gran parte della fisiopatologia della medicina oggi

si basa sulla comprensione di questi meccanismi che potrebbe essere in grado di approcciare un

po’ meglio la maggior parte delle patologie , che sono le malattie infiammatorie croniche . E

quando parliamo di questo dobbiamo pensare all’asma, alla bpco , al diabete ,all’infarto, ai

tumori su cui spero di poter dedicare una lezione a parte .

Quindi ricordate che la risposta innata è veloce, ma non è specifica,il sistema acquisito invece è più

lento ad agire, ma è più specifico per un numero enorme di possibili agenti patogeni. E soprattutto

è in gradi di migliorare questa specificità . Il complemento inoltre può essere attivato attraverso

tre vie ma tutte e tre una volta attivate portano al taglio della frazione c3 che è quello che si lega

al patogeno .

Un altra struttura che credo voi conosciate , ma ve la ricordo , è quella del Toll- like Receptor . Vi

volevo solo pregare di un fatto : tenete presente che ogni alterazione di questi sistemi si traduce

in una malattia o concorre al quadro clinico di una malattia .

Secondo voi il paziente che ha una grave polmonite deve avere per forza la febbre ? Riposte di

sottofondo : no!

Allora se voi siete un medico di base e viene un paziente da voi che ha avuto una pregressa

diagnosi di carcinoma “x” ed all’esame obiettivo trovate dei ronchi , che però non ha febbre, come

vi comportate ? Questo paziente può essere definito “ ipoergico “ . Questo significa che il suo

sistema immunitario è stato defedato sia dalle terapie sia dal tumore stesso , non è in grado di far

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attivare quella serie di azioni che porta alla produzione dei pirogeni endogeni . Può sembrare un

fatto di poca importanza , ma potete trovarlo abbastanza di frequente.

Voglio precisare che questa lezione mi serve per darvi una linea guida su quello di cui spero

riuscirò a trattare .

Un ruolo fondamentale in tutto questo è dato dal sistema HLA che spero voi sappiate e ricordiate ,

perchè è un meccanismo implicato anche nei tumori , perché i tumori spesso down-regolano o

esprimono in maniera alterata le molecole di HLA .

Veniamo ora all’argomento più caldo della lezione : quello che differenzia in assoluto il sistema

immunitario innato da quello acquisito in termini di specificità, è la peculiarità assoluta delle

cellule t di riarrangiare i segmenti e di produrre delle proteine che sono frutto di riarrangiamenti

tra geni . Ora , per rituffarci nella clinica , voi sapete che esistono i linfomi , che sono delle

espansioni neoplastiche di popolazioni t e popolazioni b . Sapete pure già quali sono i linfomi più

comuni , sono di origine b o di origine t ?! Sono di origine b perché riarrangiano continuamente .

La cellula t invece riarrangia fino a prima dell’uscita dal timo , una volta uscita dal timo la cellula

non riarrangia più. Il meccanismo di riarrangiamento può “accendere” oncogeni . Un ruolo

fondamentale è anche quello delle cellule presentati l’antigene e un ruolo da “principessa” in

questo ambito è dato dalle cellule di Langerhans.

Un ruolo di primaria importanza quindi hanno in tutto questo gli anticorpi. I tempi in cui si

formano gli anticorpi sono fondamentali . Queste cose sono certo che già le sapete, però ve le

ricordo perché è importante che le sappiate . Primi fra tutti gli anticorpi IgM . Quando è che

andiamo a fare un dosaggio specifico per IgM in un paziente ? Questo ve lo chiediamo all’esame .

Per capire se l’infezione è in corso o è una infezione pregressa . Il tempo di formazione delle IgM è

almeno 15 giorni e per passare completamente dallo switch delle IgM alle IgG il tempo è 30 gg .

Un'altra cosa che vi prego di studiare per l’esame , perchè voi dovete fare i medici , è cosa sia

fatto e come sia fatto un emocromo . Cioè voi non potete cominciare a dire cose fantasiose tipo

che vedete i mastociti o gli ufo . E ancora sapere quali sono le stazioni linfonodali e a cosa servono

i linfonodi.

Allora , qualcuno vi ha mai spiegato l’HIV ?! Allora secondo voi un paziente con AIDS , muore per

poliomielite , per difterite , per morbillo ? per influenza ?! per cosa muore ?! perché non muore

per un infezione da ceppo di influenza ? Perché muore per infezioni batteriche opportunistiche .

Ma qual è la ragione per cui non muore per un virus dell’ influenza?! Tutto questo per introdurre il

concetto della vaccinazione , perché il paziente con AIDS è stato vaccinato per queste patologie e

quindi non incorre nel rischio di esserne contagiato , anche se ha l’ AIDS. Il messaggio è : se voi

riuscite a capire qual è il meccanismo dell’ insulto , sfruttando il sistema immunitario , lo azzerate .

Questa ( riferendosi alla diapositiva ) deve rimanere marchiata nella vostra mente e sono quelle

che vengono definite le quattro reazioni di ipersensibilità . Sono i 4 meccanismi fondamentali

attraverso cui il nostro sistema riesce da un lato a difendersi e da un altro l’eccesso di questi

meccanismi può essere pericoloso .

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- il tipo 1 che vedete è mediato da IgE, mstociti, basofili . Il mediatore più conosciuto di questo tipo

è l istamina. Il tipo 1 è coinvolto soprattutto nella ritine allergica, nell’asma allergico.

- il tipo 2 che ha dei risvolti enormi in terapia , è meditato da IgG. Molte allergie, e qui iniziamo ad

entrare nella definizione difficile di allergia, sono implicate da questo meccanismo . Ora

l’implicazione clinica di questo meccanismo è che non ha senso fare i prick test, e’ scipptiell sul

braccio per intenderci , per i farmaci , perché il meccanismo è assolutamente indipendente da IgE

. E questo meccanismo è sfruttato nella terapia con anticorpi monoclonali come con l’anti cd 20.

Perché l’ingaggio tra cd 20 e anticorpo permette reazioni di tipo 2 di avvenire e che queste cellule(

neoplastiche ) vengono fagocitate e distrutte .

-tipo 3 reazione da immunocomplessi che avviene attraverso l attivazione dl complemento e porta

alla malattia da siero , una malattia che c’ era quando si faceva iniezione terapeutica di siero

animale. La tipo 3 è importante nel lupus.

- la reazione di tipo 4 è comunissima . E’ quella tipica di chi è allergico a orecchini falsi , a trucchi (

dermatite da contatto ) .

Tutta questa parte ci è servita per capire che cos’ è questo sistema immune , come è

compartimentalizzato e come collabora . Ora arriviamo a quello che vi interessa come medici . La

incidenza delle malattie infiammatorie croniche è in aumento e queste malattie sono causate da

un fallimento della tolleranza immunologica o ancora più spesso dal fallimento della messa in

moto di quei meccanismi che regolano la risposta immunologica . Allora in questa diapositiva

vengono citate alcune delle malattie infiammatorie croniche più diffuse , come IBD, artrite

reumatoide, la psoriasi e molte altre . A seconda della popolazione possiamo avere ad arrivare ad

una incidenza del 5% circa. Sia le cellule t che gli anticorpi possono essere responsabili di

meccanismi effettori e queste malattie possono essere secondo la vecchia classificazione :

sistemiche o organo specifiche . Queste distinzioni però sono da medico , un medico quando non

riesce a “fare” tende a classificare , così tiene la coscienza tranquilla , ma questo è un altro

discorso . Il problema di base è una mancanza di bilanciamento tra attivazione di sistema

immunitario e meccanismi di limitazione .Ovviamente in questo panorama non possono non

essere implicati meccanismi di suscettibilità genetica e sopratutto dell’ambiente . Quindi una

stimolazione cronica che si perpetua e non si autolimita può essere la causa di una patologia

infiammatoria cronica . La causa ancora non è ben nota . Quando parliamo di ambiente voi dovete

pensare in maniera quasi consequenziale anche all’ infezione . Per farvi un esempio voi

sicuramente imparerete a parlare della spondilite anchilosante , dove sarete bravissimi a dire la

solita filastrocca : la maggior parte dei pazienti che hanno spondilite anchilosante sono B27 , ma

non tutti i pz che sonno b27 hanno la spondilite anchilosante. Sembra uno sciogli lingua. In realtà

se voi lasciate stare il ritornello e vi ponete la domanda del perchè forse può essere più utile .

Perché secondo voi ?! Non tutti i pz che hanno hla b27 fanno patologia perche questa è una

definizione incompleta , perché gli hla sono stati classificati in molti altri gruppi . Quindi l’ hla b27

in questa patologia è un particolare tipo di hla b27 . Ora un'altra cosa che vi prego di iniziare a

considerare è : quando leggete quegli articoli che dicono che sono stati studiati 100 pazienti , non

ci credete, perche si è visto che il minimo numero di persone che vanno analizzate per sapere

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quanto possano essere importanti dei geni in una certa patologia è diverse centinaia di migliaia di

persone . In realtà quello che sembra essere collegato ad alcune patologie sono alcuni

polimorfismi molecolari peculiari .

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LEZIONE DI IMMUNOLOGIA CLINICA DEL 7/03/14 Come abbiamo detto l'altra volta molte se non tutte le patologie infiammatorie croniche,le patologie autoimmuni e le infezioni sono dovute ai rapporti che intercorrono tra l'ambiente esterno(interazioni con il cibo, con l'aria che respiriamo) e la risposta dell'organismo che viene accostata al sistema immunitario.Ora questi concetti sono stati ulteriormente provati dal fatto che nel corso degli anni sono stati messi a punto modelli in vivo in cui è stato possibile dimostrare in maniera incontrovertibile quale fosse il ruolo delle infezioni e quale fosse il modo per poter debellare alcune patologie che riguardavano gli animali analizzati nei modelli e quindi la patologia umana. D'altra parte vi è una serie di dati molto interessante che indica come una serie di infezioni siano in grado di prevenire altri tipi di malattie infiammatorie croniche.E' paradossale che alcuni studi stranieri a livello della nostra zona abbiano dimostrato che il calo dell'incidenza dei virus dell'epatite,endemici in Campania,si sia accompagnato all'aumento dell'incidenza di altre patologie tra cui la sclerosi multipla,il diabete di tipo 1 e l'asma allergico. Probabilmente ciò è dovuto al fatto che un aumento delle misure igieniche e l'uso degli antibiotici abbia portato il nostro sistema immunitario a non saper rispondere più in maniera efficace con la produzione di sostanze anomale che,quando attivate, possono dar luogo a queste patologie. Sui linfociti T si è focalizzata l'attenzione per poter stabilire la relazione tra cellule del sistema immunitario e le patologie che vedevamo nella pratica clinica. Generalmente si dice che una risposta Th-1 sia quella propria dell'infiammazione che in qualche modo sostiene la risposta anticorpale e nello specifico la risposta anticorpale contro il self e quindi la risposta nelle patologie autoimmuni.Invece il Th-2 è stato provato come il responsabile dello switch IgG-IgE e quindi mediazione di infiammazione di un altro tipo,ovvero quello delle malattie allergiche. Sono stati inoltre scoperti altri sottotipi cellulari (il professore proietta una slide in cui evidenzia il ruolo del sottotipo Th-17) che sono coinvolti nel modulare la risposta neutrofilica nel senso che dopo l'attivazione neutrofilica iniziale, il richiamo sede-specifico è sempre mediato dal reclutamento di cellule Th-17. Però,specialmente negli ultimi tre anni, sono state prodotte evidenze che dimostrano come queste cellule si accumulino in maniera peculiare nei siti di infiammazione cronica e soprattutto nelle malattie autoimmuni, tanto è vero che la prima volta che sono state isolate nell'uomo sono state isolate nella sinovia di un paziente affetto da artrite reumatoide. Quindi ripetiamo che Th-1 oltre al self ci protegge dai microrganismi ( sono state caratterizzate all'inizio soprattutto per la loro capacità di fare IFN-y),Th-2 che abbiamo la certezza essere coinvolti nella difesa contro le infestazioni parassitarie e Th-17 che ha un ruolo ambiguo perchè ci difendono da funghi e batteri, ma sono assolutamente peculiari per la loro capacità di essere ritrovati nel sito tissutale infiammato nel corso di malattie autoimmuni. Esiste un quarto sottotipo importante di cellule T,ovvero le cellule T regolatorie che mediante la produzione di citochine riescono in qualche modo a mettere in atto meccanismi di regolazione della risposta immunitaria (contrastano la persistenza della risposta immunitaria che potrebbe essere letale per il soggetto).Queste cellule non servono solo in questi casi, in quanto è stato descritto il loro ruolo assolutamente peculiare in alcuni tipi di trapianti di midollo osseo;cioè queste cellule possono mediare l'esistenza di una cooperazione tra due sistemi immunitari, condizione che accade in caso di trapianto di midollo perchè il trapianto di midollo prevede che voi trapiantate le cellule di un donatore in un ricevente. Non è che queste cellule nascono diverse, cioè non nascono come Th-1,Th-2 eccetera, ma queste cellule si differenziano nel sito di infiammazione, grazie agli stimoli che trovano nel microambiente e grazie all'attivazione di specifici fattori di trascrizione. Ad esempio Th-1 si differenzia perchè nel sito di infiammazione trova IFN-y; questa citochina regola i fattori di trascrizione e quindi la cellula si differenzia in Th-1. Ora la logica conseguenza di quello che abbiamo detto è che la predominanza di un sottotipo rispetto ad un altro può determinare l'instaurarsi di una malattia piuttosto che di una protezione verso il patogeno verso cui era diretto il sottotipo stesso;infatti molte malattie autoimmuni e molte malattie allergiche sono state dimostrate essere associate alla predominanza di uno o un altro sottotipo cellulare. Da adesso vorrei aprire un argomento prettamente clinico. Il primo tipo di impatto clinico che vorrei voi aveste è quello che riguarda le allergie.Le allergie sono patologie che vengono mediate da IgE prodotte

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da reazioni di ipersensibilità di tipo 1,IgE si legano ai mastociti basofili e quando questi degranulano si rilasciano una serie di mediatori preformati tra cui uno dei più importanti è l'istamina, con la conseguente attivazione di tutta una serie di segnali che portano alle manifestazioni cliniche proprie delle malattie allergiche.Per molto tempo si è ritenuto che le malattie allergiche fossero malattie dovute ad una predominanza del sottotipo Th-2,che abbiamo visto essere quello in grado di promuovere lo switch isotipico IgG-IgE;se questo fosse vero sarebbe abbastanza inspiegabile come negli ultimi 30-40 anni l'incidenza di queste patologie si sia più che triplicata, nel senso che da studi epidemiologici si è evidenziato come soprattutto nelle zone più sviluppate del mondo l'incidenza sia aumentata di molto. In parte questo aumento può essere giustificato da un miglioramento delle capacità diagnostiche a nostra disposizione, ma sicuramente non spiega perchè malattie classicamente sostenute da produzione di IgE,come ad esempio l'asma bronchiale di tipo allergico, siano in così netto aumento. Ciò non è compatibile con una deriva genetica della popolazione, in quanto per avere un riassetto genico della popolazione tale da determinare questo cambiamento nell'incidenza non ci vogliono decine di anni ma ce ne vogliono molti di più. Quindi risulta chiaro come esistano dei fattori ambientali in grado di interagire con il nostro sistema immunitario. Incominciamo quindi a parlare dell'asma allergico. L'asma bronchiale è una sindrome complessa in cui l'elemento centrale è rappresentato da un'alterata responsività dell'albero bronchiale, che viene definita in termini tecnici ipereattività. Ricordiamo inoltre che l'asma allergico presenta una broncostruzione che a differenza di quella della BPCO è una broncostruzione reversibile.Ma reversibile come? Sia spontaneamente sia con l'utilizzo di farmaci.Tuttavia chiariamo un aspetto fondamentale:il tipo di allergene in grado di stimolare la risposta allergica varia da paese a paese; questo vi dovrebbe già portare a una prima speculazione: è più importante il tipo di allergene o la predisposizione ad un tipo di risposta?La predisposizione chiaramente, che ci porta a produrre una serie di sostanze in risposta alla presenza di determinati elementi, in questo caso gli allergeni, che normalmente non hanno significato per i soggetti normali. Infatti noi siamo, dal punto di vista ambientale, esposti alla stessa carica di allergeni, ma solo una parte della popolazione sviluppa l'asma bronchiale. Inoltre aspetto importante è che i soggetti asmatici presentano crisi respiratorie non solo nei periodi di impollinazione, ma anche in altri periodi. Questo cosa significa? Significa che l'albero bronchiale è ipereattivo non solo nei confronti degli allergene, ma anche nei confronti di altri stimoli infettivi, stimoli meccanici,stimoli irritativi (fumo di sigaretta).Perciò l'asma allergico è quella forma di asma che può essere associata alla presenza di IgE specifiche per uno o più allergeni. L'altra cosa che dovete ricordare già da ora è che è inutile far fare le prove allergiche a 100 allergeni in primis perchè è costoso, in secundis perchè scoprire l'allergene non condiziona in modo decisivo il vostro approccio. Questo per dirvi che cosa, che l'esperienza diagnostica deve essere adattata alle esigenze del paziente, e qui l'esigenza del paziente ci dice che l'allergene è condizione sufficiente ma non necessaria affinchè vi sia l'iperreattività dell'albero bronchiale.Ricapitolando le malattie allergiche sono caratterizzate dalla produzione di IgE,ma viceversa non tutte le sindromi che noi ascriviamo tra le malattie allergiche sono dovute esclusivamente alla presenza di IgE.Inoltre le IgE possono essere promosse da condizioni virali, infatti molti virus,soprattutto nella prima infanzia,hanno la capacità di stimolare una risposta IgE molto importante;fino ad una certa età inoltre il sistema immunitario mostra una serie di problemi a rapportarsi a questi stimoli per una serie di ragioni:una delle ragioni principali è il rapporto con una serie di allergeni definiti... (non si sente bene la registrazione)... di cui il prototipo è il latte. Infatti cosa succede:lo svezzamento procede bene senza problemi, ma ad un certo punto una serie di mamme verranno al vostro studio e diranno che il figlio ha problemi con il latte.Voi farete il prick test e noterete che il bambino presenta una sensibilità al latte. Questo cosa vuol dire? Che il figlio per tutta la vita non potrà bere latte? Per fortuna è stato dimostrato che nella prima infanzia esistono molti casi di allergia alimentare che si manifestano con sintomi a carattere gastro-enterico.Questi bambini tuttavia nel corso dell'accrescimento presenteranno sempre meno problemi di tolleranza al latte,tanto è vero che potranno bere il latte tranquillamente.Questo perchè accade?Perchè la barriera intestinale si è completamente formata rispetto a quando erano bambini.Quindi quelle macromolecole che nell'infanzia riuscivano a superare la barriera intestinale e

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indurre una risposta immunitaria, dopo che sarà terminata la crescita non riusciranno più a passare la barriera e quindi non scateneranno la risposta immunitaria. Ritorniamo a quello di cui stavamo discutendo prima,i sottotipi di cellule T-helper... (Il professore si dilunga in una digressione su una sua esperienza di lavoro su dei vaccini; sono 5-6 minuti di racconto che non c'entrano nulla con la lezione, riporto solo la parte finale in cui da una definizione di vaccino e ne spiega la funzione)... Cos'è un vaccino? Il vaccino è una cosa che noi facciamo prima di incontrare un antigene.Voi non fate il vaccino per l'influenza,per quel ceppo di influenza, dopo averlo incontrato; lo fate prima e solo allora avete la possibilità di avere una risposta efficace.Il vaccino di per sé è fatto solo con uno scopo: quello di aumentare il numero di cellule T specifiche per uno o più antigeni che appartengono ad un virus o a un batterio.Il meccanismo è ovvio perchè tu stimoli la risposta immunitaria, aumenta il numero di cellule che rispondono verso l'influenza (cellule T e B),vengono prodotti anticorpi e quindi si guarisce.Voi lo sapete come vengono allestiti i vaccini al giorno d'oggi? Altro non sono che estratti allergenici. Quando ci rapportiamo al paziente, la prima cosa che dobbiamo fare è cercare di capire cosa sta succedendo al paziente. Il percorso clinico parte sempre da qua, dall'inquadramento clinico del paziente e questo perchè? La maggior parte dei pazienti che ci mandano i medici di base ce li mandano perchè vogliono le prove allergiche alla penicillina. La reazione alla penicillina solo dopo che l'anello betalattamico viene aperto in vivo per così dire, da processi di digestione che hanno luogo nel nostro organismo,processi che possono essere diversi da individuo a individuo e questo cosa comporta? Che i metaboliti della penicillina che si formano possono essere diversi tra i vari individui. Ma a cosa serve questa prova allergica alla penicillina? Nella migliore delle ipotesi ci da una risposta quando realmente il paziente ha avuto una sensibilizzazione IgE mediata alla forma nativa della penicillina.Quindi l'informazione che voi avrete facendo il prick test è che le fate venire uno shock anafilattico,il che sarebbe eticamente ammissibile solo se la penicillina fosse l'unico antibiotico a nostra disposizione. Perchè dico questo? Perchè la prima cosa che devo dire al paziente è:non prendere antibiotici o più in generale farmaci che appartengono a quella determinata famiglia con una struttura chimica particolare. Quindi oggi è facilmente gestibile una situazione in cui un soggetto presenza reazioni allergiche ad un farmaco. E' facilmente gestibile perchè basta andare a sostituire al farmaco allergizzante un farmaco con lo stesso effetto terapeutico ma che presenta una struttura chimica che non scatenerà reazioni nel paziente. Questo è quello che riguarda gli antibiotici. Per i FANS risulta essere ancora più complicato perchè le reazioni ai FANS non sono IgE mediate ma sono mediate dalle interferenze che questi farmaci creano nella produzione di varie sostanze quali ad esempio bradichinine. Quindi esistono delle sindromi ben caratterizzate in cui se questi pazienti prendono determinati tipi di FANS hanno un'angioedema o un'orticaria ma non perchè siano allergici, ma perchè vanno a sbilanciare la produzione di una serie di mediatori,sbilanciamento che nel paziente indurrà la comparsa di una specifica sintomatologia clinica. Una cosa che dovete tenere in mente è che la reazione mediata IgE è bifasica;c'è una prima fase,mediata,che avviene dopo l'incontro con l'allergene e una seconda fase,non mediata dall'incontro con l'allergene ma avviene da sola, che avviene a distanza di circa 6-10 ore e che può portare ad una reazione e quindi ad una sintomatologia clinica anche più violenta della fase mediata.Questo cosa significa?Significa che se voi lavorate in ospedale e vi portano un paziente con una supposta reazione allergica non lo potete mandare a casa dopo avergli fatto l'antistamico e il cortisone o l'adrenalina, perchè questo paziente potrebbe avere dopo qualche ora una reazione ancora più violenta che può portarlo alla morte se non è in ospedale in quel momento.Ma qual è la differenza tra le due fasi? La differenza è che nella prima fase,cioè quella immediata,c'è il rilascio di granuli preformati,nella seconda cioè quella tardiva c'è bisogno di trascrizione genica, c'è bisogno quindi produzione di proteine ed è per questo che avviene dopo un certo numero di ore. I mastociti sono cellule che si trovano nelle porte d'entrata dell'organismo, si trovano nei pressi dei vasi,nella cuta, perchè hanno una funzione importante nella risposta immunitaria. Infatti in alcuni topi lo sviluppo dell'artrite reumatoide in seguito ad un'infezione dipende se a questi topi lasciate o togliete i mastociti.Questo ha una sua importanza nella pratica clinica umana perchè quando vi viene un paziente con un'orticaria non necessariamente l'ha avuta a causa dei mastociti, non è detto che il

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mastocita abbia IgE specifiche per quello specifico allergene. Può avere infatti un'induzione alla degranulazione per altre ragioni che sono connesse all'attività fisiologica del mastocita. Il mastocita è una cellula molto complessa che ha sulla propria superficie una grande variabile di recettori che vanno dai recettori del complemento ai TLR che possono essere ingaggiati da ligandi naturali che inducono degranulazione indipendentemente dalle IgE.

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Sbob. Immunologia 10/04

Da un punto di vista strettamente ispettivo l’ orticaria è una lesione cutanea caratterizzata da una lesione

monomorfica che si chiama pomfo e un eritema che inizia a livello del piccolo lume. La cascata di eventi

può essere attivata da una serie enorme di stimoli e sostanzialmente in seguito a questi stimoli avvengono i

fenomeni che portano a vasodilatazione, ad un aumento della permeabilità vascolare e per quello che

riguarda l’istamina, come vedremo, oltre a causare i due eventi suddetti cioè vasodilatazione e aumento

della permeabilità vascolare, può direttamente stimolare alcune fibre nervose di tipo C che contribuiscono

direttamente alla fuoriuscita dei pomfi. L’ orticaria è diffusissima, nella maggior parte dei casi gli episodi

durano pochissimo, meno di 24 ore, nel caso sia una semplice orticaria acuta in genere è molto facile

diagnosticarla perché non presenta desquamazione , quindi questo ci permette di escludere la presenza di

psoriasi. Molto raramente è presente sulla mucose, in circa il 30-40% dei casi questa sindrome si

accompagna ad angioedema , dove quello che abbiamo visto avvenire a livello cutaneo avviene a livello del

sottocutaneo. Quello che causa l’ orticaria sono moltissimi stimoli che vanno ad agire sui mastociti cutanei

facendo si che queste cellule rilascino istamina e altri mediatori come eicosanoidi e citochine, il cui ruolo

sta diventando sempre più importante. Oltre all’ aumento della permeabilità vascolare vi è la presenza di

un infiltrato cellulare costituito da linfociti ed eosinofili e in più quello che caratterizza l’ orticaria è che non

c’è un interessamento dell’ endotelio e non c’è un interesse di attivazione linfocitaria che è una

caratteristica dell’ orticaria vasculitica. Ci sono delle sostanze che se iniettate causano direttamente il

pomfo, quella più conosciuta è l’istamina, i leucotrieni e la sostanza P ; il vero problema è che l’ orticaria o

meglio il pomfo e il prurito sono la parte finale di queste cascate di eventi che causano il rilascio di

mediatori. Quando ci si trova davanti ad un paziente con orticaria la prima cosa da fare è stabilire se si

tratta di orticaria cronica o acuta; l’ unico criterio che ci permette di discriminare tra acuta e cronica è la

durata dell’ intero corteo sintomatologico: si parla di orticaria acuta se dura da meno di sei settimane, di

cronica se dura da più di sei settimane.

Nell’ orticaria cronica in genere il problema è molto più complesso di quello che succede nell’acuta

FORME DI ORTICARIA CRONICA:

-Orticaria vasculitica: è un’orticaria importante perché ci autorizza a sospettare la presenza di altre

patologie.

-Orticaria fisica: è quella più comune.

-Orticaria ordinaria: non si capisce cosa ci sia alla base della sindrome .

-Orticaria da contatto: una volta veniva supposta quando eravamo in presenza di pazienti esposti a

contaminanti ambientali che potevano provocare i fenomeni tipici dell’ orticarie, ma in realtà l’ orticaria da

contatto è quella che avviene quando si toccano ,ad esempio , l’ ortica o altre sostanze orticanti che

esistono in natura.

-Schnitzler’s Syndrom

Si è visto che l’orticaria ordinaria può essere provocata da malattie autoimmuni oppure possiamo avere un

orticaria cronica idiopatica

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ORTICARIA ACUTA

È comune in tutte le età, In questo caso quello che infastidisce maggiormente il paziente è il prurito e

spesso può essere accompagnata da angioedema, e vediamo che possono coesistere sintomi sistemici,

come ad esempio la febbre, la nausea, ecc..

In genere l’ orticaria dura per ore, in alcuni casi per giorni e solitamente scompare anche senza l’uso di

medicamenti. La coesistenza di sintomi sistemici è importante, perché noi spessissimo come medici

dimentichiamo un fatto fondamentale, che sono le quattro immunoreazioni ; quando il nostro sistema

immunitario risponde verso uno stimolo mette in atto tutti e quattro i tipi di immunoreazione che possono

dare origine ad una serie di effetti collaterali e uno di questi può essere l’ orticaria acuta, per cui una delle

cause più frequenti, soprattutto nell’ infanzia, sono le infezioni virali, negli adulti ci sono infezioni come

quella da epatite D o da mononucleosi che si possono manifestare con rush o orticaria. Pensate ad un

bambino che ad un certo punto viene ad essere infettato, ha la febbre, la mamma gli da la tachipirina e il

bambino presenta un’eruzione; questo bambino purtroppo verrà etichettato come allergico alla tachipirina,

in realtà non è così, infatti quello che gli causa l’orticaria è il virus . In molti casi basta l’anamnesi per capire

quello che ha provocato l’ orticaria; certo i farmaci, come gli antinfiammatori non steroidei, i beta lattamici

e i mezzi di contrasto possono causare orticaria, però, tranne che in pochissimi casi, nessuno di questi

stimoli agisce per via IgE.

Addirittura per i mezzi di contrasto noi assistiamo ad un atteggiamento terroristico perché basta che uno vada a fare l

esame con mezzo di contrasto e se il collega sente che uno è allergico al… si blocca e al paziente viene richiesta una

serie interminabile di esami più o meno di pertinenza, questo in realtà è scorretto, perché i mezzi di contrasto

causano direttamente la granulazione di mastociti e basofili, ma questo è dovuto a problemi di osmoralità o a

problemi di deficit della funzione renale di questi pazienti, quindi nella maggior parte dei casi basta assicurarsi che il

paziente abbia un minimo di clearance della creatinina che possa permettergli di metabolizzare il mezzo di contrasto

senza grossi problemi e non succede niente; ma se anche ci accorgiamo che il paziente ha una compromissione renale

e abbiamo bisogno di fargli urgentemente un’indagine con mezzo di contrasto bisogna semplicemente fare una

terapia di profilassi, con antistaminici,

Anche gli alimenti possono portare orticaria : nelle nostre zone è presente un’allergia ai crostacei che non è

dovuta ad una reazione IgE mediata, ma è dovuta al fatto che i crostacei sono spesso infettati da un

batterio che metabolizza in maniera selettiva l istidina del pesce in istamina per cui quando noi mangiamo

questo pesce infetto è come se stessimo ingerendo una quantità enorme di istamina che ci causa l orticaria.

In molti casi basta l ‘anamnesi per capire l ‘origine dell’orticaria. Le linee guida dicono che i test cutanei e i

test in vitro che si basano sui dosaggi di IgE specifiche, possono essere importanti per capire l’ agente che

sta causando l’ orticaria, questo è vero fino ad un certo punto, perché se un paziente ha un’orticaria acuta

questa si risolve velocemente senza ricorrere a specifici esami.

Il dosaggio di IgE specifiche è ancora meno utile perche nella maggior parte dei casi come fate a decidere

per quale allergene dosare le IgE specifiche?, in teoria ogni cosa può essere allergene e inoltre molti di

questi allergeni non sono stabili,quindi possono sempre variare.

Tra le cause più comini di orticaria possono esserci i farmaci, escluso che nel caso specifico il farmaco non è

responsabile di orticaria, nella maggior parte dei casi chi lega le IgE non è il farmaco ma è un metabolita e il

metabolita non è lo stesso in tutti i soggetti, quindi noi ,tranne che in pochi casi, non sappiamo quale sia il

metabolita che lega le IgE , quindi questa è la prima problematica , la seconda problematica è che è inutile

fare il test con il farmaco di per sé , l’ unico modo per sapere se uno è allergico o no al farmaco è

somministrarglielo , però anche questa pericolosa pratica può essere inficiata da altri problemi, il primo

problema è che la produzione di IgE verso il metabolita del farmaco può essere temporale come fenomeno

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per cui voi potete avere un paziente che per un certo periodo di tempo produce IgE verso quel metabolita

del farmaco e poi non le produce più. Quindi questo è l ‘ulteriore motivo per cui è difficile fare diagnosi

esatta andando a ricercare le IgE specifiche. Come vedremo, o meglio penso di avervi già dimostrato che

L’ allergia alla penicillina dipende dal fatto che viene rotto l’anello beta lattamico e si forma un epimero che

viene riconosciuto dalle cellule T quindi tali cellule possono provocare una reazione IgE indipendente per

cui l ‘approccio di questi pazienti è quello di fare una dettagliata analisi poi dato che uno non è mai allergico

a tutti i farmaci consigliamo al paziente di non assumere farmaci che appartengono a quella determinata

categoria , ma se il paziente utilizza un altro antibiotico beta lattamico va in shock anafilattico e se non

arriva in ospedale in pochi minuti il paziente muore.

Anche il cibo può dare reazioni IgE MEDIATE, ma in casi molto rari., il cibo merita una serie di

considerazioni a parte, perché l archetipo del terrorismo psicologico che viene fatto oggi è l allergia la

latte..per cui voi vedete questi ragazzi che da piccoli hanno avuto problemi con il latte per ragioni varie:

perché oggi non si allatta più al seno, perché lo svezzamento viene fatto in modo discutibile, perché spesso

viene usato latte tipo quello di soia che può essere ancora più allergizzante di quello vaccino…insomma

questi bambini hanno l’ orticaria o presentano altri sintomi tipo l asma...vanno dal medico e trova lo skin

prick test positivo al late e il bambino viene diagnosticato come allergico al latte e si porterà questa cosa

per tutta la vita..per cui vi arrivano questi ragazzi di 18-20 anni che scoprono che pur non mangiando il latte

e suoi derivati, si stanno un pò meglio, ma fondamentalmente hanno lo stesso tipo di sintomatologia. Poi

tutte queste chiacchiere per dirvi cosa…

In realta un prick test positivo per qualunque cosa non è indicativo che voi abbiate un problema verso

quella cosa se non c’è la concatenazione causa-effeto; questo è vero particolarmente per il cibo, infatti le

allergie al latte che sono frequenti nella prima infanzia sono dovute al fatto che il tratto gastro-enterico non

è ancora ben formato, per cui passano la barriera intestinale molte proteine di grosso peso molecolare e

una volta che noi siamo arrivati allo sviluppo delle barrire non passeranno più. La presenza di queste

macromolecole è uno stimolo massimale per la risposta immunitaria di cui vedete solo la puntina dell’

iceberg quando andate a fare la skin Prick test per il latte. Quindi quando queste macromolecole non

passeranno più non ci sarà una risposta immunitaria verso questo tipo di allergene per cui voi avete

semplicemente una memoria di quello che è successo da piccoli però in quel momento il latte non c’entra

niente , quindi bisogna rivedere tutto l’ approccio medico verso queste problematiche perché la presenza di

anticorpi di per se non significa che in quel momento voi abbiate la patologia, va correlata con la clinica ,

con l’anamnesi e altri dati di laboratorio. Ritornando a noi in particolare gli antinfiammatori non steroidei

possono causare orticarie , secondo voi per quale ragione? Le cicloossigenasi sono coinvolte nel

metabolismo dell’acido arachidonico che alla fina rilascia una serie di mediatori inclusi quelli che abbiamo

visto prima che possono essere coinvolti nel determinare l’ insorgenza dell’orticaria, quindi il farmaco

rompe il bilancio della produzione di mediatori,per cui voi avete l orticaria come effetto collaterale

assolutamente IgE indipendente del farmaco stesso. Esistono poi dei casi ,per fortuna rari, in cui per motivi

genetici, la risposta ad alcuni farmaci è alterata, per cui voi quando introducete aspirina c’è una rottura del

bilancio, per cui questi pazienti vanno incontro ad episodi importanti che possono portare anche a shock

anafilattico per ragioni che sono assolutamente IgE indipendenti . Ci sono poi dei farmaci che fanno

direttamente degranulare i mastociti come ad esempio i derivati dell’oppio, questo perché i mastociti

hanno sulla membrana una serie di recettori per gli oppiacei. Poi come dicevamo i mezzi di contrasto

possono causare reazioni che non sono assolutamente IgE mediate e l’ attivazione del pathway del

complemento può indurre di per se orticaria, quindi questo vi aiuta a capire come nel corso dell’infezione

un soggetto può avere orticaria e ancora più facilmente verificabile nei pazienti che hanno una bassa

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clereance renale . il prof consiglia di ripetere l attivazione del complemento

È inutile che voi mandate indietro un paziente che deve fare una tac con mezzo di contrasto perché dice di

essere allergico , se anche dovesse avere problemi con il mazzo di contrasto è perché ha un altro tipo di

problemi che voi potete prevedere.

Una forma comunissima di orticaria è quella fisica che spesso può essere facilmente identificata e voi

potete notare il cosiddetto dermografismo del paziente, esiste poi l’ orticaria da pressione ritardata ed è

quella che comunemente vi viene a riferire un paziente che vi dice che “ io dopo che levo i calzini o gli slip

ho un cordone di orticaria la dove c’era l’ elastico del calzino o dello slip.” ed è dovuto al fatto che la

pressione può indurre ad alcuni soggetti predisposti il rilascio di mastociti.

C’è poi l’ orticaria colinergica che è un orticaria anch’essa facilmente osservabile.

Molto meno frequente è l’orticaria da freddo che però è di facile diagnosi e voi dovete semplicemente fare

attenzione a distinguerla dal morbo di renault . Alcune forme rare di orticaria sono rappresentate dall’

orticaria solare che può nascondere una fotosensibilità che può essere il prodromo di una malattia

autoimmune , un orticaria da contatto col caldo.

Le caratteristiche che ci permettono subito di porre diagnosi di orticaria fisica sono le seguenti: ci sono dei

pomfi che durano meno di due ore, non c’è una risposta tardiva allo stimolo, perché come voi ricorderete,

una risposta IgE mediata allergica è bifasica, quindi voi avete una prima risposta immediatamente dopo il

contatto e una risposta secondaria.

Il dermatografismo è assolutamente comune nell’orticaria fisica, però questi pazienti vengono a dirvi che in

realtà il loro problema non è l’ orticaria, l’orticaria insorge dopo il prurito e grattandosi viene fuori il

pomfo. Oppure un altro stimolo che aggrava tutta la sintomatologia è la presenza di indumenti stretti che in

qualche modo esercitano una pressione sul derma del paziente, anche in questo caso non sono interessate

le mucose e soprattutto non sono presenti angioedema che invece è presente spesso nelle orticarie

mediate da meccanismi IgE. È facilissimo identificare il dermografismo e quando visitiamo un paziente con

una forma severa di dermografismo dobbiamo stare attenti a non confonderla con altri tipi di orticaria

cronica e quindi richiedere esami e indagini che non sono necessari. L’ orticaria da pressione ritardata,

come vi dicevo è presente molto spesso nei casi di orticaria fisica ed è peggiorata dalla presenza di elastici

o indumenti che fanno pressione sulla cute. La caratteristica è che in questi casi queste lesioni possono

essere presenti per più di un giorno e poi per motivi che non sono stati ancora chiariti in molti casi può

essere presente una artralgia di origine assolutamente sconosciuta.

L’insorgenza di pomfi molto piccoli vi deve subito indurre il sospetto di orticaria colinergica per così dire

pura,detta così in quanto il meccanismo colinergico concorre in tutti i tipi di orticaria fisica, e questo tipo è

molto comune in una certa fascia d’età che ne viene affetta per anni e poi si risolve da sola, ovviamente è

molto fastidiosa perché c’è un prurito durante la fase di insorgenza. Molto spesso questo tipo di lesioni

iniziano spesso dopo un esercizio fisico oppure con il caldo. In casi per fortuna non molto frequenti si può

associare un broncospasmo e addirittura angioedema, tant’è che alcune di queste forme vanno poi a

esitare in quella che viene definita anafilassi post prandiale o post esercizio fisico che può essere molto

severa tanto da richiedere l’ospedalizzazione del paziente, in rari casi si è arrivati al decesso.

Che l’ esercizio fisico fosse implicato in maniera diretta in questi pazienti è stato dimostrato in strettissimi

esperimenti in cui si è visto che il rilascio di istamina in questi soggetti veniva incrementato durante l’

esercizio fisico, cioè per ragioni non comprensibili questi soggetti vanno in contro ad un rilascio massivo di

stamina quando fanno sport. Purtroppo non avete mezzi specifici per curare questi pazienti se non

prevenire gli effetti dovuti dal rilascio di stamina e quindi consigliare a questi pazienti di procurarsi

antistaminici prima dello sport. L’ orticaria da freddo è paradossalmente importante per altri motivi:

dovete sapere che quante volte da piccoli andavate al mare e i vostri genitori vi dicevano non dovete fare il

bagno se non avete mangiato almeno tre ore prima perché potevate annegare, in realtà la maggior parte

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degli annegamenti è dovuto dal fatto che in alcuni pazienti c’è un rilascio massiccio di istamina dovuta ad

cambio di temperatura, quindi, questi pazienti fanno il bagno e il cambio drastico di temperatura provoca

questo rilascio di istamina che provoca un quadro non distinguibile da uno shock anafilattico e questo è

stato possibile dimostrarlo rivedendo le autopsie di molti pazienti morti per annegamento e si è visto che

non avevano ingerito acqua prima di morire, quindi non erano morti per annegamento. La diagnosi di

orticaria da freddo è molto semplice : si appone un cubetto di ghiaccio sull avambraccio del cute del

paziente e si vede la formazione di un pomfo nel punto esatto dove avete apposto il cubetto.

Quando l’ orticaria dura più di sei settimane come già detto si parla di orticaria cronica e in genere si parla

di orticaria cronica idiopatica e bisogna vedere se è idiopatica perché è un castigo divino o perché magari

nasconde altre patologie e quindi può essere una spia di altre patologie. Bisogna distinguere tra orticaria

cronica autoimmune e la così detta vasculite cutanea dovute a malattie del tessuto connettivo, in realtà

per vasculite cutanea, malattia del tessuto connettivo, si intende un certo tipo di patologie che inquadrerà

il prof. Valentini, mentre per orticaria cronica autoimmune si intende un orticaria che può accompagnare le

tiroiditi, il diabete, il morbo di addison, cioè per quelle malattie autoimmuni sistemiche . il messaggio è che

l’ orticaria cronica autoimmune è quella che viene ad essere scatenata dalla presenza nell’organismo di

grosse quantità di autoanticorpi, in moltissimi casi questi pazienti vanno incontro ad una orticaria resistente

a tutti i trattamenti.

Esistono poi molte altre malattie auto infiammatorie che in genere sono dovute ad un alterato

assemblaggio dell’inflammosoma e quindi alla produzione di interleuchina 1. L interleuchina 1 è una

citochina che viene prodotta in seguito ad alcuni stimoli, però nel corso dell’evoluzione per mantenere gli

step di controllo il nostro sistema immunitario ha sviluppato un meccanismo più fine di controllo .

l interleuchina 1 viene prodotta come procitochina e la decisione di trasformarla in citochima vera e

propria viene presa dall’inflammosoma che è un apparato composto dall’assemblaggio di più proteine che

si chiamano NALP3 che viene deciso in base ad altri stimoli e questo se ci pensate è una caratteristica

sempre presente nel sistema immunitario, cioè l attivazione del sistema immunitario prevede molti step di

controllo che servono per evitare un attacco al self . Ci sono altri stimoli che regolano l assemblagio e la

produzione di queste proteine che poi insieme vanno a costituire l inflammosoma .

Esistono poi altre malattie di interesse reumatologico che possono esordire con orticaria o possono

presentarla durante le diverse fasi della malattia. Le cause dalla maggior parte dei casi di orticaria cronica

ordinaria, per così dire, sono ancora lontane, ma quello che è sicuro è che ne l allergia al cibo, ne le

infezioni croniche da helicobacter pylori, che sono quelle che più comunemente possono associarsi a casi

di orticaria,ne lo stress e ne l allergia al farmaco sono causa di orticaria cronica ordinale e questo vi

porta direttamente a quello che a me preme darvi come messaggio ;certo alcuni di questi fattori possono in

qualche modo peggiorare un orticaria cronica che esiste , come appunto i farmaci antiinfiammatori non

steroidei, alcuni pseudo allergeni del cibo,ma su questo c ‘è una diatriba, l’alcol: quanti di voi hanno

sperimentato una sera, bevendo due bicchieri di birra, uscite dal locale e avete un’eruzione cutanea..le

infezioni virali, lo stress o ancora la stanchezza . Mentre l angioedema, l’orticaria fisica e come vi dicevo

prima le disfunzioni tiroidee, ipo o iper tiroidismo con presenza o meno di anticorpi, possono essere di

per se causa di orticaria cronica ordinale . Un altro problema è se questo paziente ha questa orticaria

cronica in cui esistono più cause che concorrono per la sintomatologia; il problema non è di poca

importanza, perché la qualità della vita di questi pazienti è estremamente povera , tant è che secondo

diversi studi che sono stati condotti,la loro qualità di vita è paragonabile a quei pazienti che hanno avuto un

triplo bypass aorto-coronario quindi con una malattia molto più invalidante. Poi per un interessamento di

ordine sociale, dobbiamo tener presente che l orticaria cronica è una causa di assenza dal lavoro, per cui c’

è un costo sociale per questi pazienti, ma soprattutto c’è un consumo enorme di antistaminici, però il

problema è un altro, il problema è che posto che esistono le condizioni che abbiamo visto, se possono

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causare ..orticaria cronica , che sono queste più comunemente riconosciute, ognuna di queste cause di per

se, da sola non è la causa, ma una delle cause ,esistono poi delle altre cause che possono peggiorare l

‘orticaria, ma in realtà il problema è che se voi avete questo paziente che ha questa sintomatologia e ce l

ha da 7 mesi – 1 anno,voi a questo punto che fate? ad un certo punto vi fermate e dovete sospettare

l esistenza di altre patologie, ma non solo quelle tiroidee, spesso dovete sospettare la coesistenza di

patologie immunomediate più severe: come la malattia autoimmune sistemica commentando una slide dice:

vedete questo paziente che ha iniziato a soffrire con questa orticaria localizzata soprattutto agli

avambracci, al collo ed è andato avanti per anni curandosi con antistaminici e a distanza di diversi anni da

questo episodio ha sviluppato questo quadro…ora nel corso di malattie autoimmuni c’è sempre la

produzione di anticorpi e sono gli anticorpi i responsabili di una serie di fenomeni che passano per l

attivazione del complemento che causano l attivazione di mastociti e l insorgenza di orticaria. In alcuni casi

è stato proposto che ci siano nel siero anticorpi che possono causare l orticaria, ma in realtà il problema è

che in caso di orticaria voi dovete escludere tutta un'altra serie di malattie sistemiche, tra cui ovviamente

le malattie autoimmuni, ma non di meno importanza sono le malattie oncologiche e ematooncologiche .

che possono dare orticaria molto frequentemente, quindi in un paziente che ha questo tipo di problematica

voi dovete partire, già come medico di base , con uno screening di primo livello che va ad indagare il

complemento, le proteine della fase acute dell’infiammazione, uno screening per le malattie virali più

comuni delle nostre zone, quindi dovete fare l epatite C e B e non la A, perché si manifesta con altri

sintomi, un quadro proteico elettroforetico che costa pochi centesimi e ci da un sacco di informazioni

cliniche: il vostro paziente può avere un immunodeficienza oppure può avere un mieloma, oppure può

avere un aumento delle proteine dell’infiammazione sieriche non convenzionali,una serie di anticorpi che

possono aiutarci ad escludere la presenza di una malattia autoimmune.

la Schnitzler’s Syndroms si associa ad un’orticaria un pò strana, nel senso che non è accompagnata da

prurito, è presente febbre, dolore alle ossa abbastanza intensi, non risponde per niente agli antistaminici e

appunto risponde all’antagonista dell’interluchina 1 perchè questi pazienti presentano una alterata

formazione dell’inflammosoma , per cui producono più facilmente l interleuchina 1 attiva in maniera

specifica e in maniera in realtà non tanto occasionale questa sindrome evolve poi in un linfoma. Uno stesso

tipo di sintomatologia può essere presente in altre sindromi che non bisogna ricordare in maniera

dettagliata, ma sapere che esistono e sono tutte malattie caratterizzate da una alterata produzione di

fattori infiammatori che possono mimare una serie di patologie che si presentano anche con l insorgenza di

orticaria. Tutte queste patologie sono dovute ad una alterata produzione di interleuchina-1.

Quelli che sono molto spesso causa di orticaria da contatto nella vita comune sono i profumi, alcuni

medicamenti,e negli ultimi 15 anni è venuta fuori l importanza del lattice che è usato per la produzione di

guanti… che in alcuni pazienti può essere causa di orticaria, ma quando uno è allergico al lattice ha anche

altri tipi di problemi. In realtà il vero messaggio di questa lezione è che voi non potete automaticamente

pensare quando vedete un paziente che ha l ‘orticaria che abbia una allergia …..e io nn smetterò mai di

dirlo..rivedete l ultimo episodio del film di Nanni Moretti CARO DIARIO.

il messaggio è che voi dovete avere un minimo di confidenza con il fatto che esiste un orticaria fisica,con il

fatto che esiste un’ orticaria indotta da possibili stimoli che vanno attraverso IgE, orticarie che vanno

attraverso meccanismi non IgE; Il punto è escludere patologie che per meccanismi immunologici vari siano

in grado di indurre orticaria. In molti casi l orticaria può comparire mesi se non anni prima l’insorgenza di

patologie neoplastiche

L’ allergia di per se non è altro che una reazione anomala ad uno stimolo che normalmente nella maggior

parte dei soggetti non ha reazioni. Per cui il paziente allergico è quello che reagisce in maniera alterata ad

uno stimolo.; il problema è che questo è vero solo in un ristretto caso di persone, nella maggior parte dei

casi c è una alterazione del sistema, che ha un effetto collaterale alla reazione anomala e non è dovuto alla

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presenza di IgE in maniera alterata ma è dovuta alla rottura di meccanismi omeostatici dell’organismo; una

delle alterazioni caratteristiche che questi pazienti presentano è una rinite allergica che è una condizione di

IgE SPECIFICHE , cioè nonostante questi pazienti facciano meno immunoglobuline sono propensi a fare IgE ,

allora il paziente ha un immunodeficit dovuto ala mancata produzione di una o più classi di

immunoglobuline e cerca di compensare con la produzione di IgE questo deficit e come effetto collaterale si

sensibilizza. Noi perdiamo la capacità di fare le IgG, le IgA, più frequentemente rispetto alle IgE , perché

nel corso dell’evoluzione abbiamo dovuto imparare a difenderci dalle infestazioni intestinali. Poi le IgE

hanno un ruolo anche in altre patologie, sono una classe di immunoglobuline che hanno un ruolo protettivo

che hanno imparato ,nel corso dell’evoluzione a fare subito, e quindi i meccanismi sono più difficilmente

alterati nella nostra specie. Anche quando abbiamo molte altre problematiche le ultime capacità che noi

perdiamo sono quelle relative alle IgE.

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Immunologia Clinica: l’Asma Bronchiale

Lezione di recupero del 19/05/2014

(N.d.r: @#&%$ De Palma, sai dove te lo puoi ficcare il tuo Mac?!?)

Il principale problemea dell’asma sono i meccanismi che portano alla sua insorgenza. Esiste un

asma allergico, un asma da sforzo, un asma infettivo, ecc. Che dal punto di vista clinico presentano

la stessa sintomatologia. Ciò che accomuna tutte queste forme è l’iperreattività d’organo. Quindi

anche se si producono le Ig-E, se il nostro tono bronco motore non tende all’iperreattività non si

avrà l’asma. Tant’è vero che si possono trovare persone con allergopositività al polline o altro, che

però non manifestano alcun segno clinico. E’ quindi sbagliato l’assioma Asma = patologia allergica!

E questo è vero anche quando il paziente ha una documentata sensibilizzazione, perchè in virtù del

fatto che il paziente è portatore di reattività d’organo, può rispondere in maniera alterata a una

serie di stimoli. Quindi anche un paziente allergico può avere un' asma di origine infettiva. Questo

non conta tanto per l’aspetto diagnostico, quanto per quello terapeutico. Bisogna tener presente

che l’asma è una patologia, così come la rinite, che può essere sottesa a meccanismi allergici ma

non solo. Tali meccanismi allergici possono concorrere a determinare la patologia. Mi spiego: se

un paziente allergico a parietaria contrae un’infezione, soprattutto se virale, potrà avere una

sintomatologia indistinguibile da quella causata dall’allergene. Se non si tiene presente questo

finirete per approcciare sempre la patologia come se fosse di origine allergica, e naturalmente nel

caso di un’infezione si espone il paziente ad una serie di problematiche dovute ad una

impostazione terapeutica sbagliata.

Fondamentalmente l’asma è caratterizzato da dispnea (breathless), dalla sensazione di peso sul

torace (tightness), tosse, che è più frequente di notte o al primo mattino al risveglio, ed il respiro

sibilante (wheezing), caratteristico soprattutto nei bambini. La caratteristica di questa patologia è

che tutti gli episodi acuti sono generalmente associati ad un ridotto afflusso delle vie aeree. Lo

stesso si può avere anche in altre patologie, ad es. la BPCO. La differenza è che nell’asma il

paziente ha la capacità di revertire questa ostruzione delle vie aeree, spontaneamente o sotto la

somministrazione di farmaci. Ciò permette di fare diagnosi differenziale con la BPCO: basta

somministrare B 2-agonisti, si esegue la spirometria e si vede quanto il paziente recupera di FEV1

(test di reversibilità). Si utilizza in genere un cut-off del 20%, se recupera il 20% allora si tratta di

asma (gli pneumolgi però si “intalleano” con un valore tra il 13% e il 15%, in realtà si deve tener

conto anche di variazioni dovute a problemi di esecuzione del test, per cui è meglio considerare il

20%). La reversibilità quindi è un criterio clinico per distinguere asma e BPCO1.

Adesso, il rapporto tra contrazione da iperreattività delle vie aeree ed infiammazione cronica non

sono ancora ben conosciuti. Non sappiamo cioè quanto l’infiammazione possa contribuire a

determinare l’iperreattività e quanto l’iperreattività protratta possa contribuire a determinare

l’infiammazione. Voi potete avere situazioni in cui c’è solo broncoreattività senza infiammazione, e

questo si configura come una iperreattività bronchiale con equivalenti asmatici. Il caso più

1 Per approfondire http://www.midiaonline.it/pdf/pneumorama_01_03/pneumorama_01_03_b.pdf

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eclatante è quello dei soggetti che possono avere una crisi d’asma o un equivalente in seguito al

passaggio da caldo a freddo. L’asma da esercizio fisico è un po’ più complesso: in alcuni casi cade

nello stesso tipo di problematiche, in altri casi c’è il coinvolgimento delle Ig-M a determinare

questa situazione.

Epidemiologia:

La raccolta di dati nel nostro Paese è estremamente difficile, utilizzeremo quindi i dati raccolti negli

Stati Uniti. Il trend dell’asma è sicuramente in aumento, sia tra gli adulti che tra i bambini. Non c’è

mota differenza tra maschi e femmine, e questo vale sia tra afroamericani che per i bianchi. Non so

se avete presente il famoso espermento di Tristan De Cunha2: è un’isola del Pacifico in cui oltre il

70% della popolazione è asmatica. Era un’isola deserta, venne colonizzata nel ‘700 portando una

ventina di persone come reclusi, in gran parte liguri, per cui la maggior parte della popolazione

discende da questi 20 galeotti. In seguito a degli studi genetici si è riusciti ad identificare alcuni geni

coinvolti in questa patologia, e si è visto cheessi sono i geni che determinano l’iperreattività.

Tornando ad oggi, dal 2004 al 2006 si è registrato un picco. Da cosa è stato determinato? Da una

peculiare condizione ambientale, che poi vedremo, per cui su una certa prevalenza si è innescato un

picco dovuto a fattori ambientali. Per cui l’altra cosa da tenere presente è che questo tipo di

patologie, le malattie allergiche in generale ma anche le malattie infiammatorie croniche, sono in

netto aumento per ragioni che non sono genetiche. Ciò è dimostrato dall’aumento della prevalenza

in diversi individui appartenenti a diverse etnie. questo sembra in contrasto con la netta prevalenza

registrata tra i neri non ispanici, eppure abbiamo appena visto che i picchi sono assolutamente

interraziali. Come si spiega quindi? La risposta riguarda il modo di affrontare le patologie: ovvero,

essendo la sanità in America priva di sostegno statale, ogni individuo deve pagare la propia

assicurazione, e quindi la prevalenza è dovuta alle condizioni socio-economiche dei neri americani.

Quindi sono due le condizioni che determinano l’andamento della patologia: 1)fattori ambientali

2)la capacità di affrontare le spese derivanti dalla patologia.

Quest’altra diapositiva ci dice che l’asma è più prevalente nei bambini che negli adulti,

maggiormente nei maschietti che nelle famminucce. Dall’adolescenza in poi invece si ha una

inversione e si ha maggiore prevalenza tra le donne. La mortalità e la morbidità per asma è

ovviamente, per le stesse ragioni viste prima, maggiore tra gli afroamericani. Perchè l’asma è più

frequente nei bambini? Perchè questi presentano una serie di condizioni a carico di vari organi, tra

cui il polmoni e l’apparato digerente, di crescita, che li rendono più esposti rispetto agli adulti

all’iperreattività d’organo. Pensate all’intestino che fino agli 8-10 anni non è ancora ben formato,

quindi viene valicato da sostanze e che possono portare dei problemi di tipo allergici, e che poi

non saranno più presenti nell’età adulta quando lo sviluppo è completo. Pensate ad esempio

all’allergia al latte: potrete trovare adulti che presentano test positivi per il latte ma che non

manifestano segni di allergia al latte. Questo perchè la positività al test è solo un ricordo della

sensibilizzazione che hanno avuto da bambini. Invece quello che succede tra maschi è femmine è

frutto della differente produzione di ormoni. Ricordiamo che nei bambini si ha maggiore

prevalenza nei maschi, mentre negli adulti si ha maggiore prevalenza tra le donne.

2 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8665053

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Qui abbiamo gli indici di ospedalizzazione negli S.U. per asma divisi pe sesso: vediamo che c’è una

forbice sensibile nel ratio per 10000 persone tra maschi e femmine. Ci sono picchi di prevalenza

del 23% tra le donne e del 18% per gli uomini. Questo vuol dire che su 10000 abitanti 18 maschi e

23 femmine vengono ricoverati. Facendo due calcoli, solo a Napoli (1 milione di abitanti?)

dovremmo avere circa 2300 ricoveri tra le donne e 1800 tra gli uomini, per un totale di 4500

ricoveri l’anno. Si tratta quindi di grandi numeri, cosa che da noi non succede. Questo perché qui

in Italia c’è un maggiore accesso alle cure rispetto agli Stati Uniti. Inoltre negli USA è molto più

difficile la prescrizione di farmaci che non siano di primo intervento.

Il problema dell’accesso alle cure è ancora più rilevante se si considera il numero di morti per

asma, che nella popolazione afroamericana è di gran lunga superiore. Questo dato è totalmente

giustificato dall’accesso alle cure? No, va considerata anche la diversificazione delle terapie. Questi

dati hanno portato alla formulazione del concetto di asma grave. Per asma grave si intende un

asma non responsivo alle cure tradizionali. Per motivi di background genetico infatti, tali pazienti

non rispondono alle cure efficaci per i bianchi. Basta però cambiare molecola di steroide e si

ripristina la responsività. Da notare inoltre che la mortalità per asma aumenta dopo i 65 anni. In

realtà nei pazienti anziani non è l’asma di per se ad essere mortale, quanto la comorbidità con

altre patologie.

Cause e fattori di rischio3:

Andiamo adesso a vedere i fattori che concorrono allo sviluppo dell’asma. Tra questi naturalmente

c’è l’atopia. Con atopia non si intende solamente la produzione di Ig-E, o almeno non solo. Si

intende che si sta assistendo ad una reazione che non è usuale a quelle che vengono causate in

quel contesto. La produzione di Ig-E comunque è un fattore che può mettere a rischio per

l’insorgenza dell’asma, però la predisposizione a fare Ig-E non basta. Quello che è necessario per lo

sviluppo della malattia, oltre alla reattività d’organo, è l’esposizione a fattori ambientali. Tra i

fattori biologici i più importanti sono gli house dust mites, cioè le particelle fecali degli acari della

polvere. In realtà nessuno studio fatto ha dimostrato una evidente relazione tra asma e house dust

mites, mentre c’è una certa evidenza per i cockroach (le blatte!) e il virus respiratorio sinciziale. Gli

house dust mites probabilmente agiscono semplicemente da cofattori. A quanto pare queste

particelle fecali hanno la capacità di ledere direttamente alcune strutture dell’apparato

respiratorio causando quell’infiammazione di fondo che può concorrere allo sviluppo dell’asma e

alla produzione di Ig-E. Lo stesso vale per gli agenti chimici: l’unico che si è dimostrato

direttamente correlato all’insorgenza dell’asma è il fumo di tabacco. Anche se non pare esserci

diretta correlazione tra gli house dust mites e l’insorgenza di asma comunque, essi sono

sicuramente correlati alle crisi acute, insieme all’epitelio del gatto e del cane, di nuovo alle blatte, i

rinovirus ed alcune spore fungine. D’altra parte pare esserci anche una certa correlazione con la

presenza di uccelli domestici, con infezioni da clamydia e micoplasma. Per quello che riguarda gli

agenti chimici invece, tutti quelli presi in considerazione sembrano contribuire all’esacerbazione

delle crisi asmatiche. Per la prevenzione è quindi indispensabile ridurre l’esposizione a Hdm,

tabacco, blatte e nei limiti, agli animali domestici e le spore fungine. Non ha senso fare la terapia

3 Per approfondire: http://www.pneumologiamo.it/materiale/asma_linee/cap3.pdf

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se non si limita il contatto con gli agenti scatenanti! Questi sono i fattori su cui possiamo agire, ma

per quanto riguarda invece la polluzione ambientale, la cosa diventa più complicata. Oltre ai pollini

possono partecipare allo sviluppo di asma le polveri sottili e gli altri prodotti dell’urbanizzazione:

CO2, CO, NO, NO2 e così via. è stato dimostrato che tutte queste sostanze sono in grado di

concorrere allo sviluppo di asma o a farlo riacutizzare. Esse agiscono infatti sia come agenti di

danno provocando l’infiammazione delle vie aeree, sia in alcuni casi determinano delle alterazioni

“efficienti” del sistema immunologico, agendo come un adiuvante e stimolando la produzione di

Ig-E.

Diagnosi e terapia:

Come per tutte le patologie, per fare diagnosi di asma occorre una corretta anamnesi. Non sempre

è facile fare diagnosi di asma: possono esserci ad esempio dei casi in cui l’unica manifestazione è la

tosse. Ci possono essere alcune alterazioni respiratorie aspecifiche, soprattutto in determinate

stagioni in concomitanza con la presenza nell’aria di determinati pollini o allergeni. È tipica la

manifestazione di tosse, respiro sibilante o anche solo di oppressione toracica in seguito

all’esposizione di allergeni, ad es. dopo una passeggiata, per il contatto con i pollini. Però in alcuni

casi l’asma può mimare una semplice sintomatologia da raffreddamento. Se questi sintomi da

raffreddamento persistono per più di 10 giorni bisogna sempre sospettare che si tratti di asma. Un

sintomo che spesso si associa ad asma infatti è l’ipersecrezione nasale, che può essere

accompagnata o meno da polipi nasali. Naturalmente in concomitanza con altre patologie

allergiche noi possiamo sospettare la presenza anche di asma allergico. Della spirometria abbiamo

parlato prima.[test di reversibilità: consiste nell'eseguire due spirometrie di cui una prima e una

dopo la somministrazione di un farmaco broncodilatatore spray. Negli asmatici tale

somministrazione provoca una broncodilatazione significativa (recupero del 20% di Fev1) che

consente la diagnosi.]

La terapia invece si basa oggi su farmaci come: gli antileucotrienici che io non preferisco, i long

acting beta-2 agonisti non hanno necessariamente una efficacia superiore rispetto ai vecchi beta-2

agonisti pur avendo un prezzo decisamente superiore, e sugli steroidi inalatori. I beta-2 agonisti

servono esclusivamente nella fase acuta, perciò non ha senso darli associati a steroidi per lungo

tempo. Molto spesso le terapie per asma sono inefficaci perché i pazienti non vengono addestrati

bene all’utilizzo dei vari device in commercio. Negli anni ‘70 infatti si ebbero risultati stratosferici

con il semplice utilizzo di un distanziatore! Questo per motivi che hanno a che fare con la corretta

veicolazione del farmaco. Il vero problema di questi farmaci però è la tachifilassi, in particolare per

i beta-2 agonisti. Questo perché un loro abuso porta all’ internalizzazione dei recettori beta-2 che

quindi non saranno più disponibili sulla superficie della cellula. Quando il paziente avrà un attacco

acuto quindi, non essendoci più il substrato recettoriale, il farmaco sarà inefficace. In base a degli

studi infatti, si è visto che la mortalità da asma negli ultimi 30 anni è aumentata di pari passo con

l’abuso di beta-2 agonisti.

In generale l’asma non è una malattia curabile, la si tiene per tutta la vita. È sicuramente una

patologia sociale, ma l’asma grave in realtà non esiste, o almeno in maniera molto limitata. L’asma

grave è il risultato di un paziente che non si cura, o di un medico che non sa curarla

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adeguatamente, oppure di un paziente che presenta un substrato genetico che non gli consente di

rispondere allo steroide. In quest’ultimo caso però basta cambiare il tipo di molecola usata. In

definitiva quindi, l’asma pur non essendo una patologia curabile, può tranquillamente essere

affrontata con la prevenzione ed una terapia adeguata.

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